清腸涼血方直腸滴入聯(lián)合穴位埋線對活動期潰瘍性結(jié)腸炎的臨床療效觀察*

黃六勝 陳婷 余緒超 肖慧榮 鄧思洋

（1江西省贛州市于都縣第二人民醫(yī)院 于都 342300；2江西中醫(yī)藥大學(xué)2020級研究生 南昌 330004；3江西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院 南昌 330006）

潰瘍性結(jié)腸炎（Ulcerative Colitis,UC）是一種始于直腸并向近端延伸的，表現(xiàn)為持續(xù)性黏膜炎癥的慢性炎癥性疾病[1]。近年來，UC的發(fā)病率在全球范圍內(nèi)大幅上升，該病治療難度大，且遷延難愈、病情反復(fù)，嚴(yán)重干擾患者正常生活以及工作。其發(fā)病機(jī)制尚不明確，大部分學(xué)者認(rèn)為，UC的病理機(jī)制是腸道黏膜屏障功能的破壞，腸內(nèi)毒素及病原菌透過腸黏膜，激發(fā)異常免疫應(yīng)答，引起長期、劇烈的腸道炎癥反應(yīng)[2～3]。因此，保護(hù)腸黏膜屏障、提高黏膜愈合率對UC的治療至關(guān)重要。目前的西醫(yī)標(biāo)準(zhǔn)療法雖然可以減輕UC的臨床癥狀，但是長期用藥副作用多、腸道潰瘍愈合率較低、停藥后易出現(xiàn)反復(fù)。中醫(yī)藥治療UC優(yōu)勢突出，中醫(yī)外治法既可緩解癥狀，減少復(fù)發(fā)，與西藥結(jié)合又有增效、減毒的效果，體現(xiàn)了中醫(yī)學(xué)個(gè)體化治療的獨(dú)特優(yōu)勢[4]。

清腸涼血方是第七批全國老中醫(yī)藥專家學(xué)術(shù)經(jīng)驗(yàn)繼承工作指導(dǎo)老師肖慧榮教授治療濕熱型潰瘍性結(jié)腸炎的經(jīng)驗(yàn)方，具有清熱利濕解毒、涼血止血的功效，臨床應(yīng)用收效頗佳?！鹅`樞·終始》有云：“久病者，邪氣入深，刺此病者，深納而久留之”。穴位埋線法即來源于此“留針”理論，以線代針，兼具“留針得氣”及“入里療頑疾”之效。本研究探討在美沙拉嗪內(nèi)服治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合清腸涼血方直腸滴入和穴位埋線治療，對活動期UC的臨床療效，以及對患者腸黏膜屏障功能的影響?，F(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 將江西省中醫(yī)院肛腸科2020年9月至2021年12月收治的UC患者80例隨機(jī)分為觀察組、對照組，各40例。觀察組男28例，女12例；平均年齡（43.28±3.25）歲；平均病程（3.74±0.43）年；蒙特利爾分型，直腸型11例，左半結(jié)腸型29例；疾病嚴(yán)重程度分級，輕度16例，中度24例。對照組男26例，女14例；平均年齡（44.15±4.23）歲；平均病程（3.68±0.39）年；蒙特利爾分型，直腸型12例，左半結(jié)腸型28例；嚴(yán)重程度分級，輕度14例，中度26例。兩組一般資料比較，差異不顯著（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)（1）西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參考《炎癥性腸病診斷與治療的共識意見（2018年·北京）》[5]擬定，根據(jù)典型臨床表現(xiàn)，結(jié)合內(nèi)鏡檢查及組織病理學(xué)確診。并根據(jù)改良Mayo評分，以明確病情分期；參考改良Truelove標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行病情嚴(yán)重程度分型。（2）中醫(yī)辨證：參考《潰瘍性結(jié)腸炎中醫(yī)診療專家共識意見（2017）》[6]，證型為大腸濕熱，其分類標(biāo)準(zhǔn)需滿足主癥（腹痛腹瀉、黏液膿血便、里急后重）2項(xiàng)，次癥（肛門灼熱、身熱不揚(yáng)、口苦口干、小便短赤）2項(xiàng)，參考舌脈（舌質(zhì)紅、苔黃膩以及脈滑數(shù)）。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)（1）滿足上述診斷標(biāo)準(zhǔn)。（2）初發(fā)型或慢性復(fù)發(fā)型；屬直腸型和/或左半結(jié)腸型；活動期且屬輕、中度。（3）18～65歲，完全行為能力人，性別不限。（4）生命體征良好，可配合相關(guān)檢查與診治。（5）患者及家屬對研究內(nèi)容知情，自愿參與并簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)（1）入院2周之前接受過相關(guān)藥物治療者；（2）合并其他腸道疾病者，如結(jié)直腸癌、腸道局部狹窄、腸穿孔、腸梗阻等；（3）瘢痕體質(zhì)患者，或患有艾滋病、梅毒等性病患者；（4）合并嚴(yán)重原發(fā)性疾病，如心、腦、肝、腎、造血系統(tǒng)疾??；（5）哺乳期、妊娠期女性；（6）對本研究所用藥品有過敏反應(yīng)及治療依從性不佳者。

