FS-LASIK聯合快速角膜交聯術后早期視覺質量

鄭燕 翟長斌 付彩云 王玥 胡雅斌 柳靜 張秋露 徐雯 張麗

作者單位：首都醫(yī)科大學附屬北京同仁醫(yī)院眼科 北京同仁眼科中心 北京市眼科學與視覺科學重點實驗室，北京 100730

角膜準分子激光手術通過激光消融改變角膜的形態(tài)及曲率，進而改變入眼光線的方向，使其能聚焦在視網膜上，從而矯正患者屈光度、提高視力。近視及近視合并散光患者角膜屈光術后由于角膜厚度減少，生物力學穩(wěn)定性下降，特別是對于術前角膜薄、度數高的患者，切削的角膜組織多，殘留角膜基質少，術后更容易發(fā)生屈光回退，甚至有角膜擴張的風險[1]。角膜膠原纖維交聯術（Corneal collagen crosslinking，CXL）是利用紫外線A和光敏劑核黃素相互作用，釋放出活性氧族，通過誘導角膜基質內膠原纖維之間和內部相互交聯（Ⅱ型光化學反應），提高角膜硬度，增強角膜基質的生物化學和力學穩(wěn)定性[2]。通過飛秒激光輔助準分子激光原位角膜磨鑲術（FS-LASIK）聯合快速CXL（Accelerated CXL，ACXL）治療薄角膜的近視或近視散光患者，可提高手術的安全性，并降低術后屈光回退的風險[3]。ACXL在改變角膜組織生物力學的同時，由于膠原纖維直徑變化、角膜水腫等改變，對視力及視覺質量也會造成一定的影響，但以往的研究主要關注術后角膜生物力學參數的變化，對視覺質量變化的關注較少。本研究主要通過對比分析ACXL與FS-LASIK術后患者的各項主、客觀視覺質量參數的變化，探討ACXL對患者不同時間視力及視覺質量的影響，為手術安全有效地順利開展提供理論及臨床依據。

1 對象與方法

1.1 對象

收集2020年6月至2021年3月就診于首都醫(yī)科大學附屬北京同仁醫(yī)院屈光中心行屈光手術的近視或近視合并散光患者70例（140眼），其中男12例（24眼），女58例（116眼），在符合手術適應證的前提和自愿的基礎上，患者自主選擇進行FS-LASIK聯合ACXL或單純FS-LASIK矯正近視散光，其中ACXL組35 例（70 眼）；FS-LASIK組35例（70眼）?；颊吣挲g18～38（26.7±4.8）歲，術前等效球鏡度（SE）為-12.00～-3.88（-7.57±1.91）D，其中球鏡度為-3.25～-11.50（-7.12±1.90）D，柱鏡度為0～3.50（0.91±0.71）D，角膜屈光力（Average keratometry，AveK）為40.17～46.69（43.89±1.28）D，角膜厚度為462～527（494.9±14.8）μm。所有患者均為單純近視或復性近視合并散光，最佳矯正視力≥1.0，行術前常規(guī)檢查，中央角膜厚度（CCT）大于450 μm，術后角膜基質厚度大于280 μm。納入標準：①SE大于-9.00 D，或最小角膜厚度小于500 μm，或殘留角膜基質厚度小于300 μm；②無硬性或軟性角膜接觸鏡配戴史，或軟性角膜接觸鏡停戴2 周以上，或硬性角膜接觸鏡停戴8周以上，或角膜塑形鏡停戴3～6 個月。排除標準：①全身系統性病變者；②其他眼部病變者；③有眼部手術史和外傷史者。本研究通過首都醫(yī)科大學附屬北京同仁醫(yī)院倫理委員會審核（批號：TREC2019-XJS08），患者術前均充分了解自己的治療方案及手術可能引起的風險，并簽署知情同意書。

