黃芪真武湯治療陽虛水泛型心衰患者的療效及神經(jīng)內(nèi)分泌因子影響

李亞洲，馬瑞，盧東磊

（安徽省亳州市蒙城中醫(yī)院，安徽 亳州 233500）

0 引言

心力衰竭(HF)是任何因素引起的心臟負(fù)荷增加、心肌缺血缺氧，心肌細(xì)胞凋亡，心臟結(jié)構(gòu)重塑，心臟充盈、收縮功能下降，周圍循環(huán)血液供應(yīng)不足的一組臨床綜合征[1]?；颊呷粘？梢娀顒幽土Φ汀⒑粑瓙灱贝?、足踝水腫等癥狀。近年我國經(jīng)濟(jì)快速發(fā)展，人民生活水平提高，高鹽高脂飲食促成冠心病、高血壓患病率逐年上升，此外我國人口老齡化日趨嚴(yán)重，因此心衰漸漸成為困擾人民生命健康、影響人民生活質(zhì)量的重要疾病之一[2]?，F(xiàn)代醫(yī)療水平不斷進(jìn)步，“ARNI”“SGLT-2抑制劑”“金三角”藥物的規(guī)范使用，以及PCI技術(shù)、導(dǎo)管射頻消融技術(shù)、CRT植入技術(shù)等先進(jìn)醫(yī)療手術(shù)的開展，心臟病患者的癥狀及預(yù)后得到明顯改善[3]。但單純西藥或器械治療有其局限性，如肝腎功能受損、出血風(fēng)險高、胃腸道反應(yīng)大等都是時有發(fā)生，而中醫(yī)藥具有雙向調(diào)節(jié)、多途徑、多靶點(diǎn)等優(yōu)勢，結(jié)合癥狀、體征，對患者辯證論治，方藥化裁，針對性強(qiáng)，療效突出顯著，能夠更加明顯改善患者臨床癥狀、提高心功能[4]。陽虛水泛證是心衰患者常見的類型，特別多見于長期心衰難以糾正的患者，針對該類患者主以溫陽益氣，活血利水治療，本研究主要探討黃芪真武湯治療陽虛水泛型心衰患者臨床療效及預(yù)后，現(xiàn)報道如下。

1 研究資料

1.1 一般資料

收集自2021年01月至2022年12月蒙城中醫(yī)院心病科就診的心衰患者80例，分對照組、研究組各40例。對照組中Ⅱ級12例，Ⅲ級28例，男17例，女23例；年 齡50～80歲，平 均(62±6.85)，病 程6～11年,平均 病 程( 8.01 ±2.96)。研究 組中,Ⅱ級 13 例，Ⅲ級 17 例，男18例，女22例；年齡48～80歲，平均(61±7.36)，病程 6～13年，平均病程 (8.15±2. 89)。兩組資料具有可比性，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。本研究符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)[5]，經(jīng)我院倫理委員會批準(zhǔn)與患者知情同意。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

①西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：所有病例依據(jù)《中國心衰診斷治療指南》診斷[6]，符合呼吸困難、大心臟、肺部啰音等臨床表現(xiàn)。并結(jié)合NYHA心功能分級標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分級; ②中醫(yī)診斷; 依照[7]《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》主癥：心慌、驚悸、咯喘（痰呈泡沫樣）四肢浮腫，怕冷肢寒。次癥：煩躁不安、易汗出、面色青灰或白，面唇紫紺，尿少或無伴納差腹脹，或胸腹水。舌脈：舌淡或胖或邊有齒痕，苔白或滑，脈弦或滑或滑數(shù)。2項(xiàng)主證+2項(xiàng)次證即可診斷陽虛水泛型心衰。

1.3 入選標(biāo)準(zhǔn)

①符合心衰診斷；②心功能Ⅱ-Ⅲ級且LVEF≤50%；③年齡45-80歲，性別不限；④能夠配合醫(yī)生后期臨床治療及復(fù)診，依從性高；⑤無其他臟器系統(tǒng)病變者。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

①藥物過敏者；②ALT＞3倍；腎功能異常；③重度心衰伴低血壓；④嚴(yán)重感染或其他疾病急性發(fā)作；⑤服用其他藥物期間。

2 治療方法

對照組予常規(guī)西醫(yī)治療：包括誘因祛除、控制原發(fā)病、鈉水?dāng)z入限制、休息為主，嚴(yán)重者吸氧治療，藥物予以沙庫巴曲纈沙坦（北京諾華制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字J20190001）100mg早晚1片、美托洛爾緩釋片（阿斯利康制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字J20150044）47.5mg 晨起1片、螺內(nèi)酯（上海上藥信誼藥廠有限公司，國藥準(zhǔn)字H31021273）20mg 晨起1片、達(dá)格列凈片（AstraZeneca AB，國藥準(zhǔn)字J20170040）10mg 晨起1片、地高辛（賽洛菲制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H33021738）0.25mg 晨起半片，期間藥物根據(jù)血壓、心率調(diào)整。研究組在對照組基礎(chǔ)上加服黃芪真武湯200mL（由本院制劑中心提供，組成：黃芪20g、熟附片6g、白術(shù)12g、白芍12g、茯苓12g、生姜6g），早晚1次，4周1療程。