1.5 治療方法 兩組進(jìn)行相同的基礎(chǔ)治療，治療期間忌食辛辣刺激、質(zhì)硬生冷之物，同時(shí)忌食海產(chǎn)品。對照組給予美沙拉嗪腸溶片（國藥準(zhǔn)字H20030501）內(nèi)服，1.0 g/次，4次/d，于餐前1 h口服。連續(xù)治療8周。觀察組在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合清腸涼血方直腸滴入和穴位埋線治療。清腸涼血方組成：黃連5 g、黃柏5 g、紅藤20 g、蒲公英20 g、敗醬草20 g、仙鶴草30 g、地榆20 g、槐花20 g、白及10 g、赤芍10 g、枳殼10 g。由江西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院制劑室代煎，濃煎取汁100 ml。囑患者操作前排空大便，呈左側(cè)臥位并使臀部抬高約30°。將袋式輸液器的針頭部剪掉，用石蠟油將輸液管端潤滑后緩慢插入患者的肛門內(nèi)，插入深度為距肛緣20～25 cm處。將配置好的藥液（溫度控制在39～41℃）緩慢地滴入患者的腸腔內(nèi)，調(diào)控輸液器開關(guān)使滴速控制在40滴/min，中途再轉(zhuǎn)換成右側(cè)臥位，使藥液在結(jié)腸創(chuàng)面充分彌散，時(shí)間控制在30 min左右，滴完保持臀部抬高20 min。每晚1次，連續(xù)8周。穴位埋線：穴位選取天樞（雙側(cè)）、大腸俞（雙側(cè)）、足三里、上巨虛。皮膚常規(guī)消毒后進(jìn)行局部麻醉，在穴位兩側(cè)1～2 cm處各形成一小皮丘，以2號無菌皮針自局麻皮丘刺入0～1號羊腸線（雙線），使其透過穴位下方組織從對側(cè)局麻皮丘穿出，修剪兩端線頭，輕揉使其完全埋入皮內(nèi)，碘伏消毒后用無菌輸液貼覆蓋操作部位。術(shù)后7 d內(nèi)盡量避免劇烈運(yùn)動，并使埋線部位保持干燥、清潔。每周埋線1次，共8周。

1.6 觀察指標(biāo)（1）臨床療效：評定標(biāo)準(zhǔn)參考《潰瘍性結(jié)腸炎中西醫(yī)結(jié)合診療共識意見（2017年）》[7]制定。臨床緩解，療效指數(shù)≥95%；顯效，70%≤療效指數(shù)＜95%；有效，30%≤療效指數(shù)＜70%；無效，療效指數(shù)＜30%。（2）中醫(yī)癥狀積分：參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[8]中癥狀量化表，對兩組患者治療前后大腸濕熱證的主癥進(jìn)行評分，膿血便、腹痛腹瀉、里急后重，根據(jù)無、輕、中、重，分別記0、2、4、6分。（3）Sutherland疾病活動指數(shù)（Disease Activity Index,DAI）：治療前后評價(jià)兩組DAI包括腹瀉、便血、黏膜表現(xiàn)、醫(yī)師評估病情四個(gè)方面，每個(gè)方面分4個(gè)等級，0～3分，分值越高越嚴(yán)重，計(jì)算總分。（4）腸鏡下黏膜積分：采用Baron內(nèi)鏡評分評價(jià)兩組患者治療前后腸黏膜病變程度。正常、輕度、中度、重度分別記為0、1、2、3分。（5）腸黏膜屏障功能指標(biāo)：治療前后抽取兩組患者清晨空腹外周靜脈血5 ml，分離血清，樣品置于-70℃冷藏備用。血清二胺氧化酶（Diamine Oxidase,DAO）水平采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）檢測，D-乳酸（D-Lactic Acid,D-LA）采用改良的酶學(xué)分光光度法檢測，細(xì)菌內(nèi)毒素（Endotoxin）水平則采用鱟試劑偶氮基質(zhì)顯色法檢測。以上操作嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行。（6）不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 用SPSS25.0軟件分析數(shù)據(jù)。計(jì)量資料用（±s）表示，采用t檢驗(yàn)或非參數(shù)檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用“率”描述，行χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較 觀察組治療總有效率明顯優(yōu)于對照組（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組臨床療效比較[例（%）]