1.2 檢查方法

對所有患者進行常規(guī)屈光術前檢查，包括裸眼遠視力（Uncorrected distance visual acuity，UDVA）、矯正遠視力（Corrected distance visual acuity，CDVA）、顯然驗光、散瞳驗光、角膜地形圖檢查（TMS-4，日本TOMEY公司）、散瞳眼底檢查、裂隙燈顯微鏡檢查、角膜中央厚度測量、眼前節(jié)光學相干斷層掃描（Anterior segment optical coherence tomography,AS-OCT）（美國Optovue公司），同時檢查波前像差（iDesign A300,美國Abbott公司）、對比敏感度（Vision Tester 6500P,美國Stereo Optical公司）和雙通道客觀系統視覺質量分析儀（Optical Quality Analysis System,OQAS）（西班牙Visiometrics公司）檢查，完成主觀視覺質量問卷調查（Quality of Vision，QoV）并評分。通過計算機輔助的角膜地形圖檢查獲得患者角膜平均曲率值（Average keratometry values,AveK）、表面規(guī)則指數（Surface regularity index，SRI）和表面不對稱指數（Surface asymmetry index，SAI）。波前像差檢查在暗室中測量，選取患者6.0～6.5 mm瞳孔直徑下的高階像差值（High-order aberrations，HOA），包括總高階像差均方根（Root mean square value of high-order aberrations，RMSh）、球差（Spherical aberration，SA）、彗差及三葉草等進行記錄。對比敏感度（Contrast sensitivity，CS）檢查的是暗環(huán)境下無眩光狀態(tài)不同空間頻率的對比度值，空間頻率分別為1.5、3.0、6.0、12.0和18.0周/度（Cycles per degree，c/d）。視覺質量檢查獲得客觀散射指數（Objective scatter index，OSI）、調制傳遞函數截止頻率（Modulation transfer function cutoff，MTF cutoff）和斯特列爾比（Strehl ratio，SR）。QoV主要調查患者手術前后眩光、暈輪、星芒、霧視、模糊、變形、重影、視力波動、聚焦困難及距離障礙等10個方面，從發(fā)生頻率、嚴重程度及對患者造成的困擾進行視覺質量評分并進行評估，總分為90分。所有患者于術后1 d、1周、1個月和3個月進行復查。

1.3 手術方法

FS-LASIK：采用的是VisuMax飛秒激光（德國Carl Zeiss公司）制作角膜瓣，飛秒激光的頻率為500 Hz，能量為135～150 nJ，角膜瓣厚度95～110 μm，直徑8.1 mm，邊緣切割角度70°，蒂角度50°，寬度3.53 mm，角膜瓣激光斑間距為4.5 μm，邊緣為2.0 μm。角膜瓣制作完成后，采用 WaveLight Ex500（美國Alcon公司）500 Hz小光斑飛點掃描準分子激光機進行準分子激光切削，切削光區(qū)為6.0～6.5 mm，過渡區(qū)1.25 mm。完成激光消融后，才用含有0.001%地塞米松的平衡鹽溶液（Balanced Solution，BSS）沖洗角膜瓣及基質面，然后將角膜瓣復位。

ACXL：采用紫外光照射系統（美國Avedro公司）進行快速角膜交聯，在進行完常規(guī)FS-LASIK復位角膜瓣前，使用0.22%核黃素1 ml完全浸泡裸露的角膜基質床90 s，然后用BBS溶液沖洗瓣下角膜基質，復位角膜瓣后立即進行能量為2.7 J/cm2的紫外光照射90 s，照射距離為50 mm，光束直徑為9 mm，波長為365 nm，模式為連續(xù)照射，能量密度為30 mW/cm2，術后配戴繃帶鏡保護。

術后1 d復查時取出ACXL組配戴的繃帶鏡，FS-LASIK組和ACXL組均常規(guī)滴用2周左氧氟沙星和人工淚液4次/d；滴用氯替潑諾眼液4次/d，逐量遞減，2周后停用。所有手術均由同一位有經驗的醫(yī)師完成，術后均無感染，裂隙燈顯微鏡檢查均未發(fā)現皺褶、移位或上皮植入等角膜瓣相關并發(fā)癥。

1.4 統計學方法

前瞻性非隨機對照研究。采用SPSS 17.0統計學軟件進行數據分析。對手術前后屈光度、角膜參數、高階像差值、對比敏感度值以及視覺質量參數等計量資料通過Kolmogorov-Smirnov正態(tài)性檢驗為正態(tài)分布，采用表示。對組內各時間點參數進行重復測量的方差分析，對組間不同時間點的數據進行獨立樣本t檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般情況

