現(xiàn)代整體醫(yī)學(xué)之藥療：惡性腫瘤治療變革的方向
——兼論蟾蜍靈與三氧化二砷聯(lián)用的療效突破

張海鵬，王志湖，唐富龍，李曉光，王榮明，李明亮，楊子軍

（1.涿鹿縣醫(yī)院，河北 張家口 075600；2.河北省涿鹿縣婦幼保健院，河北 張家口 075600；3.珠穆朗瑪太學(xué)堂（Qomolangma Uni-university，QUU）蓮華生佛學(xué)般若研究院（籌），河北 張家口 075600；4.珠穆朗瑪太學(xué)堂黃帝城醫(yī)科研究院（籌）哥白尼洲際疑難-危重病學(xué)術(shù)中心，河北 張家口 075600）

提要：在我們前期文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步探索腫瘤藥療的突破，論述了（蟾蜍毒素+亞砷劑）+（福莫特羅類+甲狀腺素+硒+維生素AD+黃芪多糖）方案的重要價(jià)值。

1 蟾蜍靈（+華蟾毒配基）+三氧化二砷聯(lián)用的重要性

河北籍杰出血液病學(xué)家張亭棟教授于1970年代調(diào)查發(fā)現(xiàn)，黑龍江一中醫(yī)醫(yī)生以砒霜、輕粉(氯化亞汞)和蟾酥治療食道癌等惡性腫瘤取得卓著效果[1]，并在國(guó)內(nèi)外率先發(fā)現(xiàn)三氧化二砷（砒霜的主要成分）可治愈部分白血病。王振義學(xué)者此后提出的三氧化二砷+全反式維甲酸現(xiàn)已成為國(guó)際急性早幼粒細(xì)胞白血病首選的標(biāo)準(zhǔn)治療，這無(wú)疑是中國(guó)學(xué)者取得的諾獎(jiǎng)級(jí)成果。

然而，全軍腫瘤中心（89醫(yī)院）以三氧化二砷治療中晚期肝癌28例的緩解率僅10%左右[2]，大連市腫瘤醫(yī)院以三氧化二砷治療中晚期肝癌25例16%緩解[3]；陳麗軍學(xué)者主要采用經(jīng)肝動(dòng)脈給予三氧化二砷的方法，30例中晚期肝癌的緩解率為23%[4]?？傊?，迄今尚未發(fā)現(xiàn)亞砷劑（亞砷酸酐）對(duì)急性早幼粒細(xì)胞白血病之外的惡性腫瘤——包括食道癌、包括其它白血病——取得卓著效果；而盡管有As2O3、華蟾素（蟾蜍的提取物）協(xié)同抑制BALB/C裸鼠結(jié)腸癌移植瘤的血管生成的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果[5]，但具體到臨床，河北姚耀學(xué)者[6]報(bào)告，聯(lián)合As2O3、華蟾素治療中晚期肝癌32例，緩解率僅為15.6%。因此推測(cè)，1970年代黑龍江中醫(yī)師治療食道癌等實(shí)體性惡性腫瘤的前述奇效[1]除亞砷劑、華蟾素的部分作用外，可能尚有氯化亞汞和/或蟾酥的其它成分的更加重要的作用，經(jīng)我們檢索、推測(cè)，蟾蜍靈（蟾蜍毒素的主要成分）和華蟾毒配基[7]的抗腫瘤作用很可能比亞砷劑更為強(qiáng)大，而且，其很可能與亞砷劑形成更有力的協(xié)同作用。

