頭顱磁共振成像在早期進(jìn)行性核上性麻痹的識(shí)別價(jià)值

吳鐵妤，李川，焦悅，李娟，吳桐，陳先文

（安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，安徽 合肥 230022）

0 引言

進(jìn)行性核上性麻痹（PSP）是一種不同于帕金森?。≒D）、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病、癡呆等神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變的臨床獨(dú)立的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，其特征性的臨床表現(xiàn)為假性延髓麻痹、垂直性凝視麻痹、頸部肌張力增高以及其他較為少見的小腦癥狀和錐體癥狀[1]。PSP以經(jīng)典型即Richardson綜合征型（PSP-RS）最為常見，該經(jīng)典型PSP患者以早期姿勢(shì)不穩(wěn)伴跌倒發(fā)作、垂直性核上性凝視麻痹、軸性肌張力增高、假性球麻痹等為常見的臨床表現(xiàn)[2]。近年來，由于尸檢病理學(xué)的發(fā)展，多種變異型進(jìn)行性核上性麻痹被報(bào)道，約占該病2/3[3]。如以不對(duì)稱起病、運(yùn)動(dòng)遲緩、軸外肌強(qiáng)直、左旋多巴獲益等癥狀為主要表現(xiàn)的帕金森綜合征型的PSP亞型（PSP-P）[2]，在疾病早期僅以單純步態(tài)障礙為典型癥狀的進(jìn)展性凍結(jié)步態(tài)型的PSP亞型（PSPPGF）[4]，及其他多種以皮質(zhì)基底節(jié)綜合征、小腦性共濟(jì)失調(diào)等為特征性臨床表現(xiàn)的較為少見的PSP亞型[5,6]。由于PSP的分型較多，與其他神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病的臨床表現(xiàn)相重疊，而PSP的特征性臨床體征多出現(xiàn)在疾病晚期，故造成該疾病的早期診斷較為困難，迫切需要可靠的診斷生物標(biāo)記物用于PSP的早期識(shí)別。

目前病理學(xué)改變?nèi)詾镻SP診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，但該方法在患者生前無法實(shí)現(xiàn)，故多用于死后的尸檢病理研究。鑒于此，許多研究者將重心轉(zhuǎn)移至神經(jīng)影像學(xué)標(biāo)志物，以期能夠開發(fā)出PSP病理相關(guān)的診斷性生物標(biāo)志物。隨著頭顱磁共振成像在臨床的普及，及PSP以中腦萎縮為特征性病理表現(xiàn)，近些年關(guān)于中腦萎縮的定量測(cè)量指標(biāo)被廣泛報(bào)道，如中腦面積和腦橋面積比值、磁共振帕金森綜合征指數(shù)（MRPI）等，并認(rèn)為這些參數(shù)均有助于PSP的早期鑒別診斷[7]。目前關(guān)于這些指標(biāo)在中國PSP患者中的研究數(shù)據(jù)較為匱乏，且不同指標(biāo)對(duì)PSP早期識(shí)別價(jià)值尚無統(tǒng)一定論，故本研究納入兩個(gè)版本的磁共振帕金森綜合征指數(shù)（MRPI、MRPI2.0）及中腦直徑和腦橋直徑比值（MTPR）這三種不同的頭顱磁共振指標(biāo)，評(píng)估這三種指標(biāo)對(duì)處于疾病早期階段的PSP患者與非PSP患者的識(shí)別價(jià)值，并尋找病程早期的最佳鑒別指標(biāo)。

1 資料和方法

1.1 研究對(duì)象

本研究納入30例PSP參與者，其中很可能或可能的PSP-RS患者、很可能的PSP-P患者各15例；并納入40例非PSP參與者（non-PSP），包括20例很可能的多系統(tǒng)萎縮-帕金森綜合征型（MSA-P）患者，20例原發(fā)性帕金森?。≒D）患者。所有參與者均為2019年至2021年之間，在安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院門診部及住院部進(jìn)行招募，且病程均小于4年即處于疾病早期階段。所有研究對(duì)象均由一名在運(yùn)動(dòng)障礙研究方向有數(shù)十年經(jīng)驗(yàn)的專家按照國際最新診斷標(biāo)準(zhǔn)擬診斷[3,8,9]，并進(jìn)行長(zhǎng)期的隨訪及診斷校正。本研究納入的所有參與者均獲得書面知情同意并簽署知情同意書將其醫(yī)療記錄用于臨床研究，同時(shí)獲得了安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。

1.2 臨床資料

收集所有受試者的完整的病史資料，包括起病時(shí)間、病程、起病癥狀、既往史等。同時(shí)采用統(tǒng)一帕金森病評(píng)分量表第三部分（UPDRS-Ⅲ）、Hoehn-Yahr（H-Y）分級(jí)和簡(jiǎn)明精神狀態(tài)量表（MMSE）對(duì)所有入組者進(jìn)行神經(jīng)系統(tǒng)檢查和臨床評(píng)估。

