多囊卵巢綜合征患者脂肪細(xì)胞因子與胰島素抵抗相關(guān)性

路 玥 張 攀 劉樂樂,3 孫艷美 張萍萍 李亞麗*

1.河北省人民醫(yī)院(石家莊，050000)；2. 河北北方學(xué)院研究生院；3.華北理工大學(xué)研究生院

多囊卵巢綜合征(PCOS)是一種常見而復(fù)雜的內(nèi)分泌疾病，PCOS常與胰島素抵抗(IR)、肥胖、血脂異常和其他代謝異常有關(guān)[1]。皮下和內(nèi)臟脂肪產(chǎn)生的脂肪因子似乎在代謝功能中起作用，可導(dǎo)致機(jī)體出現(xiàn)IR[2]。本研究通過檢測人體成分及血清脂肪細(xì)胞因子水平，探討與IR的相關(guān)性，分析上述因素在PCOS的發(fā)生發(fā)展中的作用及臨床意義，為研究PCOS的發(fā)病機(jī)制提供理論依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 一般資料

選取2016年10月—2020年6月本院生殖遺傳科就診的PCOS患者65名(PCOS組)，隨機(jī)收集同期體檢健康女性55名作為對照組，全部研究對象均充分告知并簽署知情同意書。入選標(biāo)準(zhǔn)：①PCOS依據(jù)相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]。②對照組平素月經(jīng)規(guī)律，無雄激素水平升高的臨床表現(xiàn)(如多毛、痤瘡)，卵巢、子宮無器質(zhì)性病變，卵巢內(nèi)卵泡<12個(gè)。排除標(biāo)準(zhǔn)：吸煙史、糖尿病、甲狀腺疾病、高催乳素血癥、非經(jīng)典型先天性腎上腺增生、雄激素分泌腫瘤、庫欣綜合征、感染性疾病、高血壓、肝腎功能不全、服用避孕藥、減肥藥、二甲雙胍或糖皮質(zhì)激素、劇烈的體育活動(dòng)以及接受任何不孕治療。本研究已獲得本院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1收集一般資料填寫研究對象調(diào)查問卷，內(nèi)容包括姓名、年齡、職業(yè)、月經(jīng)生育史、吸煙飲酒史、既往病史、家族史及近1年用藥史。計(jì)算體質(zhì)指數(shù)(BMI)和腰臀比(WHR)。

1.2.2人體成分測量人體成分分析儀INBODY S10檢測人體成分，于晨空腹2h，禁水1h著輕便衣服測量。

1.2.3血清生化指標(biāo)所有研究對象均于月經(jīng)周期第2～5天抽取空腹外周血，檢測總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白(HDL-C)、低密度脂蛋白(LDL-C)、載脂蛋白A1(ApoA1)、載脂蛋白B(ApoB)、空腹血糖(FBG)、空腹胰島素(FINS)、黃體生成素(LH)、促卵泡生成素(FSH)、泌乳素(PRL)、雌二醇(E2)、孕酮(P)、總睪酮(TT)，根據(jù)檢測數(shù)據(jù)依據(jù)穩(wěn)態(tài)模型評估胰島素抵抗指數(shù) (HOMA-IR)。酶聯(lián)免疫吸附法測定血清脂聯(lián)素(ADP)、纖溶酶原激活物抑制物-1(PAI-1)、中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白(NGAL)水平，試劑盒均武漢伊萊瑞特生物科技股份有限公司生產(chǎn)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 一般指標(biāo)比較

兩組年齡、舒張壓、TC、TG無差異(P>0.05)；BMI、收縮壓、腰圍、WHR、LDL-C、ApoB、ApoB/ApoA、FBG、FINS、HOMA-IR、LH、TT水平PCOS組高于對照組，HDL-C、ApoA1水平PCOS組低于對照組(均P<0.05)。見表1。

表1 兩組各指標(biāo)比較

指 標(biāo) 對照組(n=55)PCOS組(n=65)t/ZP收縮壓(mmHg,x±s)111.3±7.3121.1±9.94.357<0.001舒張壓(mmHg,x±s)71.8±6.075.1±7.31.2710.217TC(mmol/L,x±s)4.2±0.74.6±0.71.7790.086TG(mmol/L,中位數(shù))0.919(0.58,1.28)1.10(0.91,1.1.70)1.7190.085HDLC(mmol/L,中位數(shù))1.30(1.07,1.52)1.08(0.99,1.15)2.5320.012LDLC(mmol/L,x±s)2.41±0.493.01±0.623.3530.002ApoA1(g/L,x±s)1.47±0.251.17±0.154.767<0.001ApoB(g/L,x±s)0.66±0.160.89±0.194.199<0.001ApoB/ ApoA1(x±s)0.45±0.130.77±0.235.482<0.001FBG(mmol/L,x±s)4.85±0.445.50±0.444.673<0.001FINS(μU/ml,中位數(shù))9.78(8.02,15.25)18.79(11.40,27.22)2.7350.006HOMAIR(中位數(shù))2.13(1.78,3.37)4.38(2.74,6.62)3.1260.002LH(mIU/ml,中位數(shù))5.77(4.57,6.56)9.73(5.12,15.02)2.7380.005LH/FSH(中位數(shù))0.90(0.65,1.03)1.67(0.97,2.73)3.4850.001TT(ng/ml,x±s)0.33±0.170.47±0.232.2070.031