2.2 兩組治療前后中醫(yī)癥狀積分比較 治療前，兩組腹痛腹瀉、膿血便及里急后重癥狀積分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療8周后，兩組中醫(yī)癥狀積分均較治療前降低，且觀察組明顯低于對照組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組治療前后中醫(yī)癥狀積分比較（分，±s）

表2 兩組治療前后中醫(yī)癥狀積分比較（分，±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05。

里急后重治療前 治療后觀察組對照組組別 n 膿血便治療前 治療后腹痛腹瀉治療前 治療后40 40 t P 4.54±0.71 4.67±0.74-0.802 0.425 1.16±0.24*2.17±0.38*-14.213 0.000 4.18±0.47 4.27±0.56-0.779 0.439 0.97±0.18*2.14±0.29*-21.680 0.000 3.97±0.67 3.94±0.63 0.206 0.837 0.83±0.18*1.78±0.26*-19.000 0.000

2.3 兩組治療前后腸黏膜屏障功能指標(biāo)比較 治療前，兩組DAO、D-LA及內(nèi)毒素比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療8周后，兩組DAO、D-LA及內(nèi)毒素均較治療前下降，且觀察組DAO、D-LA及內(nèi)毒素低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組治療前后腸黏膜屏障功能指標(biāo)比較（±s）

表3 兩組治療前后腸黏膜屏障功能指標(biāo)比較（±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05。

內(nèi)毒素（EU/ml）治療前 治療后觀察組對照組組別 n DAO（μg/ml）治療前 治療后D-LA（mg/L）治療前 治療后40 40 t P 32.14±3.23 32.04±3.18 0.140 0.889 11.78±0.97*20.52±1.68*-28.492 0.000 8.39±1.34 8.42±1.41-0.098 0.923 3.44±0.34*4.53±0.72*-8.658 0.000 23.91±3.32 23.83±3.38 0.107 0.915 7.12±0.87*12.43±2.48*-12.778 0.000

2.4 兩組治療前后DAI、Baron評分比較 治療前，兩組DAI、Baron評分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療8周后，兩組DAI、Baron評分較治療前降低，且觀察組低于對照組（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組治療前后DAI、Baron評分比較（分，±s）

表4 兩組治療前后DAI、Baron評分比較（分，±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05。

組別 n DAI評分治療前 治療后Baron評分治療前 治療后觀察組對照組40 40 t P 7.94±1.48 7.88±1.43 0.184 0.854 2.48±0.67*4.52±0.84*-12.008 0.000 1.94±0.27 1.92±0.23 0.357 0.722 0.78±0.16*1.44±0.39*-9.902 0.000

2.5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 對照組出現(xiàn)頭暈1例，惡心2例，不良反應(yīng)發(fā)生率為7.5%；觀察組患者出現(xiàn)頭暈1例，惡心1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為5.0%。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.213，P=0.644）。兩組癥狀均輕微，對治療進(jìn)程無影響。

3 討論

潰瘍性結(jié)腸炎是一種慢性特發(fā)性炎癥性腸病，臨床上以復(fù)發(fā)與緩解交替的黏膜炎癥為主，可歸屬于中醫(yī)學(xué)“泄瀉、痢疾”等范疇。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為UC是脾虛為本、濕熱瘀毒蘊(yùn)結(jié)于腸道為標(biāo)的本虛標(biāo)實(shí)之證?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)其發(fā)病機(jī)制受遺傳、免疫、環(huán)境和腸道黏膜屏障等多因素調(diào)控，其中腸黏膜屏障受損占主導(dǎo)地位。腸黏膜屏障由生物、化學(xué)、機(jī)械（物理）以及免疫四個(gè)屏障組成，具有分泌、免疫、修復(fù)等功能，共同發(fā)揮維持腸道免疫穩(wěn)態(tài)、隔離腸道內(nèi)外有害物質(zhì)的作用[9～10]。當(dāng)腸黏膜發(fā)生潰瘍時(shí)，黏膜屏障受到破壞，致使腸黏膜通透性增加、免疫穩(wěn)態(tài)失衡、宿主-菌群失調(diào)，導(dǎo)致UC患者腸黏膜損害持續(xù)加重，造成反復(fù)嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)[11]。因此，修復(fù)腸黏膜屏障、促進(jìn)腸道黏膜愈合對UC的治療有積極作用。5-氨基水楊酸（5-Aminosalicylic Acid,5-ASA）治療輕至中度UC具有良好的療效，作用于結(jié)腸炎癥黏膜，能抑制多種炎性細(xì)胞活性，防止腸道黏膜受損[12]。其中美沙拉嗪用于緩解輕、中度UC患者和維持治療，但有諸多不良反應(yīng)，且單獨(dú)應(yīng)用難以達(dá)到預(yù)期療效。中醫(yī)藥在控制炎癥反應(yīng)、改善臨床癥狀、保護(hù)靶器官以及減少復(fù)發(fā)等方面具有較好優(yōu)勢。本研究在美沙拉嗪內(nèi)服基礎(chǔ)上聯(lián)合中藥直腸滴入和穴位埋線治療UC，取得了滿意療效。