ACXL組和FS-LASIK組的術前SE、CCT以及切削深度和殘留基質厚度差異無統計學意義（均P＞0.05）。見表1。

2.2 屈光度和視力

術后1 d、1 周、1 個月和3 個月時，ACXL組和FS-LASIK組SE均比術前降低，差異有統計學意義（F=246.73，P＜0.001；F=236.78，P＜0.001），其中術后1 d、1周和1個月時ACXL組低于FS-LASIK組，2 組間差異有統計學意義（t=-5.08，P＜0.001；t=-2.20，P=0.029；t=-2.19，P=0.031）；ACXL組和FS-LASIK組UCVA值均比術前增加，差異有統計學意義（F=400.32，P＜0.001；F=703.42，P＜0.001），其中術后1 d和1周時ACXL組低于FS-LASIK組，2組間差異有統計學意義（t=2.45，P=0.016；t=2.49，P=0.014）。見表2。

2.3 角膜地形圖

術后1 個月和3 個月時，ACXL 組和FS-LASIK組AveK均比術前降低，差異有統計學意義（F=86.04，P＜0.001；F=631.62，P＜0.001），但在其他時間點2 組間差異均無統計學意義（均P＞0.05）；ACXL組術后SRI值比術前增加，并在術后1 個月達到最高值，而FS-LASIK組術后比術前降低，差異均有統計學意義（F=10.92，P＜0.001；F=3.20，P=0.047），在術后1 個月和3 個月ACXL組高于FS-LASIK組，差異有統計學意義（t=3.40，P=0.001；t=2.48，P=0.014）；2 組SAI值均比術前增加，差異有統計學意義（F=45.84，P＜0.001；F=50.36，P＜0.001）。見表3。

表1. ACXL組與FS-LASIK組術前一般資料及手術參數比較Table 1. Comparison of preoperative general and operation parameters of both ACXL and FS-LASIK groups

表2. 手術前后ACXL組和FS-LASIK組屈光度和視力比較Table 2. SE and UCVA of both ACXL and FS-LASIK groups comparison between pre-and postoperative periods

2.4 波前像差

術后1個月和3個月時，ACXL組和FS-LASIK組RMSh 均比術前增加，差異有統計學意義（F=22.08，P＜0.001；F=3.26，P=0.045），其中術前和術后1 個月時ACXL組均低于FS-LASIK組，差異有統計學意義（t=-1.98，P=0.049；t=-2.28，P=0.024）；2 組彗差術后比術前均增加，差異有統計學意義（F=10.73，P＜0.001；F=6.55，P=0.002），且術前ACXL組低于FS-LASIK組，差異有統計學意義（t=-2.26，P=0.025）；2 組三葉草術后比術前均降低，差異有統計學意義（F=9.22，P＜0.001；F=11.11，P＜0.001），術后1個月和3個月時ACXL組低于FS-LASIK組，差異有統計學意義（t=-2.01，P=0.046；t=-2.64，P=0.009）；2 組SA術后均比術前增加，差異有統計學意義（F=51.10，P＜0.001；F=9.37，P＜0.001），術后1個月時ACXL組低于FSLASIK組，差異有統計學意義（t=-2.29，P=0.024）。見表4。

2.5 CS

FS-LASIK組在1.5、3.0、6.0、12.0、18.0 c/d的所有空間頻率上術后均比術前增加，差異有統計學意義（均P＜0.05），ACXL組在3.0、6.0 c/d這2個空間頻率上術后比術前增加，差異有統計學意義（F=7.07，P=0.001；F=3.31，P=0.039）；分別對不同空間頻率各個時間點進行比較，結果顯示僅18.0 c/d空間頻率的術前ACXL組高于FS-LASIK組，差異有統計學意義（t=2.562，P=0.012）。見表5。

2.6 雙通道視覺質量評價

ACXL組和FS-LASIK組OSI術后均比術前增加，差異有統計學意義（F=20.78，P＜0.001；F=5.66，P=0.005），ACXL組在術后1 個月時達到最高。2 組SR值均比術前降低，差異有統計學意義（F=5.79，P=0.004；F=5.84，P=0.004）。ACXL組MTF cutoff 值比術前降低，術后1 個月時達到最低，差異均有統計學意義（F=7.15，P=0.001）。2組不同時間點比較，僅術后1 個月時ACXL組OSI值高于FS-LASIK組，差異有統計學意義（t=3.54，P=0.001）。見表6。

表3. ACXL組和FS-LASIK組手術前后角膜參數值比較Table 3. Corneal parameters of both ACXL and FS-LASIK groups comparison between pre-and postoperative periods

表4. ACXL組和FS-LASIK組手術前后高階像差值（μm）比較Table 4. High-order aberrations (μm) of both ACXL and FS-LASIK groups comparison between pre-and postoperative periods