1.3 頭顱磁共振成像參數(shù)測(cè)量

所有入組者均接受了3.0T常規(guī)頭顱磁共振檢查，包括T1WI、T2WI、T2flair、DWI序列，及T1WI序列的軸位及正中矢狀位圖像。所有測(cè)量指標(biāo)均在T1WI序列上進(jìn)行，由兩名從事多年MRI影像學(xué)診斷的醫(yī)生測(cè)量并取平均值。

正中矢狀位測(cè)量中腦面積（M）、腦橋面積（P）并計(jì)算M/P[10]；軸位測(cè)量小腦中腳（MCP）和小腦上腳（SCP）的寬度并計(jì)算比值（MCP/SCP）[11]；計(jì)算磁共振帕金森綜合征指數(shù)（MRPI）=(M/P)×（MCP/SCP）[12]；軸位第三腦室寬度V3rd，及側(cè)腦室前角最大寬度（FH），計(jì)算V3rd/FH，并計(jì)算新的帕金森綜合征指數(shù)即MRPI 2.0=MRPI×V3rd/FH[13]；正中矢狀位測(cè)量中腦和腦橋直徑，計(jì)算兩者比值（MTPR）[14]（圖1）。所有測(cè)量均在美國GE Medical System公司的Discover750 3.0 T磁共振成像掃描儀的工作站上進(jìn)行。

圖1 頭顱磁共振成像參數(shù)測(cè)量圖

2 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

本研究采用IBMSPSS 25.0軟件對(duì)所獲得的數(shù)據(jù)結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。兩種不同亞型的PSP患者與non-PSP患者（MSA-P患者和PD患者）之間的性別分布差異采用卡方檢驗(yàn)進(jìn)行比較分析。研究對(duì)象的起病年齡、病程、影像學(xué)參數(shù)等計(jì)量資料均以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間差異采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)進(jìn)行評(píng)估。此外，使用接收器工作特性曲線（ROC）評(píng)估MRPI、MRPI2.0及MTPR在早期識(shí)別PSP-RS患者及PSP-P患者的價(jià)值，以曲線下面積（AUC）作為衡量指標(biāo)，確定各指標(biāo)的最佳截?cái)嘀怠⒚舾行院吞禺愋?。所得的P值均根據(jù)Bonferroni方法進(jìn)行校正。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 結(jié)果

3.1 PSP-RS、PSP-P及non-PSP人口統(tǒng)計(jì)學(xué)資料

如表1所示，PSP-RS組與non-PSP組中僅H-Y分級(jí)的差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），而性別、年齡、病程、MMSE、UPDRS-Ⅲ在兩組之間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；各人口統(tǒng)計(jì)學(xué)資料在PSP-P組與non-PSP組之間的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表1 各組人口統(tǒng)計(jì)學(xué)資料

3.2 PSP-RS、PSP-P及non-PSP組 的MRPI、MRPI2.0及MTPR結(jié)果

如表2所示，MRPI和 這兩個(gè)頭顱MRI參數(shù)在PSP-RS組或PSP-P組中均顯著高于non-PSP組（均P＜0.05），MTPR在PSP-RS組 或PSP-P組中均顯著低于non-PSP組（均P＜0.05）。此外，進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)三種MRI參數(shù)在PSP-RS組與PSP-P組之間的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。

表2 各組的頭顱MRI參數(shù)

3.3 MRPI、MRPI2.0、MTPR早期識(shí)別PSP-RS及PSP-P的價(jià)值

PSP-RS組、PSP-P組分別與non-PSP組鑒別時(shí)的ROC曲線分析結(jié)果見表3和圖2-3。當(dāng)PSPRS患者與non-PSP患者進(jìn)行鑒別診斷時(shí)，MRPI、MRPI2.0及MTPR均具有高準(zhǔn)確性（AUC＞0.90），其中MRPI2.0的鑒別價(jià)值最高，當(dāng)截?cái)嘀担?.13時(shí)，敏感性為100%，特異性為85%；而PSP-P患者與non-PSP患者進(jìn)行區(qū)分時(shí)，MRPI2.0及MTPR具有較高的診斷價(jià)值（AUC＞0.90），而MRPI顯示中等程度的準(zhǔn)確性（0.70＜AUC＜0.90），其中MTPR為最佳鑒別指標(biāo)，當(dāng)截?cái)嘀怠?.50時(shí)，敏感性為86.67%，特異性為97.50%。