UC活動期多為大腸濕熱實(shí)證，表現(xiàn)為肛門灼熱、便下膿血、里急后重等，主要病機(jī)為濕熱蘊(yùn)于腸腑，致腸道氣血不調(diào)，熱邪久羈而釀生熱毒，損傷腸絡(luò)，血敗肉腐而便下膿血，因此臨床上多以化濕清熱解毒，兼調(diào)氣和血、斂瘍生肌為法[13]。清腸涼血方中黃連、黃柏苦寒燥濕，且長于清熱解毒，為君藥；紅藤、蒲公英、敗醬草擅于解毒清熱、消癰排膿，地榆、槐花、仙鶴草、白及則起到?jīng)鲅寡?、斂瘡生肌之效，共為臣藥；佐以枳殼、赤芍，“調(diào)氣則后重自除”，加枳殼以行滯消脹、理氣寬腸；赤芍清熱涼血、疏肝散瘀，又達(dá)“行血?jiǎng)t便膿自愈”之寓意。諸藥合用可以起到清熱利濕、涼血解毒、止血生肌之效。中藥灌腸法可以使藥物直達(dá)病所，不良反應(yīng)小，可使炎癥分泌物減少，加速腸黏膜潰瘍面愈合[14]。而中藥直腸滴入相比較于傳統(tǒng)灌腸法，優(yōu)于量大效專，滴速的調(diào)控減弱了傳統(tǒng)灌腸引起的腸道刺激，延長了與病灶腸黏膜接觸時(shí)間，在藥物吸收上更有優(yōu)勢[15]。故本研究應(yīng)用清腸涼血方直腸滴入治療，以緩解活動期腸黏膜急性炎癥反應(yīng)。穴位埋線源于針刺療法的改進(jìn)，選用羊腸線深埋穴位，在穴位處緩慢吸收，對穴位產(chǎn)生持久刺激，能延長有效治療時(shí)間，進(jìn)而提高療效。此外，羊腸線在持續(xù)刺激穴位的同時(shí)，可產(chǎn)生變態(tài)反應(yīng)，進(jìn)而抑制致炎因子釋放，減少細(xì)胞凋亡，并可調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能，同時(shí)改善人體血液循環(huán)，加速致炎因子的吸收[16]。天樞為陽明脈氣所發(fā)之處，乃大腸之募穴，與大腸俞俞募相配，以達(dá)理氣調(diào)腸、化濕止瀉之功。“合治內(nèi)腑”，足三里為胃之下合穴，具有調(diào)節(jié)機(jī)體免疫力、增強(qiáng)抗病能力、固護(hù)后天之本的作用。上巨虛下合于大腸，有通腸化滯、理脾和胃之效。故取穴為雙天樞、雙大腸俞、足三里和上巨虛，共奏健運(yùn)脾胃、清利濕熱、和腸化滯之功。因此，在中藥直腸滴入的基礎(chǔ)上聯(lián)合穴位埋線治療，可以提高UC臨床療效，保護(hù)腸黏膜屏障功能、增加腸黏膜愈合率。

DAO、D-LA和細(xì)菌內(nèi)毒素水平是腸黏膜屏障損傷診斷的敏感指標(biāo)，且其水平與腸黏膜組織的病理損傷程度呈正相關(guān)[17]。本研究結(jié)果顯示，治療后兩組DAO、D-LA、內(nèi)毒素水平均較治療前明顯降低，且觀察組降低幅度大于對照組（P＜0.05），表明清腸涼血方直腸滴入聯(lián)合穴位埋線對UC腸黏膜屏障功能具有一定保護(hù)作用。治療后兩組膿血便、腹痛腹瀉、里急后重評分，Baron評分、DAI評分均較治療前顯著降低，且觀察組低于對照組（P＜0.05），提示在美沙拉嗪常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合清腸涼血方直腸滴入和穴位埋線治療，能有效改善UC患者臨床癥狀，緩解腸道黏膜炎癥，修復(fù)腸黏膜上皮屏障。

綜上所述，清腸涼血方直腸滴入聯(lián)合穴位埋線治療活動期潰瘍性結(jié)腸炎療效顯著，可有效改善患者臨床癥狀，緩解腸黏膜炎癥，保護(hù)腸黏膜屏障功能，且安全性較高。