高血壓病合并腦小血管病的危險因素及與認知功能的關(guān)系☆

王維維 申致遠 李凡 孫云闖 孫葳○☆

腦小血管?。╟erebral small vessel disease，CSVD）作為一種動態(tài)的全腦疾病，指由多種不同病因造成的腦內(nèi)小動脈、微動脈、毛細血管、微靜脈和小靜脈病變，進而所致包括臨床表現(xiàn)、影像及病理改變等在內(nèi)的一組綜合征，具有發(fā)病率高、起病隱匿、進展緩慢的特點[1]。CSVD 總負荷評分可以對其腦白質(zhì)病變（white matter lesions，WML）、擴大的血管周圍間隙（enlarged peripheral vascular space，EPVS）、腔隙性腦梗死（lacunar infarction，LI）和腦微出血（cerebral microbleeds，CMBs）4 種神經(jīng)影像學(xué)表現(xiàn)進行全面、簡單、標(biāo)準(zhǔn)的量化評估，可以反映整體腦功能損害[2-3]。高血壓病具有發(fā)病率高、知曉率低及控制率低的特征，其與CSVD各亞型的發(fā)生發(fā)展均密切相關(guān)，因此本研究旨在為高血壓病合并CSVD 的早發(fā)現(xiàn)、早干預(yù)以及預(yù)防認知功能障礙提供更多依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 對象與分組回顧性分析2018 年1 月至2021年8 月就診于北京大學(xué)第一醫(yī)院的高血壓病合并CSVD 患者臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥18 歲，性別不限；②確診高血壓病，參照《中國高血壓防治指南（2018 年修訂版）》制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；③CSVD 參照《中國腦小血管病診治專家共識2021》診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]，且經(jīng)頭顱MRI檢查證實。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并有大動脈粥樣硬化性腦梗死或心源性腦栓塞等其他病因所致的腦卒中、腦創(chuàng)傷、腦出血或者顱內(nèi)占位等其他腦部病變患者；②存在多臟器功能衰竭、血液系統(tǒng)疾病、系統(tǒng)性惡性腫瘤晚期的患者；③不能耐受或配合本研究相關(guān)檢查，如頭顱MRI、認知功能評分等。本研究已通過所在醫(yī)院倫理委員會審批（2017[1395]），患者及家屬知曉并且簽署知情同意書。根據(jù)CSVD 總負荷評分結(jié)果，將患者分為輕度組（0～1分），中度組（2分），重度組（3～4分）。

1.2 方法

1.2.1病史和血液指標(biāo)采集 收集資料包括一般人口學(xué)特征、相關(guān)既往病史和家族史、吸煙史、飲酒史等，測量收縮壓、舒張壓、心率，血液檢測指標(biāo)包括肝功能、腎功能、空腹血糖、超敏C 反應(yīng)蛋白、血脂以及血同型半胱氨酸（homocysteine,Hcy）等。其中血液標(biāo)本檢測指標(biāo)以空腹8 h后晨采血化驗結(jié)果為準(zhǔn)。糖尿病和高脂血癥的診斷分別參考《中國2 型糖尿病防治指南（2020 年版）》[5]及《中國成人血脂異常防治指南（2016 年修訂版）》[6]中制定的標(biāo)準(zhǔn)。吸煙史和飲酒史分別定義為連續(xù)吸煙＞6 個月且平均超過10 支/d，飲酒時間＞6 個月，平均攝入酒精量超過30 g/d或210 g/周[7]。

1.2.2頭顱MRI 的影像學(xué)評估［1，8］①WML 在T1WI呈等信號或低信號，而T2WI、T2FLAIR 呈高信號改變。②EPVS定義為包繞血管、沿血管走形的間隙，影像學(xué)上表現(xiàn)為平行血管走形時呈線形、垂直血管走形時呈圓形或卵圓形，寬度＜3 mm，在T1WI 為低信號，T2WI 為高信號，在T2FLAIR 為低信號且無高信號邊緣。③腔隙為直徑3～15 mm 的囊性病灶，在T1WI 為低信號，T2WI 為高信號，T2FLAIR 為中心低且外周包繞高信號環(huán)。④CMBs 在SWI 呈直徑為2～10 mm 的圓形或橢圓形、均質(zhì)、邊界清楚的低信號或者信號缺失，其周圍無水腫，且相應(yīng)的部位在T1WI 及T2WI 沒有顯示出高信號。頭顱MRI 的CSVD 總負荷評分由經(jīng)過培訓(xùn)的2 位中級職稱以上神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師獨立完成，如兩人評定結(jié)果不一致則經(jīng)討論確定。