2.7 QoV

ACXL組眩光、暈輪、星芒、霧視、視力波動及總分值術后比術前增加，差異均有統計學意義（均P＜0.05）；FS-LASIK組眩光、星芒、視力波動、聚焦困難和總分值術后比術前增加，差異有統計學意義（均P＜0.05）。2 組總分值均在術后1 個月時達到最高，術后3個月有所回落，對不同時間點進行比較，術后1 d、1周和3個月ACXL組總分高于FS-LASIK組（t=2.18，P=0.034；t=2.19，P=0.033；t=2.08，P=0.043），主要表現為眩光、暈輪、星芒和霧視。見表7和圖1。

3 討論

FS-LASIK是目前矯正屈光不正最常用的手術方式之一，盡管隨著科技的進步，手術的安全性已經有了很大的提高，但術后仍有產生角膜擴張等嚴重并發(fā)癥的風險，進而造成角膜進行性變薄及視力下降。有研究者認為角膜瓣的制作及角膜基質變薄等組織結構的變化是引起術后角膜擴張的主要原因，而高度近視、薄角膜及薄的基質床厚度等可能是術后發(fā)生角膜擴張和屈光回退的高風險因素[4-6]。FS-LASIK聯合ACXL術通過將核黃素滲透入角膜基質，誘導膠原纖維的氨基之間發(fā)生化學交聯反應，促使角膜相鄰的膠原纖維之間產生更多的交叉連接，形成廣泛的網狀結構，從而增強膠原纖維的機械強度，提高角膜抵抗擴張的能力[7]。以往的研究也證明通過聯合ACXL，可以增加LAISIK術后角膜組織的硬度，提高生物力學穩(wěn)定性，降低患者屈光回退和角膜擴張的風險，提高手術的安全性[3]。但同時交聯反應也會破壞膠原纖維間的有序排列，對視覺質量造成一定程度的影響，具體手術對視覺質量的影響有多大、主要影響哪些方面及是暫時性的還是持久的，這些問題都沒有明確的說法。本課題主要對角膜偏薄、度數較高的近視及近視散光患者進行FS-LASIK聯合ACXL進行研究，通過屈光度、OQAS、波前像差等檢查評價患者眼睛的客觀視覺質量，采用視力、對比敏感度等評估主觀視覺質量，同時進行主觀問卷調查對視覺不適進行分類評分并比較，綜合分析評估術后患者的視覺質量變化情況，為安全、有效、順利地開展交聯手術提供全面、科學的研究數據。

屈光度是評估屈光不正程度最常用的客觀指標之一，主要用于描述人眼的低階像差，本研究中2組患者術后屈光不正基本全矯，而術后1 d到3個月的結果顯示ACXL組較FS-LASIK組變化幅度更小、更穩(wěn)定。波前像差檢查可獲得患者彗差、SA的高階像差的數據，檢查結果顯示術后2 組彗差、SA及RMSh均增加，由于ACXL組術前高階像差低于FS-LASIK組，術后增加更明顯。角膜地形圖結果也顯示，2組術后SAI均顯著增加，ACXL組術后SRI增加，而FS-LASIK組反而減小。造成角膜表面形態(tài)不規(guī)則增加的原因主要是由于角膜屈光手術過程會產生微小的偏中心或不規(guī)則切削，同時角膜瓣制作以及傷口愈合反應中的生物學多樣性等，都會增加基質床的不光滑[8]。此外，ACXL手術時核黃素溶液滲透進入角膜層間，誘導角膜基質纖維排列發(fā)生改變，也會造成角膜的規(guī)則性進一步下降，角膜形態(tài)的這種變化會造成術后高階像差的增加，但對低階像差影響不大。

表5. ACXL組和FS-LASIK組手術前后對比敏感度Log值比較Table 5. Comparison of logCS of both ACXL and FS-LASIK groups between pre-and postoperative periods

表7. ACXL組和FS-LASIK組手術前后視覺質量調查問卷評分比較Table 7. Comparison of QoV of both ACXL and FS-LASIK groups between pre-and postoperative periods

（續(xù)表）

圖1. ACXL組和FS-LASIK組手術前后視覺質量調查問卷總分比較Figure 1. Comparison of QoV scores of both ACXL and FS-LASIK groups between pre-and postoperative periods