圖2 鑒別PSP-RS組與non-PSP組的ROC曲線分析

表3 頭顱MRI參數(shù)在PSP-RS及PSP-P中的早期診斷價(jià)值

4 討論

進(jìn)行性核上性麻痹屬于4R-tau蛋白病，因微管相關(guān)蛋白tau蛋白四個(gè)重復(fù)序列的特異性亞型在微管結(jié)合區(qū)的病理積累而得名[15]。Tau蛋白是一種起穩(wěn)定微管作用的微管結(jié)合蛋白，分為3R-tau蛋白和4R-tau蛋白兩種亞型，PSP患者大腦中的4R-tau蛋白亞型在微管結(jié)合區(qū)的占比明顯增高，該亞型tau蛋白過度磷酸化、異常增多和堆積導(dǎo)致了PSP的發(fā)生[16]。該病主要病理表現(xiàn)為：大體標(biāo)本見額葉有輕度萎縮，且大多數(shù)存在中腦被蓋部的明顯萎縮，伴有第三腦室和中腦導(dǎo)水管的擴(kuò)張，丘腦底核以及小腦上腳和小腦齒狀核萎縮[17]。基于PSP的特征性病理表現(xiàn)，有不少學(xué)者為能夠衡量不同腦組織結(jié)構(gòu)萎縮程度而提出了多種評(píng)估方法，以便能夠宏觀反映PSP患者腦組織結(jié)構(gòu)的病理改變。

在當(dāng)前的研究中，本研究首次在中國PSP人群中評(píng)估MRPI、MRPI2.0及MTPR這三種不同頭顱MRI指標(biāo)在疾病早期的識(shí)別價(jià)值。本研究發(fā)現(xiàn)，雖然MRPI2.0在鑒別早期病程的PSP-RS患者與non-PSP患者準(zhǔn)確性最佳，但與MRPI及MTPR的鑒別價(jià)值相當(dāng)，其中MRPI及MRPI2.0涉及到中腦和腦橋不規(guī)則圖形的面積勾畫及小腦上腳這種相對(duì)精細(xì)結(jié)構(gòu)的測(cè)量，增加了這兩種指標(biāo)的測(cè)量難度，且很難保證不同評(píng)估者之間的一致性及成像質(zhì)量的穩(wěn)定性。由于MTPR是在磁共振成像切點(diǎn)固定和標(biāo)準(zhǔn)化的正中矢狀位測(cè)量的，測(cè)量方法簡(jiǎn)單，可以在不同的研究中心進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化測(cè)量，且該指標(biāo)的鑒別上述兩組患者的敏感性和特異性均在90%以上，故本研究建議將MTPR作為疾病早期的PSP-RS患者與non-PSP患者之間的最佳識(shí)別指標(biāo)。同時(shí)，本研究發(fā)現(xiàn)在病程早期的PSP-P患者與non-PSP患者之間的最佳鑒別指標(biāo)為MTPR，這與PSP-P患者以中腦萎縮為主要病理改變相符[18]，而MRPI在鑒別者兩組患者時(shí)的準(zhǔn)確性中等，可能與PSP-P患者在病程早期的小腦上腳結(jié)構(gòu)相對(duì)保留有關(guān)[15]。

圖3 鑒別PSP-P組與non-PSP組的ROC曲線分析

綜上，本研究認(rèn)為MTPR在病程早期識(shí)別PSP-RS或PSP-P患者具有較高的臨床應(yīng)用價(jià)值。Mangesius等建立的區(qū)分PSP、MSA、PD的決策模型中，得出MTPR是最具預(yù)測(cè)性的參數(shù)之一的結(jié)論[19]也支持本研究將MTPR作為鑒別早期階段的PSP患者與non-PSP患者的最佳影像學(xué)參數(shù)的觀點(diǎn)。有研究認(rèn)為PSP患者的中腦和腦橋直徑比值≤0.52這一特征性的影像學(xué)結(jié)果的出現(xiàn)較PSP患者的臨床診斷平均提前15個(gè)月，從而提出該指標(biāo)有助于PSP患者的早期診斷[4]，但該研究所納入的PSP患者仍以Richardson型為主，缺少變異型PSP患者，對(duì)于MTPR在其他非典型PSP患者中的診斷價(jià)值目前尚不清楚。一項(xiàng)關(guān)于MTPR前瞻性研究中發(fā)現(xiàn)PSP患者M(jìn)TPR數(shù)值的1年下降率較PD患者更為顯著，也就證明了中腦萎縮程度在PSP患者中的變化較PD患者更為迅速，當(dāng)然該研究的不足仍然為缺乏非典型PSP患者，不能排除該指標(biāo)在不同亞型PSP患者中存在差異的可能性[20]。本研究較先前研究的創(chuàng)新之處為對(duì)PSP患者進(jìn)行了明確的分組，并限制了研究對(duì)象的病程均小于4年，同時(shí)納入了近些年來提出的診斷價(jià)值較高的頭顱磁共振參數(shù)進(jìn)行對(duì)比分析，進(jìn)而增加了MTPR是區(qū)分疾病早期PSP-RS患者或PSP-P患者與non-PSP患者最佳指標(biāo)的這一結(jié)論的可信度。