1.2.3CVSD 總負 荷 的評 估［2］①WML 評分 采 用Fazekas 量表[9]，其中腦室旁高信號：無病變記為0 分，帽狀或者鉛筆樣薄層病變記為1 分，病變呈光滑的暈圈記為2 分，不規(guī)則的腦室旁高信號、延伸到深部白質(zhì)記為3 分；深部白質(zhì)高信號：無病變記為0 分，點狀病變記為1 分，病變開始融合記為2 分，大面積融合記為3 分。②EPVS 評分計算基底節(jié)層面的數(shù)量，其中無EPVS 記為0 級，EPVS 數(shù)量≤10 個記為1 級，11～20 個記為2 級，21～40 個記為3級，＞40個記為4級。③CVSD總負荷評分：腦室旁白質(zhì)高信號Fazekas 評分3 分和/或深部白質(zhì)高信號2-3 分記為1 分；腔隙≥1 個記為1 分；基底節(jié)區(qū)中到重度EPVS（2-4 級）記為1 分；CMBs≥1 個記為1 分；以上4項相加即為CSVD總負荷評分，范圍0～4分。

1.2.4認知功能的評估［10］使用簡易智力狀態(tài)檢查（mini-mental state examination，MMSE）和蒙特利爾認 知 評 估 量 表（Montreal cognitive assessment，MoCA）評估患者認知功能，總分均為30 分，分數(shù)越高，認知功能越好。MoCA 具體包括視空間與執(zhí)行能力、命名、注意力與計算力、語言能力、抽象、延遲記憶及定向能力，對于受教育年限≤12 年的受試者，MoCA 得分須在評估基礎(chǔ)上加1 分，但總分不超過30分。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法使用SPSS 25.0 進行數(shù)據(jù)分析，正態(tài)分布的計量資料用±s描述，采取單因素方差分析，兩兩比較用LSD-t檢驗；非正態(tài)分布的計量資料用M（QL,QU）描述，采取Kruskal-WallisH非參數(shù)檢驗，兩兩比較使用Nemenyi 法；計數(shù)資料均以例數(shù)和百分率[例（%）]描述，采取χ2檢驗；采用Spearman 相關(guān)分析CSVD 總負荷與MMSE 評分、MoCA 評分之間的相關(guān)性；用多因素有序logistic 回歸分析CSVD 總負荷的危險因素。檢驗水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 一般資料共納入患者127 例，其中輕度組28例，中度組31例，重度組68例?；颊叩囊话闳丝趯W(xué)特征、糖尿病、高脂血癥及偏頭痛既往病史、吸煙及飲酒史、腦梗死及癡呆家族史、心率、肝腎功能、超敏C 反應(yīng)蛋白及血脂各項，3 組比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；而重度組的收縮壓、舒張壓、血漿Hcy 高于輕、中度組（P＜0.05），重度組的MMSE 評分、MoCA 評分低于輕、中度組（P＜0.05），中度組的空腹血糖高于輕度組（P＜0.05）。見表1。

表1 一般資料

2.2 CSVD 總負荷的危險因素分析以CSVD 總負荷評分為因變量，以收縮壓、舒張壓、空腹血糖、血漿Hcy 水平為自變量，多因素有序logistic 回歸分析發(fā)現(xiàn)，高收縮壓和高血漿Hcy 水平是高血壓病合并CSVD總負荷評分高的獨立危險因素。見表2。

表2 CSVD總負荷的危險因素分析

2.3 CSVD 總負荷評分與認知功能的相關(guān)性分析Spearman 相關(guān)分析顯示CSVD 總負荷評分與MMSE評分（r=-0.272，P=0.002）、MoCA 評分（r=-0.256，P=0.004）、視空間與執(zhí)行功能（r=-0.231，P=0.009）、注意力與計算力（r=-0.259，P=0.003）、語言（r=-0.192，P=0.031）、延遲回憶（r=-0.269，P=0.002）均呈負相關(guān)。CSVD 總負荷評分與命名、抽象及定向力無統(tǒng)計學(xué)相關(guān)性（P＞0.05）。見表3。

表3 CSVD總負荷評分與認知功能的相關(guān)性

3 討論

高血壓病是散發(fā)性CSVD 最主要的可控制病因。長期高血壓可以造成人體腦小動脈硬化，病理改變?yōu)槟X小動脈脂質(zhì)透明樣變、玻璃樣變或者纖維素樣壞死，小動脈管壁僵硬管腔狹窄，收縮舒張調(diào)節(jié)功能障礙，導(dǎo)致腦組織慢性或者急性缺血，可表現(xiàn)為缺血性白質(zhì)病變和腔梗；而另一方面，小動脈破裂可以表現(xiàn)為微出血和腦出血。因此高血壓病合并腦血管病具有腦缺血和腦出血雙重風(fēng)險，如何評估雙重風(fēng)險對于預(yù)防及治療方案的選擇尤其是評估抗栓治療的風(fēng)險和獲益，具有重要臨床意義。

