紅景天苷對(duì)缺血性腦損傷的作用及機(jī)制

韓 靜鄭珍珠賀肇東姚 欣胡 娟，2

1.福建中醫(yī)藥研究院，福建 福州 350003；2.福建中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，福建 福州 350122

紅景天苷對(duì)缺血性腦損傷的作用及機(jī)制

韓 靜1鄭珍珠1賀肇東1姚 欣1胡 娟1，2

1.福建中醫(yī)藥研究院，福建 福州 350003；2.福建中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，福建 福州 350122

紅景天苷是高原植物紅景天的主要活性成分，具有抗疲勞、耐缺氧、抗氧化、抗輻射、增強(qiáng)免疫等多種藥理作用。近年來(lái)研究顯示，紅景天苷對(duì)缺血性腦損傷具有保護(hù)作用，有望成為神經(jīng)保護(hù)劑用于腦缺血性疾病的治療。本文對(duì)紅景天苷防治缺血性腦損傷的作用及其機(jī)制做一綜述，為紅景天苷的進(jìn)一步開(kāi)發(fā)研究提供依據(jù)。

紅景天苷；腦缺血；神經(jīng)保護(hù)

紅景天為景天科植物大花紅景天Rhodiola crenulata（Hook.f.et Thoms.）H.Ohba的干燥根及根莖。紅景天屬植物是我國(guó)傳統(tǒng)的藏族藥用植物，最早在 《神農(nóng)本草經(jīng)》和 《本草綱目》中都有記載，被列為藥中上品。紅景天植物主要分布在高海拔、高寒、干燥、缺氧、強(qiáng)紫外線照射、晝夜溫差大的地區(qū)，具有極強(qiáng)的環(huán)境適應(yīng)力和生命力。多年來(lái)研究表明紅景天具有與人參和刺五加類似的 “適應(yīng)原樣”作用，即增強(qiáng)機(jī)體的適應(yīng)性和對(duì)物理、化學(xué)和生物學(xué)等各種有害刺激與損傷的非特異性抵抗力，使紊亂的機(jī)能恢復(fù)正常的作用。

紅景天苷（salidroside）是紅景天根和根莖中的主要活性成分，藥理學(xué)研究表明，紅景天苷具有廣泛的藥理活性，有增強(qiáng)免疫、抗疲勞、耐缺氧、抗輻射、抗自由基損傷等多種藥理作用。近年來(lái)，紅景天苷防治缺血性腦血管疾病的作用引起廣泛關(guān)注。

1 紅景天苷對(duì)缺氧缺糖神經(jīng)元的保護(hù)作用的體外研究

缺氧缺糖損傷的SH－SY5Y細(xì)胞模型和PC12細(xì)胞模型通常被作為腦缺血損傷的細(xì)胞模型用于藥物的體外篩選。據(jù)研究報(bào)道，在這兩種模型上，紅景天苷可劑量依賴性地抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡，降低壞死百分率。這種神經(jīng)保護(hù)作用的機(jī)制可能在于紅景天苷可降低細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度，減少乳酸脫氫酶 （LDH）的釋放［1］，恢復(fù)損傷細(xì)胞的線粒體膜電位，抑制細(xì)胞內(nèi)活性氧 （ROS）的生成，調(diào)節(jié)凋亡相關(guān)因子Bcl－2和Bax的水平［2，3］。在原代培養(yǎng)的大鼠皮質(zhì)神經(jīng)細(xì)胞H2O2氧化損傷模型和原代培養(yǎng)的大鼠海馬神經(jīng)細(xì)胞的谷氨酸損傷模型上，紅景天苷可抑制損傷所致的神經(jīng)細(xì)胞凋亡以及caspase－3和鈣離子濃度的增加，調(diào)節(jié)促凋亡因子Bax和抗凋亡因子Bcl－2的含量［4，5］。

