血漿纖維蛋白原在前列腺癌患者的相關性研究

馬旺，馬柳疆，劉燕，謝燚，趙亞偉*

（1.新疆生產(chǎn)建設兵團醫(yī)院（石河子大學醫(yī)學院第二附屬醫(yī)院），新疆 烏魯木齊 830002；2.中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)院，北京 100010）

0 引言

前列腺惡性腫瘤(PCa)是男性生殖泌尿系統(tǒng)中最為多見的惡性腫瘤，按世界衛(wèi)生組織(WHO)2018年GLOBOCAN統(tǒng)計，在全球范圍內,其在男性所有惡性腫瘤發(fā)病率中位居第2位，僅次于肺癌[1]。血漿纖維蛋白原（Fibrinogen，F(xiàn)ib）是一種凝血糖蛋白，主要由肝臟細胞產(chǎn)生，不僅在形成血栓的過程中起到關鍵作用，而且有相關研究發(fā)現(xiàn)Fib在癌癥患者體內過表達，并同惡性腫瘤細胞的增長、遷移、侵襲和轉移有關[2]。此研究通過對兩組前列腺疾病患者及前列腺癌組內患者中血漿Fib水平，探討并分析血漿蛋白原在不同時期前列腺癌患者中的相關性及輔助診斷的臨床意義。

1 一般資料與方法

1.1 一般資料

回顧性研究2017年5月至2021年5月我院46例前列腺癌病人的臨床數(shù)據(jù)，均有明確病理診斷，年齡 57～87 歲，平均（69±11）歲。對上述前列腺癌患者以2019年《中國泌尿外科和男科疾病診斷治療指南》中前列腺癌診斷治療指南章節(jié)中以PSA、Gleason評分及TNM腫瘤分期對46例前列腺癌患者進行風險分組，其中低危（PSA＜10ng/mL,或Gleason評分＜7/分級分組1級，T1-2a（同時滿足上述三個條件））前列腺癌18例，中危（PSA10-20ng/mL,或Gleason評分=7/分級分組2/3級，或T2b）前列腺癌患者15例，高危（PSA＞20ng/mL,或Gleason評 分＞7/分 級分組4/5級，或以上）前列腺癌患者13例。另一組選則同一時期入院良性前列腺增生患者48例，平均（65±13）歲。所有研究對象均無嚴重心肺腦疾病、肝腎疾病、感染疾病，無其他腫瘤疾病病史，無血液病，近期（1月內）內無口服抗凝、抗聚類藥物，無嚴重創(chuàng)傷、手術，年齡差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05) ，具有可比性。

1.2 方法

所有研究對象于入院后第二天空腹采肘靜脈血分別置入凝血試驗專用真空管（含有枸櫞酸鈉抗凝）中，使用實驗室標準方法測定血漿纖維蛋白原（Fib）濃度；采用德國拜耳全自動血凝分析儀檢測分析。

1.3 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 21.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計分析，首先計量資料實行正態(tài)分布分析，如符合正態(tài)分布，則可以用均數(shù)±標準差（±s）表示，兩組間計量資料比較采用方差分析,組間率的比較采用χ2檢驗。

2 結果

2.1 組間比較與各組間血漿Fib比較

良性前列腺增生組間比較差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。前列腺癌組中血漿 Fib 水平明顯高于良性前列腺增生組(P＜0.05)。前列腺癌組內風險分組后，高危前列腺癌組血漿Fib水平明顯高于中低危前列腺癌（P＜0.05)。中危前列腺癌組血漿Fib水平高于低危組前列腺癌。但低危前列腺癌患者血漿Fib 水平與良性前列腺增生組血漿Fib 水平比較差別無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。（見表1、2）

表1 前列腺癌組與良性前列腺增生組血漿Fib比較（±s）

表1 前列腺癌組與良性前列腺增生組血漿Fib比較（±s）

注：與前列腺癌組比較,P＜0.05。

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前列腺癌高危、中危組血漿Fib、PSA水平、Gleason 評分＞7及腫瘤分期大于T2c患者明顯高于低危組。PSA大于20ng/m，或Gleason 評分＞7分或腫瘤分期 大于T2c的高危前列腺癌患者Fib水平與評分小于7分、PSA小于10ng/mL、腫瘤分期T1-2a患者比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）,（見表2）。

表2 良性前列腺增生、前列腺癌患者風險分組及血漿Fib比較

兩組間血漿Fib增高及前列腺癌組內增高例數(shù)以大于4.00g/ L為標準：前列腺癌Fib增高比例（45.6%）明顯大于前列腺增生組Fib增高比例(14.5%)。前列腺風險分組中高危前列腺癌Fib增高比例（76.9%）明顯高于中危前列腺癌Fib增高比例（53.3%），高于低危前列腺癌Fib增高比例（16.6%）。而低危前列腺癌組與前列腺增生組Fib增高比例差異無統(tǒng)計學意義（見表3）。