2.2 人體成分測量指標(biāo)

PCOS組BMI、體脂含量、內(nèi)臟脂肪面積均高于對照組,骨骼肌低于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組體成分指標(biāo)比較

2.3 血清ADP、PAI-1、NGAL水平比較

PCOS組ADP、NGAL低于對照組(P<0.05)，PAI-1兩組無差異。見表3。

表3 兩組血清ADP、PAI-1、NGAL水平比較(ng/ml)

2.4 HOMA-IR與血脂、體成分、血清ADP、PAI-1、NGAL關(guān)系

Spearman相關(guān)分析結(jié)果提示，HOMA-IR與BMI、WHR、內(nèi)臟脂肪面積、體脂肪含量、內(nèi)臟脂肪面積、TG、HDL-C、LDL-C、ApoB具有正相關(guān)性，與血清ADP、ApoA1具有負(fù)相關(guān)性，與骨骼肌、PAI-1、NGAL、TC無相關(guān)性。見表4。

表4 各指標(biāo)相關(guān)性分析

2.5 各項(xiàng)指標(biāo)與PCOS相關(guān)性

以PCOS作為因變量，應(yīng)用logistic回歸分析法對HOMA-IR、ADP、BMI、內(nèi)臟脂肪面積、骨骼肌、體脂肪含量對PCOS的影響進(jìn)行分析。結(jié)果提示，校正年齡及BMI后以下因素為PCOS的獨(dú)立影響因素：HOMA-IR、ADP、內(nèi)臟脂肪面積、骨骼肌。見表5。

表5 PCOS與各指標(biāo)相關(guān)性logistic回歸分析

3 討論

3.1 PCOS與BMI以及肥胖的關(guān)系

PCOS是育齡婦女最常見的內(nèi)分泌代謝紊亂，與廣泛的內(nèi)分泌和代謝紊亂有關(guān)[4]。IR在PCOS女性中普遍存在，與該綜合征的生殖和代謝并發(fā)癥密切相關(guān)，IR與PCOS婦女的BMI呈強(qiáng)正線性相關(guān)[5]。在本研究中，PCOS組HOMA-IR高于對照組，Spearman相關(guān)分析提示IR與BMI具有正相關(guān)性。肥胖和PCOS之間有著密切的聯(lián)系。一項(xiàng)來自芬蘭北部出生隊(duì)列的數(shù)據(jù)顯示[6]，BMI與所有年齡段的PCOS特征存在顯著關(guān)聯(lián)。適度減肥可以改善患者的高雄激素和代謝[7]。

3.2 PCOS與內(nèi)臟脂肪的關(guān)系

內(nèi)臟脂肪和(或)高胰島素血癥是PCOS的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素[8]。PCOS患者脂肪細(xì)胞肥大、脂肪細(xì)胞死亡與脂肪細(xì)胞肥大相關(guān)的炎癥級聯(lián)反應(yīng)，誘導(dǎo)IR。Karabulut等[9]通過比較PCOS與健康對照組的體脂分布發(fā)現(xiàn)，PCOS組HOMA-IR指數(shù)與內(nèi)臟脂肪厚度顯著相關(guān)。PCOS患者的體脂主要積聚在內(nèi)臟和皮下。本研究中，HOMA-IR與內(nèi)臟脂肪面積呈正相關(guān)。關(guān)于PCOS固有的IR的發(fā)病機(jī)制，內(nèi)臟脂肪通過脂肪因子和脂肪酸釋放導(dǎo)致代謝功能的障礙[2]。但是Dolfing等[10]利用磁共振成像測定脂肪含量，比較患有PCOS的瘦削女性和身體成分匹配但月經(jīng)周期規(guī)則且已證實(shí)生育能力的對照組間脂肪分布，得出的結(jié)論是PCOS女性的內(nèi)臟脂肪含量較高，但僅在輕度肥胖情況下。

3.3 PCOS與血脂的關(guān)系

PCOS患者具有體重增加和血脂異常傾向[6]。Karabulut等[9]通過PCOS組和健康對照組研究發(fā)現(xiàn)，PCOS患者的TC、TG和LDL-C水平顯著升高，而HDL-C顯著降低。本研究中TC、TG兩組未見差異，余結(jié)果相符。可能是本研究納入的樣本量較少所致。高脂血癥是導(dǎo)致IR的一個(gè)重要因素，IR也具有增加脂代謝紊亂的可能性。高脂血癥可以通過抑制胰島素和葡萄糖傳遞到靶細(xì)胞以及減少外周血中葡萄糖的使用來促進(jìn)胰島素和葡萄糖的釋放。IR通過增加肝臟中VLDL-C和TG的合成和分泌以及降低VLDL-C和TG的清除率而引起高脂血癥[11]。本研究HDL-C、ApoA1與IR有負(fù)相關(guān)，TG、LDL-C、ApoB、ApoB/ ApoA1有正相關(guān)。

