氫質(zhì)子磁共振波譜預(yù)測(cè)非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移奧希替尼治療療效的研究

傅建偉，陳英華，鄧媛，許利劼，楊彥

（重慶大學(xué)附屬中心醫(yī)院 腫瘤血液科，重慶 400014）

0 引言

肺癌癥也是高發(fā)腫瘤,當(dāng)中約百分之八十為非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)。在亞洲的NSCLC病人群體中，表皮生長(zhǎng)機(jī)制受體(Epidermal growth factor receptor,EGFR)突變基因陽(yáng)性的比例達(dá)50-百分之六十，EGFR酪氨酸激酶抑制劑(Epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitors，EGFR-TKIs)在治療EGFR突變基因陽(yáng)性的NSCLC病人方面也達(dá)到了不錯(cuò)的療效,與傳統(tǒng)化療相比，患者中位生存時(shí)間顯著延長(zhǎng)，生活質(zhì)量得到明顯改善。EGFR-TKIs已成為為有腦轉(zhuǎn)移、但無(wú)腦轉(zhuǎn)移癥狀的EGFR敏感突變的NSCLC的一線(xiàn)用藥[1]，可顯著增加治療ORR、延長(zhǎng)PFS和OS，并且延后患者進(jìn)行放療的時(shí)間[2-5]，但仍有部分患者治療無(wú)效。怎樣篩查出可能無(wú)效的病人,進(jìn)行結(jié)合放療以及其他醫(yī)療技術(shù)手段,改善病人醫(yī)療效果,是目前必須解決的問(wèn)題之一。氫質(zhì)子磁共振波譜(Hydrogen proton MR spectroscopy,1H-MRS)可以表達(dá)腫瘤中代謝物質(zhì)的變化,從而了解治療過(guò)程中正常組織和腫瘤組織的代謝情況，常用于顱內(nèi)腫瘤的分級(jí)以及顱內(nèi)病變的鑒別診斷等。而對(duì)1H-MRS,在NSCLC腦轉(zhuǎn)移后評(píng)估EGFR-TKI治療效果中,是否存在預(yù)測(cè)價(jià)值仍未有研究報(bào)告。但1H-MRS在NSCLC腦轉(zhuǎn)移療效評(píng)價(jià)EGFRTKI治療中是否具有預(yù)測(cè)價(jià)值尚無(wú)研究報(bào)道。本研究觀(guān)察了于2020年1月至2021年10月在重慶大學(xué)附屬中心醫(yī)院就診的24例NSCLC 腦轉(zhuǎn)移病人奧希替尼靶向治療前1H-MRS掃描的相關(guān)參數(shù)及奧希替尼治療效果，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

2020年1月至2021年10月在重慶大學(xué)附屬中心醫(yī)院就診的 NSCLC 腦轉(zhuǎn)移患者24例。篩選條件見(jiàn)以下入選標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)。

1.1.1 入選要求

必需符合以下的所有要求：1)患者自覺(jué)申請(qǐng)加入本項(xiàng)目,并簽訂了知情同意書(shū)；2)患者年齡段為18周歲～75歲之間(含界值)，性別不限；3)經(jīng)病理細(xì)胞組織學(xué)檢查和/或細(xì)胞學(xué)檢驗(yàn)診斷的,當(dāng)前還從未接受過(guò)術(shù)后處理的伴腦移動(dòng)的非小細(xì)胞肺癌患者；4)通過(guò)基因組測(cè)試,確定了對(duì)表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)基因敏感性突變；5)沒(méi)有進(jìn)行過(guò)全身化學(xué)藥物治療、抗血栓形成藥和小分子靶向藥處理；6)體力狀況，ECOG評(píng)分為0-1分；7)預(yù)計(jì)生存時(shí)≥為2小時(shí)。

1.1.2 排斥原則

如果符合下列任何一項(xiàng)規(guī)定，則應(yīng)排斥該治療范圍：1)有與腦轉(zhuǎn)移相關(guān)病癥的患者；2)有MRI檢查禁忌證的患者；3)已有對(duì)所應(yīng)用藥品的成份敏感者；4)人乙肝病毒攜帶者表面抗原陽(yáng)性、人丙型肝炎病毒抗體、人類(lèi)免疫缺陷病毒抗體，或者高活動(dòng)性的梅毒試驗(yàn)陽(yáng)性的人群；5)妊娠和哺乳期婦女；6)研究人員所認(rèn)定的不適宜進(jìn)入的任何情形。

1.2 治療方法

采用奧希替尼治療，藥物用法：口服，80 mg/次，每天1次。期間可輔助對(duì)癥支持治療，不能進(jìn)行全身化療及顱內(nèi)靶病灶的放療等局部治療。對(duì)出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移相關(guān)的癥狀、發(fā)生對(duì)癥治療、劑量調(diào)整都不能控制的不能接受的不良反應(yīng)、疾病進(jìn)展及以下情況應(yīng)及研究者從受試者的最大利益出發(fā)，判定應(yīng)終止研究治療的其他情況時(shí)進(jìn)行腫瘤評(píng)估，調(diào)整治療方案。