表3 前列腺癌患者風險分組中血漿Fib異常例數(shù)（例）

3 討論

血漿Fib是一種主要由肝細胞產(chǎn)生的凝血因子，在腫瘤進展、創(chuàng)傷應激、相關因素導致全身性炎癥、及創(chuàng)傷性手術等情況中增加顯著，有相關研究表明血漿中 Fib 水平與前列腺惡性腫瘤的TNM分期、Gleason 評分及危險分組息息相關[3-5]。其發(fā)病原因在于纖維蛋白及其降解產(chǎn)物、纖維蛋白原具有促進炎癥活性作用，間接的影響了內皮分泌血管性血友病因子，從而導致伴隨腫瘤疾病的血小板功能活化，并通過腫瘤細胞的粘附促進血小板在形成血栓中起到關鍵作用。除此以外纖維蛋白原沉淀至細胞外基質中成為支架且與生長因子互相結合，進一步促進腫瘤細胞長期粘附、增殖與遷移，加快了血管生成出現(xiàn)細胞反應，一系列反應最終導致惡性轉變和腫瘤細胞無限制生長,并且Fib可以通過增強靶器官脈管系統(tǒng)中單個腫瘤細胞栓子的長期粘附來加快轉移[6-7]。

先前的很多研究表明，在形成腫瘤后，患者的凝血系統(tǒng)會出現(xiàn)變化[8]。本研究回顧性研究分析Fib水平在前列腺癌組與良性前列腺增生組的差異，前列腺癌組與良性前列腺增生組差異有統(tǒng)計學意義，同時前列腺癌高危組中血漿 Fib水平明顯高于良性前列腺增生組，在組間比較中高危前列腺癌患者血漿Fib較中危、低危前列腺癌組明顯增高，中危前列腺癌組Fib水平高于低危前列腺癌組、良性前列腺增生組，而低危前列腺癌組與良性前列腺增生組比較差異無統(tǒng)計學意義，上述結果說明前列腺癌患者風險分級與血漿Fib水平增高呈正相關，提示血漿Fib水平對于良性前列腺增生與中危、高危前列腺癌的鑒別診斷有一定的臨床意義，同時對前列腺癌進展情況的甄別有一定輔助診斷意義。

此研究中,前列腺癌組中PSA＞ 20 ng/mL，Gleason評分＞7分、或腫瘤分期大于T2C的高?；颊逨ib值水平較PSA＜20 ng/mL，Gleason評分≤7分、或腫瘤分期小于等于T2b的中、低危前列腺癌患者組明顯升高，而在前列腺癌組中PSA10-20 ng/mL或Gleason評分＝7分，或腫瘤分期T2b中?；颊叩腇ib值水平較前列腺癌低危組PSA＜10 ng/mL、Gleason評分＜7分、或腫瘤分期T1-T2a有輕度增高。此前有文獻報道，血漿Fib在前列腺癌患者表達增加，并與癌癥的臨床分期、GLeason評分和轉移息息相關[9]。此外，既往多項研究顯示在包括前列腺癌在內的很多實體腫瘤例如胃癌、胰腺癌、結腸癌、肺癌、乳腺癌、婦科惡性腫瘤、腎盂輸尿管癌、腎癌中，高纖維蛋白原與惡性腫瘤的侵襲性、進展情況密切關聯(lián)，同時是惡性腫瘤預后的獨立危險因素[10-15]?；谥芭c此項研究成果說明血漿Fib水平與前列腺癌發(fā)展階段有著密切的聯(lián)系，因此血漿纖維蛋白原可作為前列腺癌預后評估及輔助診斷的一項重要生化指標。本研究因樣本量較少存在一定不足，雖然對前列腺癌風險分組患者數(shù)量進行分析，但并未各時期前列腺癌如：HSPC（激素敏感型前列腺癌）、mHSPC（轉移性激素敏感型前列腺癌）、CRPC（去勢抵抗型前列腺癌）、mCRPC（轉移性去勢抵抗型前列腺癌）進行進一步比對分析，特別是在前列腺癌發(fā)生內臟轉移、骨轉移、高瘤負荷時期的分析，而這些限制可能導致了偏見。同時在相關前列腺癌患者治療后，其中因生化復發(fā)，PSA、睪酮控制不佳的前列腺癌患者血漿Fib水平變化的監(jiān)測也是一個注重點，因此，需要更大規(guī)模的驗證研究以便更加細節(jié)性證明在前列腺癌不同時期，不同階段Fib的變化。

綜上所述，結合本研究以及上述相關文獻報道闡述了血漿Fib水平與前列腺癌有著密切的關聯(lián)，其次由于不同時期前列腺癌患者的血漿Fib水平不同，也進一步說明血漿Fib水平的檢測對于前列腺癌的臨床進展有著重要的臨床診斷意義。