磁共振成像是目前臨床評估腦小血管病的主要手段，既可以顯示缺血改變?nèi)缒X白質(zhì)病變、近期皮質(zhì)下小梗死、腔隙，又可以顯示出血改變?nèi)缥⒊鲅湍X出血。既往針對單一影像指標(biāo)如腦白質(zhì)病變、腔梗、微出血或血管周圍間隙的研究，不足之處在于不能更全面評估患者整體風(fēng)險[11-14]。CSVD 總負荷評分的優(yōu)點在于總結(jié)了多種影像學(xué)表現(xiàn)的特點，可以反映整體腦功能損害，而且對腦卒中復(fù)發(fā)[15]及卒中后遠期死亡率[16]有預(yù)測價值，是非常實用并且有效的神經(jīng)影像學(xué)評估方法。STAALS 等[2]研究表明CSVD 總負荷與血壓具有相關(guān)性，SHIM等[17]調(diào)查了患有認知功能障礙老年人的動態(tài)血壓監(jiān)測和磁共振成像，發(fā)現(xiàn)較高的血壓，特別是較高的收縮壓對CSVD 影響最重要，國內(nèi)也有學(xué)者報告高血壓是青年缺血性卒中患者CSVD 總負荷評分的獨立危險因素[18]。但既往缺乏針對高血壓性CSVD 患者的研究，本研究表明CVSD 總負荷重度組的收縮壓、舒張壓高于輕、中度組，logistic 回歸分析顯示高收縮壓是CSVD 總負荷評分高的獨立危險因素，反映了收縮壓對CSVD 的影響更為突出，提示臨床高血壓病合并CSVD 患者的降壓治療尤其要關(guān)注收縮壓的控制。NAM 等[19]研究發(fā)現(xiàn)，血總Hcy 水平升高與CSVD 的發(fā)展獨立相關(guān)，而且在傳統(tǒng)認為的總Hcy 正常范圍內(nèi)，也觀測到總Hcy 與CSVD 的發(fā)展具有劑量依賴性。也有研究表明總Hcy 水平與CSVD 總負荷相關(guān)，對于具有風(fēng)險遺傳傾向的個體，可能需要降低Hcy 以降低CSVD 的風(fēng)險和進展[20]。國內(nèi)亦有研究發(fā)現(xiàn)血Hcy 是CSVD 總負荷的獨立危險因素[21]。另有研究發(fā)現(xiàn)高血壓和高Hcy 對CSVD 總負荷具有協(xié)同作用，H 型高血壓是CSVD 的危險因素[22]。本研究發(fā)現(xiàn)高血漿Hcy 水平為高血壓病合并CSVD 總負荷升高的獨立危險因素，這和以往研究報道一致。因此根據(jù)本研究我們可以推測，對于高血壓患者監(jiān)測控制Hcy 水平可能有助于預(yù)防CVSD 的發(fā)生發(fā)展，有待于未來進一步研究。

既往關(guān)于CVSD 單一影像指標(biāo)與認知關(guān)系的研究表明[23-26]，反復(fù)LI 后可出現(xiàn)階梯式認知功能下降，以執(zhí)行功能減退為主；WML 主要累及腦室旁白質(zhì)和深部腦白質(zhì)，與執(zhí)行、記憶力等認知相關(guān)；CMBs 的認知損害程度取決于病灶的數(shù)量和部位；EPVS則可以使信息處理速度降低、執(zhí)行功能降低、血管性癡呆風(fēng)險增加。而合并高血壓的CVSD 患者顱腦廣泛損害，通常多種影像學(xué)特征共存，引起更為廣泛且嚴重的認知功能下降。UITERWIJK等[27]對130 例高血壓患者進行了隨訪4 年的隊列研究，發(fā)現(xiàn)CSVD 總負荷可以預(yù)測高血壓患者4 年以上的認知功能下降，特別是執(zhí)行功能下降。本研究表明重度組的MMSE 評分及MoCA 評分低于輕、中度組，進一步行相關(guān)分析顯示CSVD 總負荷評分與MMSE 評分、MoCA 評分、視空間與執(zhí)行功能、注意力與計算力、語言、延遲回憶呈負相關(guān)，說明CSVD總負荷與認知功能，特別是總體認知功能、視空間與執(zhí)行功能、注意力與計算力、語言、延遲回憶的受損相關(guān)，因此推測CSVD 總負荷是高血壓病合并CSVD患者認知功能障礙的預(yù)測因素。

綜上所述，對于高血壓病合并CSVD 患者，高收縮壓和高血漿Hcy水平為CSVD總負荷升高的獨立危險因素，CSVD 總負荷越高，認知功能越差，早期有效控制血壓尤其是收縮壓和血漿Hcy 水平，對預(yù)防高血壓病合并CSVD 的發(fā)生發(fā)展、防治認知功能障礙、改善預(yù)后具有重要的臨床價值。本研究的不足之處在于這是一項單中心、小樣本的回顧性分析，且臨床醫(yī)師對于頭顱MRI 的CSVD 總負荷評估存在一定主觀性，有待于以后多中心且影像分析更客觀的大型臨床研究進一步探討、驗證。