2 紅景天苷對(duì)缺血性腦損傷的整體藥效研究

賈瑩等觀察發(fā)現(xiàn)，靜脈滴注紅景天苷（8、4、2mg/kg）能明顯增加麻醉犬的腦血流量 （CBF）和降低腦血管阻力（CVR），對(duì)平均動(dòng)脈壓 （MAP）和心率無(wú)明顯影響；在Pulsinelli四動(dòng)脈結(jié)扎法大鼠全腦缺血再灌注模型上，靜脈注射紅景天苷（24、12、6mg/kg）能明顯縮短模型大鼠EEG和翻正反射恢復(fù)時(shí)間，降低腦勻漿依文思藍(lán)含量，維持血腦屏障的完整性［6］。

腦梗死體積和神經(jīng)功能損傷評(píng)分是評(píng)價(jià)急性缺血性腦卒中治療藥物最重要的療效指標(biāo)。紅景天苷預(yù)處理7天可顯著減少腦缺血再灌注大鼠的腦梗死體積，改善神經(jīng)整體功能評(píng)分［7］；一次性給予紅景天苷，24h后亦可觀察到顯著的藥效［8］。在線栓法制作的單純腦缺血模型上，術(shù)后給予紅景天苷（50mg/kg，qd，ip），在腦缺血后3h、24h、48h、3d、7d，模型組大鼠腦組織含水量顯著增加，在各時(shí)間點(diǎn)紅景天苷均可顯著降低腦組織含水量［9］。紅景天苷對(duì)腦缺血損傷尤其是急性腦缺血損傷具有顯著的神經(jīng)保護(hù)藥效。

3 紅景天苷抗腦缺血損傷的作用機(jī)制

3.1 改善腦缺血后大腦能量代謝障礙 腦缺血的發(fā)生導(dǎo)致局部腦組織的氧和葡萄糖供應(yīng)受阻而產(chǎn)生能量代謝物質(zhì)ATP耗竭的嚴(yán)重后果，是觸發(fā)腦缺血損傷級(jí)聯(lián)效應(yīng)的首要事件。據(jù)研究報(bào)道，紅景天苷可增加缺血腦組織能量代謝物質(zhì)ATP含量，降低無(wú)氧糖酵解產(chǎn)物L(fēng)D含量［10］，提高缺血再灌注后腦勻漿內(nèi)Na＋－K＋－ATP酶、Ca2＋－ATP酶的活力［11］，具有改善腦缺血后能量代謝障礙的作用。

3.2 減輕腦缺血后腦組織的氧化應(yīng)激損傷 大量氧自由基（ROS）導(dǎo)致的氧化應(yīng)激在腦缺血再灌注損傷中占重要地位。體外研究證實(shí)，紅景天苷具有很強(qiáng)的抗氧化活性［12］。在大鼠腦缺血再灌注模型上，紅景天苷可顯著減少缺血2h再灌注24h腦組織氧自由基 （ROS）的生成［13］，增加腦組織自由基清除劑超氧化物歧化酶 （SOD）、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶（GSH）含量，提高GSH－Px活性，并降低可反映氧化損傷程度的丙二醛（MDA）含量和NO、iNOS的活性［14，15］。這些研究提示，抗氧化損傷可能是紅景天苷抗腦缺血損傷的重要機(jī)制之一。

3.3 抑制腦神經(jīng)細(xì)胞凋亡 缺血性腦損傷包括腦細(xì)胞壞死和細(xì)胞凋亡兩種細(xì)胞死亡形式。神經(jīng)細(xì)胞凋亡受多種基因與蛋白調(diào)控，Bcl－2家族是目前最受關(guān)注的細(xì)胞凋亡相關(guān)基因家族，該家族中抗凋亡因子Bcl－2和促凋亡因子Bax的比值在決定神經(jīng)細(xì)胞的存亡中起關(guān)鍵作用。王景葉等報(bào)道，紅景天苷可增加腦缺血再灌注大鼠凋亡抑制因子Bcl－2的表達(dá)，同時(shí)減少促凋亡因子Bax的表達(dá)，調(diào)節(jié)腦缺血后神經(jīng)細(xì)胞抗凋亡－促凋亡平衡［16］。