Zhang L學(xué)者[8]1992年首先進(jìn)行了蟾蜍靈抗腫瘤機(jī)制的研究：促進(jìn)白血病細(xì)胞分化的體外實(shí)驗(yàn)；武警醫(yī)學(xué)院（天津）學(xué)者[9]在國(guó)內(nèi)率先研究了蟾蜍靈的抗腫瘤作用（體外實(shí)驗(yàn)）；趙明芳等學(xué)者[10]率先開(kāi)展了蟾蜍靈抗腫瘤的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究，并發(fā)現(xiàn)蟾蜍靈效果優(yōu)于華蟾素。迄今為止，蟾蜍靈的抗腫瘤機(jī)制研究取得長(zhǎng)足進(jìn)展，包括促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡、促進(jìn)腫瘤細(xì)胞分化、抑制腫瘤血管生成等[11,12]。劉曉丹、宮鵬超等學(xué)者還發(fā)現(xiàn)蟾蜍靈還可以誘導(dǎo)乳腺癌、胃癌細(xì)胞程序性壞死[13,14]，我們認(rèn)為，此提示蟾蜍靈不容易產(chǎn)生腫瘤耐藥株。然而上述實(shí)驗(yàn)研究似乎未引起腫瘤臨床界的重視，國(guó)內(nèi)外僅山東省腫瘤醫(yī)院胡文玉學(xué)者[15]2015年報(bào)告了蟾蜍靈加黃芪多糖治療60例晚期胃癌的效果：緩解率高達(dá)63.3%，遠(yuǎn)優(yōu)于常規(guī)化療組。而蟾蜍靈（+蟾蜍毒基）+三氧化二砷（+華蟾素）的聯(lián)用的實(shí)驗(yàn)研究與臨床觀察——尚無(wú)報(bào)告。我們認(rèn)為此聯(lián)合用藥很可能引起腫瘤治療的變革，是腫瘤“化療”的后現(xiàn)代方向；而此在腫瘤細(xì)胞變異度高[16]、分子靶向治療易陷入“道高一尺魔高一丈”的怪圈的情況下意義尤大。氯化亞汞[1]有無(wú)抗腫瘤作用亦應(yīng)研究。

此外，體外實(shí)驗(yàn)研究顯示，蟾蜍靈能抑制人神經(jīng)膠質(zhì)瘤增殖、促進(jìn)其凋亡[17]。蟾蜍靈、亞砷劑能否透過(guò)血腦屏障？腦脊液給藥是否安全？均值得研究。

關(guān)于其副作用(明顯較常規(guī)化療輕[15])，我們認(rèn)為，亞砷劑的消化道反應(yīng)[2,3]可以以維生素B2+B6預(yù)防和治療；亞砷劑的肝損害[2,3]、蟾蜍靈的肝損害[10]可以以水飛薊素+肝泰樂(lè)預(yù)防和治療；亞砷劑的骨髓抑制[2,3]可通過(guò)煙酰胺+磷酸腺嘌呤及小劑量左甲狀腺素鈉[18]等（如血細(xì)胞集落刺激因子包括促紅素）預(yù)防和治療。

2 腫瘤之治療的增強(qiáng)“正氣”方案

2.1 維生素AD 膠丸

維生素A代謝產(chǎn)生全反式維甲酸，后者已被王振義學(xué)者率先證實(shí)能夠促進(jìn)白血病細(xì)胞等腫瘤細(xì)胞重新分化，因此VA可用于惡性腫瘤的治療與預(yù)防[16,18,19]；維生素D亦可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞分化[8]。維生素AD可與蟾蜍靈的促分化作用協(xié)同加強(qiáng)。維生素D還可調(diào)節(jié)免疫，預(yù)防腫瘤并發(fā)的致死性噬血細(xì)胞綜合征[18]，后者亦見(jiàn)于CAR-T細(xì)胞療法及免疫檢測(cè)點(diǎn)抑制劑的應(yīng)用。

2.2 甲狀腺素及硒元素

甲狀腺素（左甲狀腺素鈉）既清除病態(tài)線粒體而減少自由基的產(chǎn)生，又促進(jìn)線粒體的生成[20]，而且加強(qiáng)線粒體有氧呼吸而抑制腫瘤細(xì)胞糖酵解[16,18,19]。應(yīng)用該藥，一般以促甲狀腺素尚未降低為度，同時(shí)補(bǔ)充維生素B1、氯化鉀片，并以雷尼替丁預(yù)防消化道潰瘍[16,18,19]。