3 療效觀察

3.1 觀察指標(biāo)

3.1.1 中醫(yī)證候?qū)W評分

統(tǒng)計治療前后癥狀體征積分(氣喘、乏力、心悸、氣短、浮腫、咳嗽、咯痰、舌苔脈象)，主癥輕中重分別賦分 3、6、9 分，次癥輕中重賦予1、2、3分，舌苔、脈象分別有則計分3分，無則不計分。

3.1.2 射血分?jǐn)?shù)（LVEF）測定

治療前后檢測兩組患者超聲心動圖并記錄EF值。

3.1.3 腦鈉肽（BNP）、血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）、醛固酮（ALD）檢測治療前后抽取兩組患者肘靜脈血，采用放射免疫法測定。

3.2 統(tǒng)計學(xué)方法

統(tǒng)計學(xué)軟件統(tǒng)計數(shù)據(jù)使用SPSS 22.0，計量資料表示為(±s)，組間對比采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)對比則采用配對樣本t檢驗(yàn)。等級數(shù)據(jù)表示為例及百分比，采用秩和檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

3.3 結(jié)果

3.3.1 中醫(yī)證候積分比較

兩組治療前對比，P=0.607，具有可比性; 兩組治療后研究組積分優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P= 0.019，P＞0.05)，見表1。

表1 兩組患者中醫(yī)證候積分比較 (分，±s)

表1 兩組患者中醫(yī)證候積分比較 (分，±s)

注：與同組治療前比較，△P＜0.05；與對照組治療后比較，▲P＜0.05

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3.3.2 EF值比較

兩組治療前EF值對比，P=0.446，具有可比性；治療組 EF 提升優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.007，P值＜0.01)，見表2。

表2 兩組患者 EF值比較 (例，±s)

表2 兩組患者 EF值比較 (例，±s)

注：與同組治療前比較，△P＜0.05；與對照組治療后比較，▲P＜0.05

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3.3.3 預(yù)后指標(biāo)比較

治療前兩組預(yù)后指標(biāo)具有可比性(P=0.762，P＞0.05)，兩組治療后腦鈉肽（BNP）、血管緊張素Ⅱ（Ang Ⅱ）、醛固酮（ALD）水平均有下降，研究組更優(yōu)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P1=0.024、P2=0.015、P3=0.019，P＜0.05)。見表3。

表3 兩組患者預(yù)后指標(biāo)比較（±s）

表3 兩組患者預(yù)后指標(biāo)比較（±s）

注：與同組治療前比較，△P＜0.05；與對照組治療后比較，▲P＜0.05

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4 討論

慢性心衰具有病程纏綿持久，遷延難愈、住院反復(fù)特點(diǎn)，目前改善心衰癥狀體征及預(yù)后的藥物主要以ARNI、SGLT-2抑制劑、β受體阻滯劑類、利尿劑、洋地黃類等，西藥也在不斷優(yōu)化，方法多種多樣，但部分患者仍然心衰反復(fù)發(fā)作，生活質(zhì)量低下，給予社會、家庭帶來沉重經(jīng)濟(jì)壓力和醫(yī)療負(fù)擔(dān)，且諸多西藥存在不良反應(yīng)，副作用明顯，臨床使用受到限制。此時如何提高患者生存率、降低再住院率，如何改善患者自理能力成為一個難題，中醫(yī)藥在慢性心衰治療中的推廣和應(yīng)用提供了機(jī)會。

中醫(yī)學(xué)中“心悸”“喘證”“痰飲”等疾病相當(dāng)于西醫(yī)的心衰，屬本虛標(biāo)實(shí)，本虛以“氣虛”“陽虛”“陰虛”多見，標(biāo)實(shí)以“水邪”“痰飲”“瘀血”為主。早期心氣受累、陽氣虛損，心氣不足則推動乏力，心陽虧虛則鼓動不足，血液瘀阻；中晚期心陽虧虛日久，累至脾腎之陽，脾陽不足則津液運(yùn)行受阻，痰飲內(nèi)聚，腎陽虧損則陽不化水，輸布失常，溢于肌膚，水邪泛濫。故心衰早期心氣虛，中期心陽虧損，晚期脾腎陽虛病理產(chǎn)物生成。因心衰病長，日久往往以心、脾、腎陽虛，加之瘀血、水腫、痰飲生成，即陽虛水泛證多見，以溫陽益氣治本、活血利水治標(biāo)，標(biāo)本兼顧。真武湯是張仲景治療陽虛水泛證的經(jīng)典方，本方在此基礎(chǔ)上加用黃芪20g而成，更加強(qiáng)調(diào)補(bǔ)氣的作用，從根本上補(bǔ)益心脾肺之氣，清心脾腎之水，助心脾腎之陽。