然而，目前絕大多數(shù)研究較為關(guān)注MRPI指標(biāo)的應(yīng)用價(jià)值，提出MRPI可被列為PSP患者診斷的最可靠的影像學(xué)指標(biāo)之一[21]，并且可以預(yù)測(cè)臨床無法分類的帕金森綜合征患者向PSP患者演變的可能性，即認(rèn)為MRPI對(duì)早期PSP患者具有相當(dāng)高的鑒別診斷意義[22,23]。但由于MRPI值在PSP-P患者與PD患者之間存在50%的重疊，導(dǎo)致其鑒別價(jià)值較低[24]，為了克服這一缺陷，在MRPI的基礎(chǔ)上開發(fā)了一項(xiàng)新的指標(biāo)即MRPI2.0，一項(xiàng)隊(duì)列研究認(rèn)為MRPI2.0是垂直性凝視麻痹這一特征性帕金森綜合征臨床表現(xiàn)的預(yù)測(cè)因子[25]。因?yàn)镸RPI的測(cè)量較為繁瑣，故一項(xiàng)意大利的大型多中心研究于2017年開發(fā)了一種全自動(dòng)的MRPI計(jì)算方法，該方法不需要人工參與分割大腦區(qū)域，并且與手動(dòng)測(cè)量的結(jié)果之間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，建議該算法可在臨床實(shí)踐中廣泛使用[26]。但由于不同個(gè)體解剖特征的差異，磁共振成像采集過程的特殊性，如運(yùn)動(dòng)偽影、采集時(shí)頭部固定位置偏差等，使得MRPI全自動(dòng)測(cè)量不能正確的識(shí)別用于分割腦橋和中腦區(qū)域的解剖標(biāo)志，導(dǎo)致該算法失敗?；谧詣?dòng)算法對(duì)磁共振成像有一定程度的要求，有些研究中心由于醫(yī)療水平的限制很難做到標(biāo)準(zhǔn)化，故目前大多以手動(dòng)測(cè)量為主，從而限制了該指標(biāo)的臨床應(yīng)用價(jià)值。雖然近些年關(guān)于MRPI在PSP患者中應(yīng)用價(jià)值的研究較為豐富，但是該指標(biāo)在經(jīng)病理證實(shí)的PSP患者中的診斷價(jià)值目前仍未明確，可能與MRPI測(cè)量方法繁瑣及獲得小腦上腳或小腦中腳的測(cè)量層面的精確性要求有關(guān)。盡管本研究中MRPI、MRPI2.0在區(qū)分早期PSP-RS患者或PSP-P患者與non-PSP患者的準(zhǔn)確性均較高，但由于其在臨床中的應(yīng)用存在諸多限制，很難在不同的研究機(jī)構(gòu)達(dá)到統(tǒng)一化，造成不同研究所測(cè)量的結(jié)果可比性降低，故本研究結(jié)果并不推薦將這兩個(gè)指標(biāo)作為PSP與non-PSP之間最佳鑒別指標(biāo)。據(jù)此，本研究認(rèn)為MTPR可作為早期識(shí)別PSP的一個(gè)重要考量指標(biāo)，但仍需大量的臨床試驗(yàn)來明確該指標(biāo)在不同亞型PSP患者與其他類型帕金森綜合征患者之間的鑒別診斷價(jià)值，及識(shí)別不同亞型PSP患者的價(jià)值。

需要注意的是本研究存在一些限制。首先，由于所有參與者均未經(jīng)病理證實(shí)，不能完全排除研究對(duì)象臨床誤診的可能性，盡管所有參與者均基于最新臨床標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行診斷。其次，納入的各組病例數(shù)較少；最后，納入的變異型PSP患者種類較少。解決這些問題的合理方法是擴(kuò)大樣本量，并在未來研究中納入表型譜更廣的早期病例，并進(jìn)行縱向隨訪研究以降低誤診的可能性及觀察影像學(xué)指標(biāo)隨時(shí)間變化的規(guī)律。一項(xiàng)具有神經(jīng)病理學(xué)相關(guān)性的長(zhǎng)期、前瞻性、大樣本臨床試驗(yàn)可為頭顱MRI作為不同亞型PSP診斷的神經(jīng)影像學(xué)生物標(biāo)志物提供更明確的證據(jù)。

5 結(jié)論

MRPI、MRPI2.0及MTPR這三個(gè)頭顱MRI指標(biāo)能夠準(zhǔn)確區(qū)分已經(jīng)處于疾病早期PSP患者與non-PSP患者，其中MTPR指標(biāo)具有較高的臨床應(yīng)用價(jià)值。