Yasar 等學(xué)者發(fā)現(xiàn)非小細(xì)胞肺癌的低T3（甲狀腺素3）綜合征發(fā)生率為42.25%，在小細(xì)胞肺癌的發(fā)生率為44.90%，而乳腺癌中低T3綜合征的發(fā)生率為16.50%，血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者的低T3 綜合征發(fā)生率為54%[21]。我們認(rèn)為當(dāng)腫瘤患者發(fā)生低T3時(shí)，腫瘤進(jìn)入加速進(jìn)展階段；而肝硬化常見(jiàn)的低T3綜合征亦是其并發(fā)肝癌的重要因素[18]。然而，我們發(fā)現(xiàn)，除原發(fā)性肝癌外，大部分腫瘤早期的T3并不低[16]，因此，筆者提出甲狀腺素受體表達(dá)減少綜合征的概念[16]，解釋細(xì)胞惡變、腫瘤特別是神經(jīng)膠質(zhì)瘤發(fā)病的內(nèi)分泌機(jī)制。甲狀腺素受體表達(dá)減少綜合征也見(jiàn)于阿爾茲海默病、“植物人”及肌萎縮側(cè)索硬化癥等。而補(bǔ)充甲狀腺素可逆轉(zhuǎn)之。

T3的生理活性是T4的8倍，90%的T3受體表達(dá)在腦內(nèi)[22]；甲狀腺素受體的基因由原癌基因C-erb A編碼[23]。甲狀腺素受體表達(dá)減少綜合征也可視為低T3的前期或互為因果。

已知補(bǔ)充硒元素有助于腫瘤的預(yù)防與治療。硒元素增加谷胱甘肽過(guò)氧化物酶、甲狀腺素5’脫碘酶的活性而促進(jìn)T4轉(zhuǎn)化為T3及清除自由基[18]。

我們發(fā)現(xiàn)，乙肝丙肝患者在抗病毒的同時(shí)加用華蟾素，可有效地預(yù)防肝纖維化，此系華蟾素有顯著的抗炎作用，可用于紅斑狼瘡、腹瀉后溶血性尿毒綜合征、噬血細(xì)胞綜合征、副腫瘤性腦病等多種疾病的治療。

2.3 β2受體激活劑[16]

小劑量福莫特羅即可增加“肺活量”，從而有助于抑制腫瘤細(xì)胞糖酵解并促進(jìn)乳酸的清除，亦有助于抑制腫瘤轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)，該藥的藥效持續(xù)12小時(shí)[18]；而同類藥的茚達(dá)特羅（indacaterol）的藥效則長(zhǎng)達(dá)24小時(shí)，只需每日早晨用藥一次即可[18]。同時(shí)補(bǔ)充氯化鉀片，以防該類藥引起的低鉀[18]。

2.4 黃芪多糖

該藥顯著地增加機(jī)體免疫力[15]。此外，人參皂苷也可增加免疫力，并有促進(jìn)肝癌細(xì)胞分化的報(bào)告，但價(jià)格較高。

上述（福莫特羅類+甲狀腺素+硒+維生素AD+黃芪多糖）有可靠的“補(bǔ)正氣”作用，加之以性價(jià)比最高、不易產(chǎn)生耐藥的“化療”藥——前述的蟾蜍毒素+亞砷劑，構(gòu)成現(xiàn)代整體醫(yī)學(xué)理念上的惡性腫瘤之綜合藥療方案（新“雞尾酒”方案）；而且費(fèi)用低。

盡管現(xiàn)代醫(yī)學(xué)也有整體理念（如肝硬化并發(fā)的肝肺綜合征、肝性腦病、肝腎綜合征），但其更強(qiáng)調(diào)對(duì)病因的治療；因此，后現(xiàn)代醫(yī)學(xué)應(yīng)進(jìn)一步借鑒中醫(yī)學(xué)強(qiáng)調(diào)的整體醫(yī)學(xué)理念。而中醫(yī)學(xué)則應(yīng)重視中草藥的化學(xué)藥理研究。

對(duì)腫瘤患者的負(fù)氮平衡，可以以康力龍（同化激素）糾正，但該藥可致肝損害。

其中，硼中子俘獲療法在神經(jīng)膠質(zhì)瘤的療效已經(jīng)顯示出可觀的前景，是腫瘤未來(lái)放療的主方向，亦可能是碘-131治療甲亢之后放射醫(yī)學(xué)的巨大突破，但費(fèi)用高（約20萬(wàn)元以上）。

3 整體理念之藥療的現(xiàn)代化——針對(duì)惡性腫瘤的新“雞尾酒”方案