方中黃芪補(bǔ)心、肺、脾之氣，補(bǔ)宗氣、貫心脈、助呼吸，暢通血脈；附子補(bǔ)脾腎之陽，腎陽足則化氣行水，脾陽充則土能制水；茯苓性平，滲濕利水，使水有去處，兼可健脾，能緩納差腹脹之狀；白術(shù)主以健脾助運(yùn)化，一則運(yùn)化水谷之精，一則運(yùn)化津液；白芍，一者利小便，一者斂陰緩急，伍白術(shù)調(diào)節(jié)肝脾，緩附子之溫燥、生姜之辛散，后期可斂陰防汗多傷氣；生姜溫散水濕，為佐使之用，既可助附子溫陽，亦協(xié)茯苓、白術(shù)祛除水濕。

現(xiàn)代提取黃芪有效成分發(fā)現(xiàn)，黃芪皂苷可以改善心肌線粒體功能，刺激脂肪酸氧化，增加bFGF、VEGF的表達(dá)，能抑制心臟肥大、延緩心肌纖維化、保護(hù)心肌細(xì)胞免于凋亡[8]。黃芪多糖能夠降低TG，抗動脈粥樣硬化，抑制心臟微血管凋亡，降低血液炎性因子，逆轉(zhuǎn)心室重塑[9]。附子多糖能夠抑制血管平滑肌凋亡鈣化，抑制心肌細(xì)胞凋亡以及提高自噬活性。且附子通過激動β2受體發(fā)揮保護(hù)心肌細(xì)胞等作用。附子具有強(qiáng)心作用，主要因其興奮和激動α受體、β受體，釋放兒茶酚胺，激活反向 Na+/Ca2+交換體使細(xì)胞內(nèi)的鈣離子濃度高以及激活鈣調(diào)磷酸酶有關(guān)[10]。茯苓多糖具有保肝抗炎，增強(qiáng)機(jī)體的免疫功能，增強(qiáng)細(xì)胞免疫和體液免疫，對于心源性肝淤血、肝硬化引起的納差惡心具有一定作用，同時一定程度上可以降血糖、抗抑郁，作用機(jī)制可能與調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)和NLRP3炎癥小體信號通路有關(guān)，起到保護(hù)血管，改善心衰癥狀的作用[11]。白術(shù)含有白術(shù)內(nèi)酯Ⅱ、Ⅲ抑制血小板活化,減輕炎癥反應(yīng)及心肌纖維化，同時能夠提高免疫力，減少心衰發(fā)作誘因，減少心衰患者胃腸道反應(yīng)，增加藥物依從性[12]。白芍含有芍藥苷，能夠上調(diào) PTEN通路;下調(diào)TGF-β1/Smad 通路;抑制 p38 MAPK通路，改善心肌損傷、提高胰島素敏感性及免疫功能[13]。生姜中6-姜辣素，增加心臟SEACA2a蛋白表達(dá),改善心功能；激活PI3K/Akt通路，可以強(qiáng)心、殺菌抗炎、參與細(xì)胞凋亡、DNA 損傷、免疫炎癥等過程[14]。鄒吉濤,錢舒樂等[15]對真武湯治療心力衰竭伴利尿劑抵抗Meta分析中發(fā)現(xiàn)真武湯能夠明顯增加心衰患者24小時尿量、降低BNP，增加心臟射血分?jǐn)?shù)。周洪武,程時杰等[16]通過加味真武湯對心腎陽虛型慢性心衰患者的臨床療效研究發(fā)現(xiàn)，加味真武湯能夠更加明顯降低血清氨基末端腦鈉肽(NT-proBNP)，癌抗原125(CA125)，改善患者臨床EF值，降低中醫(yī)證候?qū)W積分。何皓颋,方奕芬[17]通過臨床研究發(fā)現(xiàn)在陽虛水泛型冠心病心衰心室重構(gòu)中予以加味真武湯效果較好,不僅可抑制心室重構(gòu),同時由于在陽虛水泛型冠心病心衰過程中miRNA-133a和miRNA-21均下調(diào),故上調(diào)miRNA-133a和miRNA-21表達(dá)量可阻止陽虛水泛型冠心病心衰心室重構(gòu),起到保護(hù)心臟功能的目的。

通過本臨床研究可以發(fā)現(xiàn)，本方可以更加明顯降低心衰患者中醫(yī)證候積分、BNP、ALD、AngⅡ水平，提高EF值，能夠一定程度上彌補(bǔ)單純西藥治療的局限性，具有改善心衰預(yù)后，降低再住院率、死亡率，值得進(jìn)一步研究和推廣。本研究尚有不足，樣本量少，有待加大規(guī)模，深入探索。