1.3 檢查方法

1.3.1 成像設(shè)備

聯(lián)影公司 1.5T 超高場(chǎng)磁共振掃描儀。

1.3.2 患者準(zhǔn)備

所有患者檢查前進(jìn)行 MRI 檢查前訓(xùn)練（掃描時(shí)間約 30min，患者頭顱需保持靜止不動(dòng)）。

1.3.3 MRI 檢查

在奧希替尼治療前進(jìn)行顱內(nèi)病灶MRI 常規(guī)序列掃描、DWI 及 MRS 序列掃描，波譜后處理時(shí)，使用上海聯(lián)影醫(yī)療科技有限公司的圖像后處理工作站（型號(hào)：uWS-MR）軟件確定各代謝物的化學(xué)位移范圍，測(cè)出治療前腫瘤長(zhǎng)徑、Cho、Cr、NAA值及Cho／Cr、NAA/Cr的比值，應(yīng)用聯(lián)影公司 1.5T 超高場(chǎng)磁共振掃描儀，采集MRI 常規(guī)序列、DWI 及 MRS 序列圖像，具體參數(shù)見(jiàn)表1。

表1 磁共振檢查參數(shù)

1.3.4 圖像處理分析及數(shù)據(jù)處理

系統(tǒng)采用了上海聯(lián)影醫(yī)學(xué)技術(shù)公司的圖像后處理工作站(型號(hào):uWS-MR)及其軟件系統(tǒng)，由二位放射科診斷醫(yī)生通過(guò)雙盲法，完成圖像后處理和測(cè)值數(shù)據(jù)分析。

1.4 RECIST1.1 療效評(píng)價(jià)及后續(xù)治療

1.4.1 治療后2月根據(jù)RECIST1.1 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行療效評(píng)價(jià)[6]。

1.4.2 后續(xù)處理

按照RECIST1.1的效果評(píng)價(jià)結(jié)論，如果全部減緩(Complete Response,CR)、部分減緩(Partial Response,PR)、發(fā)病平穩(wěn)(Stable Disease,SD)可繼續(xù)奧希替尼處理，但如果病情發(fā)展平穩(wěn)(Progressive Disease,PD)。

1.5 統(tǒng)計(jì)方式

利用SPSS 22.0軟件進(jìn)行大數(shù)據(jù)分析。組間的比較用t檢驗(yàn)。以P＜0.05的差異有統(tǒng)計(jì)意義。

2 結(jié)果

2.1 按照RECIST1.1的治療評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，將評(píng)價(jià)

結(jié)果為CR、PR、SD的患者分成病情控制組，而將評(píng)價(jià)結(jié)果為PD的患者則分成病情發(fā)展組。在本研究中，發(fā)病控制組共十五個(gè)，發(fā)病與進(jìn)展控制組腫瘤共九個(gè)。分別計(jì)算了各組長(zhǎng)徑、Cho、Cr、NAA值和Cho/Cr、NAA/Cr值的百分比的平均數(shù)，用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差的方式顯示，對(duì)各組間比較用t檢驗(yàn)。

結(jié)果表明：

病情發(fā)展組長(zhǎng)徑值(1.3333±0.41533)與疾病控制組長(zhǎng)徑值(1.5773±0.38839)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＞0.05)；慢性病發(fā)展組Cho值(98.6211±28.29864)與疾病控制組Cho值(116.6987±41.89111)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＞0.05)。疾病進(jìn)展組Cho／Cr值（2.0301±1.14798）與疾病控制組Cho／Cr值（2.3750±0.96650）差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05），見(jiàn)表2。

疾病進(jìn)展組的NAA值(187.0111±158.83530)明顯高于疾病控制組NAA值(46.0240±29.69992)，差異具統(tǒng)計(jì)意義(P＜0.05)；疾病進(jìn)展組NAA/Cr值(3.8773±3.62536)明顯高于疾病控制組NAA/Cr值(0.9509±0.61459)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見(jiàn)表3。

表2 疾病進(jìn)展組及疾病控制組腫瘤長(zhǎng)徑、Cho、Cho/Cr 值比較

表3 疾病進(jìn)展組及疾病控制組NAA、NAA/Cr 值比較

3 討論

N SCLC 是最常見(jiàn)的肺癌病理學(xué)類(lèi)型，BAJARD等發(fā)現(xiàn)Ⅰ～Ⅲ期的NSCLC患者在后續(xù)治療過(guò)程中有約25.2%發(fā)生了腦轉(zhuǎn)移[7]，GASPAR等回顧分析的Ⅲ期NSCLC患者中有26.5%發(fā)生了腦轉(zhuǎn)移[8]，而腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生大大降低了病人的生存時(shí)間及質(zhì)量[9,10]。EGFR為目前NSCLC治療中最主要的靶點(diǎn)，EGFR-TKIs可明顯延長(zhǎng)病人的無(wú)進(jìn)展存活期和總存活期[11,12]。對(duì)EGFR敏感且突變的NSCLC的大腦轉(zhuǎn)移,EGFR-TKIs治療已成為一線(xiàn)推薦治療推薦[13]。奧希替尼為第3代EGFR-TKI藥物,它擁有更高的對(duì)血腦障壁滲透性[14]，對(duì)治療EGFR突變型的NSCLC腦轉(zhuǎn)移效果也更佳[15-16]，對(duì)治療無(wú)效的患者應(yīng)及時(shí)選擇其他治療（如放射治療等）方案。