視力是評估屈光手術效果最簡單有效的主觀指標，主要反映正常環(huán)境下人眼對外界物體在視網膜上成像的分辨能力，本研究與吳瑩等[9]的研究結果相同，ACXL術后患者基本可獲得比較滿意的視力。CS的檢查主要評估患者在暗環(huán)境下對不同頻率、不同亮度視標的分辨能力，本研究顯示，FSLASIK組暗環(huán)境下所有頻段的CS值均高于術前，而ACXL組僅在中頻段有所增加，這可能與ACXL術后角膜表面不對稱性增加引起高階像差增加有關，但由于低階像差基本全矯，2組術后CS值均可達到或超過術前。

OQAS是臨床上一種常用的客觀視覺質量分析檢查系統，通過采集點光源在視網膜上的成像來測量眼睛的光學系統對入眼光線造成的影響，主要通過OSI、MTF cutoff和SR等視覺質量參數來綜合評估患者的視覺質量[10]。OSI通過檢測視網膜的周邊光強度與中央峰值光強度的比值，反映了全眼屈光介質的透明度和各界面的光滑度，正常值0～1.5，值越高眼內散射越嚴重。MTF是指在不同空間的頻率下像與物對比度之間的差異，反映了屈光系統對成像質量的影響，MTF cutoff≥30 c/d，值越大說明視覺質量越好。SR是指在有像差時高斯像點處的光強與無像差時高斯像點處光強的比值，一般在0～1 之間，正常值0.15，越高越好。本研究結果顯示2 組OSI值在術后均比術前增加，特別是ACXL組在術后1 個月時增加最明顯，術后3 個月時有所回落，ACXL組MTF cutoff值也在術后降低，并在術后1 個月達到最低，3 個月時有所回升，SR值術后比術前均降低。角膜基質內的膠原纖維由于排列規(guī)則且致密，因而具有良好的透明性，交聯反應會造成角膜基質膠原纖維直徑增加、間隙減小，破壞了膠原纖維間有序的排列，導致角膜內部的折射率發(fā)生改變，從而對經過的光線反射增加，透明度降低[11]。同時，角膜前基質還會出現角膜細胞凋亡壞死、海綿狀腔隙及水腫[12]，引起角膜局部屈光指數呈非均勻性增加，光線經過時發(fā)生散射，引起視網膜成像對比度下降，對視覺質量造成一定程度的影響。Gutiérrez等[13]的研究顯示，角膜結構的這種變化主要出現在術后1個月內，1個月后角膜細胞再生，水腫逐漸減少，我們的研究結果也證明了交聯術后1個月時角膜對光線散射最強，1個月之后逐步減低，3個月時與FS-LASIK組已無顯著差異。

QoV可以從不同方面反映患者對視力和視覺質量的感受及心理接受情況，主要通過對患者眩光、暈輪、星芒、霧視、模糊、變形、重影、視力波動、聚焦困難及距離障礙等10個方面，從發(fā)生頻率、嚴重程度及對患者造成的困擾進行視覺質量評分，總分為90分，根據評分結果進行評估。McAlinden等[14]通過對900名框架眼鏡、角膜接觸鏡、準分子激光手術、眼內屈光手術以及眼病患者進行調查分析，發(fā)現該調查表有效、可靠，可以通過該問卷調查獲得比較詳細而且準確的主觀視覺質量結果。本研究通過問卷調查發(fā)現，患者ACXL術后主觀視覺質量問題主要是眩光、暈輪、星芒和霧視高于常規(guī)FS-LASIK 組，癥狀多在術后1個月達到最高峰，術后3個月時有所緩解?；颊叩倪@種主觀感覺與客觀檢查結果在時間上的變化基本一致。

綜上所述，ACXL術后早期角膜表面不規(guī)則性增加，同時角膜基質對光線的散射也增加，進而在一定程度上影響了患者對比敏感度和主觀感覺，但患者仍可以獲得比較理想的視力和屈光度。本研究由于觀察時間較短，僅對術后3個月的檢查結果進行統計分析，因此日后還需要加強隨訪，進一步進行觀察ACXL對視覺質量的遠期影響，為臨床手術開展提供更加詳細、全面的數據分析和理論支持。

利益沖突申明無任何利益沖突

作者貢獻聲明鄭燕、翟長斌：收集數據，參與選題、設計及資料的分析和解釋；撰寫論文；對編輯部的修改意見進行修改。王玥、胡雅斌、柳靜、張秋露、徐雯：參與選題、設計和修改論文的結果結論。付彩云、張麗：參與選題、設計、資料的分析和解釋，修改論文中關鍵性結果、結論，對編輯部的修改意見進行核修