3.4 促進(jìn)神經(jīng)再生 腦缺血損傷急性期之后神經(jīng)細(xì)胞功能的恢復(fù)對(duì)減輕腦卒中后遺癥具有重要意義。腦神經(jīng)功能重建的機(jī)制包括神經(jīng)干細(xì)胞的增值、分化、成熟；神經(jīng)突觸環(huán)路的重新連接；神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞增生；血管發(fā)生；神經(jīng)血管的重建和功能恢復(fù)等。劉曉梅等的研究發(fā)現(xiàn)，紅景天苷可減輕腦缺血再灌注后突觸損傷，增加損傷后突觸的數(shù)目，且突觸數(shù)密度恢復(fù)的時(shí)間提早［17，18］；提高與損傷后軸突再生密切相關(guān)的神經(jīng)生長(zhǎng)蛋白GAP－43的表達(dá)［19］。無(wú)嘌呤無(wú)嘧啶位點(diǎn)/氧化還原因子－1（apurinic apyrimidic site/redoxfactor－1，APE/Ref－1）是一種具有修復(fù)DNA損傷和調(diào)控轉(zhuǎn)錄因子DNA結(jié)合活性的雙重功能的蛋白，在缺血后神經(jīng)元損傷的修復(fù)中發(fā)揮重要作用。紅景天苷可顯著提高大鼠腦缺血梗死灶周邊皮質(zhì)APE/Ref－1蛋白的表達(dá)水平，提示紅景天苷可促進(jìn)神經(jīng)元DNA修復(fù)，發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用［20］。

此外，紅景天苷具有促神經(jīng)元樣細(xì)胞定向分化作用。紅景天苷藥物血清可劑量依賴性誘導(dǎo)新生大鼠海馬神經(jīng)干細(xì)胞向神經(jīng)元的分化，且對(duì)所分化的神經(jīng)元細(xì)胞有促生長(zhǎng)發(fā)育作用［21］。紅景天苷促大鼠骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞向神經(jīng)細(xì)胞的誘導(dǎo)分化效應(yīng)與維甲酸相似［22］。這些研究提示紅景天苷可能具有促神經(jīng)再生的功能。

4 總結(jié)與展望

作為一種天然植物提取劑，紅景天苷毒副作用小［23，24］，藥理作用廣泛，應(yīng)用前景廣闊。紅景天苷對(duì)缺血性腦損傷的保護(hù)作用是多方面的，可能是一種潛在的具有多靶點(diǎn)作用的神經(jīng)保護(hù)劑。然而目前對(duì)紅景天苷抗腦缺血損傷的作用機(jī)制研究還不夠深入，其藥效作用靶點(diǎn)還不明確。腦缺血損傷的病理機(jī)制復(fù)雜，是個(gè)多環(huán)節(jié)損傷機(jī)制相互聯(lián)系的病理過(guò)程。今后的研究應(yīng)努力尋找紅景天苷對(duì)不同環(huán)節(jié)的神經(jīng)保護(hù)機(jī)制之間的相互聯(lián)系，探討紅景天苷神經(jīng)保護(hù)藥效的作用靶點(diǎn)，為開(kāi)發(fā)以紅景天苷為先導(dǎo)化合物的治療腦缺血的神經(jīng)保護(hù)劑奠定基礎(chǔ)。

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R282.7

A

1007－8517（2013）08－0031－02

2013.02.26）

福建省中醫(yī)藥研究院自主選題（2012fjzzyk－4）。

韓靜，女，博士、助理研究員，從事中藥藥理學(xué)研究。E－mail：smilinghj＠163.com。

胡娟，E－mail：huj＠fjtcm.edu.cn。