1H-MRS屬于功能磁共振成像（Functional magnetic resonanceimaging，F(xiàn)MRI）技術(shù)[17]。其可以利用質(zhì)子與自旋電子在物質(zhì)中共振頻率產(chǎn)生的化學(xué)位移現(xiàn)象進(jìn)行活體的細(xì)胞代謝水平、生化等化合物的定量分析，同時(shí)它是一種非侵襲性的核磁成像技術(shù)，具有較大的應(yīng)用潛力。1H-MRS技術(shù)特點(diǎn)是,可以檢測(cè)出的主要成分包括Cho、Cr、NAA等,并可以通過(guò)對(duì)其中代謝物的濃度改變,來(lái)評(píng)估癌細(xì)胞的生物行為[18-19]。其中，NAA是一個(gè)神經(jīng)系統(tǒng)的主要標(biāo)記物質(zhì)，在發(fā)育形成腦組織中僅出現(xiàn)于神經(jīng)元和軸索中，在神經(jīng)元功能損害后會(huì)顯著的降低，并能夠反應(yīng)神經(jīng)元功能狀況；而Cho能夠反應(yīng)大腦內(nèi)的膽堿濃度，含有磷酸膽堿、磷脂酰膽堿以及磷酸甘油膽堿等；Cr可以反應(yīng)組織的代謝狀況，但不能隨病理變化而改變，故一般用其為參考值，對(duì)其他代謝標(biāo)志物之加以標(biāo)準(zhǔn)化[20]。MRS 技術(shù)已經(jīng)在轉(zhuǎn)移性腦腫瘤放療的療效評(píng)價(jià)及預(yù)測(cè)中得到逐漸應(yīng)用。但是，尚未發(fā)現(xiàn)將FMRI 技術(shù)應(yīng)用于EGFRTKIs 治療NSCLC 腦轉(zhuǎn)移療效的預(yù)測(cè)。

既往研究中顯示研究結(jié)果表明,腦轉(zhuǎn)移瘤在1H-MRS檢測(cè)中的表現(xiàn)有癌細(xì)胞病灶實(shí)質(zhì)的Cho增加、NAA減少、Cho/Cr和Cho/NAA的大幅增加、NAA/Cr減少[21,22]。腦轉(zhuǎn)移的形成、發(fā)展過(guò)程中都伴隨著癌細(xì)胞毛細(xì)血管的形成和細(xì)胞的增殖活動(dòng)，而Cho的含量也能夠有效地反映細(xì)胞的增殖活力[23]。而因?yàn)榘┙M織的血管循環(huán)生長(zhǎng)發(fā)育成為癌細(xì)胞供應(yīng)了營(yíng)養(yǎng)，當(dāng)癌細(xì)胞生長(zhǎng)發(fā)育快速、腫瘤細(xì)胞的密度增加時(shí)，Cho的數(shù)量就會(huì)大大地增加[24]。而除了低度惡性膠質(zhì)病、病灶面積小于采集區(qū)域、浸潤(rùn)瘤以外,其余腦部惡性腫瘤都在神經(jīng)元損傷的狀況下NAA減少；腦轉(zhuǎn)瘤rNAA顯著大于高等級(jí)膠質(zhì)瘤,而轉(zhuǎn)瘤NAA/Cho和NAA/Cr也都顯著大于高等級(jí)膠質(zhì)瘤。但因?yàn)槟X轉(zhuǎn)瘤主要是從腦外惡性腫瘤轉(zhuǎn)到腦內(nèi)，沒(méi)有神經(jīng)元，也很少形成NAA，所以NAA峰也很少甚至不可見(jiàn)。而部分轉(zhuǎn)瘤波譜分析中出現(xiàn)相當(dāng)高的NAA峰，多由于周?chē)X組織的部分容積效應(yīng)所引起[25]。

本研究中，疾病進(jìn)展組NAA值顯著大于疾病控制組NAA值，而進(jìn)展組NAA/Cr值則顯著高出于疾病控制組NAA/Cr值,此差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但疾病進(jìn)展分別與發(fā)病控制組的腫瘤長(zhǎng)徑數(shù)值差別、Cho數(shù)值差別和Cho/Cr比值差別均無(wú)具統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示，治療前的NAA數(shù)值和NAA/Cr比值差可望成為對(duì)EGFR-TKIs治療后NSCLC腦轉(zhuǎn)移效果的預(yù)測(cè)指數(shù)，但由于該研究的病例數(shù)量較小，且數(shù)值差距很大，因而還需要通過(guò)繼續(xù)開(kāi)展更大樣本量的研究進(jìn)行證明。