3.4 PCOS與ADP的關(guān)系

ADP是一種幾乎完全由脂肪細(xì)胞產(chǎn)生的蛋白質(zhì)，具有胰島素增敏、抗動(dòng)脈粥樣硬化、抗炎和抗糖尿病的作用，并與肥胖、IR、代謝綜合征、2型糖尿病和心血管疾病相關(guān)[12]。關(guān)于PCOS患者ADP的科學(xué)研究很多。Sepilian等[13]報(bào)道ADP與IR呈顯著負(fù)相關(guān)，本研究與其相一致。因此ADP可作為檢測IR及其相關(guān)性疾病，例如糖尿病、代謝綜合證的合適標(biāo)記物[14]。有研究表明，注射ADP可以保護(hù)小鼠免受雄激素誘導(dǎo)的IR[15],逆轉(zhuǎn)小鼠IR[16]。因此，ADP可能會降低患有PCOS的高雄激素血癥婦女發(fā)生IR的風(fēng)險(xiǎn)。因此研究ADP與IR、PCOS之間關(guān)系很有必要，可能是治療PCOS的一種新策略。

3.5 PCOS與PAI-1的關(guān)系

PAI-1是一種防止由組織型纖溶酶原激活劑和尿激酶型纖溶酶原激活劑驅(qū)動(dòng)的纖溶酶原激活的分子[17-18]。在正常的卵巢生理中，纖溶酶原系統(tǒng)允許組織型纖溶酶原激活劑過量，這會導(dǎo)致卵泡液中纖溶酶原轉(zhuǎn)化為纖溶酶，最終導(dǎo)致卵泡壁的蛋白分解和排卵[19]。Devin等[20]發(fā)現(xiàn)，組成性表達(dá)穩(wěn)定形式的人PAI-1的轉(zhuǎn)基因小鼠表現(xiàn)出膜層肥厚并伴有纖維化，這是人類PCOS卵巢的特征。也就是說，PAI-1在PCOS卵巢纖維化中起重要作用。PAI-1在PCOS及其代謝中起著重要作用。Orio等[21]報(bào)道，在非肥胖的PCOS患者中，PAI-1血清濃度升高，與高胰島素血癥顯著相關(guān)。Wang等[22]發(fā)現(xiàn)PAI-1是PCOS患者中唯一與IR相關(guān)的生物標(biāo)志物，預(yù)測IR的準(zhǔn)確率>70%。 在本研究中，PCOS組PAI-1較對照組無差異，而與HOMA-IR無相關(guān)性。與前研究不一致的原因可能是種族、研究樣本量偏小及試劑等原因，關(guān)于兩者間關(guān)系還需進(jìn)一步研究。

3.6 PCOS與NGAL的關(guān)系

NGAL是一種脂肪細(xì)胞因子，也是一種急性期分泌型糖蛋白，在不同的炎癥狀態(tài)下上調(diào)，參與包括細(xì)胞凋亡、鐵轉(zhuǎn)運(yùn)、炎癥、細(xì)胞存活、腫瘤發(fā)生和動(dòng)脈粥樣硬化許多病理生理過程，可在脂肪細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、腎小管細(xì)胞、肝細(xì)胞、腦內(nèi)皮細(xì)胞等多種類型的細(xì)胞中表達(dá)[23-24]。有研究表明NGAL在胰島素敏感性和葡萄糖穩(wěn)態(tài)中起重要作用[25-26]，其表達(dá)受肥胖的調(diào)節(jié)，并可誘導(dǎo)IR[25]。目前NGAL水平與PCOS的關(guān)系仍不明確，Akal等[27]研究發(fā)現(xiàn)PCOS患者NGAL水平升高且與IR相關(guān)。而Diamanti-Kandarakis E等[28]的一項(xiàng)病例對照實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)PCOS患者NGAL水平較低。Sahin等[29]一項(xiàng)年齡-BMI相匹配的隨機(jī)對照實(shí)驗(yàn)中NGAL患者和健康受試者的NGAL水平相似。在本研究中PCOS組NGAL水平與對照組無差異，關(guān)于NGAL與PCOS的關(guān)系及機(jī)制仍需擴(kuò)大樣進(jìn)一步闡明。

綜上所述，IR、ADP、內(nèi)臟脂肪面積、骨骼肌為PCOS的獨(dú)立影響因子，并且IR與BMI、內(nèi)臟脂肪面積、體脂肪含量具有正相關(guān)性，與血清ADP具有負(fù)相關(guān)性。而關(guān)于NGAL、PAI-1與PCOS的關(guān)系目前尚不清楚，仍需進(jìn)一步研究。