子癇前期預防及治療研究進展

張玢琪，程蔚蔚

(上海交通大學醫(yī)學院附屬國際和平婦幼保健院，上海 200300)

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【圍產(chǎn)醫(yī)學研究】

子癇前期預防及治療研究進展

張玢琪，程蔚蔚

(上海交通大學醫(yī)學院附屬國際和平婦幼保健院，上海 200300)

子癇前期是一類妊娠期特有的疾病，是孕產(chǎn)婦和圍產(chǎn)兒死亡率升高的主要原因。但幾十年來臨床用于治療子癇前期的方法局限，效果欠佳。隨著對該疾病的深入研究，其發(fā)病機制逐步探明，許多新的子癇前期預防及治療手段應運而生，并在部分動物實驗及臨床研究中取得良好療效，有望在疾病臨床防治工作中發(fā)揮重要作用。該文參考近年來國內(nèi)外關(guān)于子癇前期防治研究的優(yōu)秀文獻，選取其中臨床意義較大的研究成果，按照所針對的不同發(fā)病機制，例如血管生成因子平衡失調(diào)、氧化應激、內(nèi)皮損傷等多個方面進行綜述。

子癇前期；預防和治療；血管內(nèi)皮生長因子；氧化應激

[Abstract]Preeclampsia is a pregnancy-specific multisystem disorder, and represents a major cause of maternal and fetal morbidity and mortality in the world. Frustratingly, medical intervention in preeclampsia remains limited. Recent years, several different pathogenic mechanisms of the disease have been studied and good therapeutic efficacy have been achieved in some animal trials and clinical studies, offering hope for effective preventive and therapeutic options to be available in the near future. With reference to the domestic and foreign literatures related to therapeutic options of preeclampsia in recent years, several therapeutic methods, which have been developed to target known pathogenic pathways, such as angiogenic imbalance, oxidative stress and endothelial injury, were reviewed in this paper.

[Key words]preeclampsia; prevention and treatment; vascular endothelial growth factor (VEGF); oxidative stress

子癇前期是一類妊娠期特有疾病，主要表現(xiàn)為妊娠20周以后出現(xiàn)的高血壓、蛋白尿，發(fā)生率約為3%～5%，是孕產(chǎn)婦和圍產(chǎn)兒死亡率升高的主要原因。然而由于以往對發(fā)病機制的了解不足，硫酸鎂解痙、藥物降壓等現(xiàn)有的治療方案均不能從根本上解決問題。隨著對該疾病的深入研究，其發(fā)病機制逐步探明，例如目前已經(jīng)被證實的有血管生成因子平衡失調(diào)、氧化應激、內(nèi)皮損傷等。許多新的治療手段應運而生，有望在疾病臨床防治工作中發(fā)揮重要作用。本綜述就近年來子癇前期防治研究的一些新進展進行了歸納總結(jié)，希望為臨床提供更為廣闊的思路。

1恢復血管生成因子平衡

成功的妊娠取決于良好的胎盤生長發(fā)育，目前研究認為血管生成因子失衡可導致子宮螺旋小動脈重鑄不足，從而引起的“胎盤淺著床”，導致胎盤血流量不足，是子癇前期的始發(fā)階段，對預測子癇前期的發(fā)病極具價值[1]。恢復血管生成因子平衡狀態(tài)有可能對治療子癇前期提供幫助。

1.1補充外源性血管內(nèi)皮生長因子

血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)及其受體是參與調(diào)控血管生成的重要因子，具有促使血管內(nèi)皮有絲分裂并最終形成新生血管的作用。研究發(fā)現(xiàn)[2,3]注射VEGF-A的新型變異體(VEGF-121)能夠改善血管生成因子失衡狀態(tài)，有效降低子癇前期孕鼠模型血壓，減輕腎功能損害，降低蛋白尿及血清尿素氮水平，對于治療子癇前期及其并發(fā)癥有一定療效。在上述實驗中尚未發(fā)現(xiàn)外源性VEGF對胎兒的毒副反應，但不能肯定是否存在遠期影響。但此前有研究發(fā)現(xiàn)，過多的VEGF對胚胎生長發(fā)育有潛在風險，甚至可能導致胎兒死亡。2014年Bidwell等[4]提出利用類彈性蛋白多肽系統(tǒng)給藥能夠阻止VEGF通過胎盤界面，從而降低其對胎兒的影響，為實現(xiàn)VEGF臨床應用提供了進一步幫助。

1.2 血漿置換法清除可溶性血管內(nèi)皮生長因子受體-1

可溶性血管內(nèi)皮生長因子受體-1(soluble fms-like tyrosine kinase 1，sFlt-1)是VEGF高親和力受體的剪接變體，循環(huán)中的sFlt-1可與VEGF結(jié)合，阻止后者與其內(nèi)皮細胞上同源的Flt-1結(jié)合，使VEGF信號不能傳到細胞內(nèi)，導致血管生成障礙和內(nèi)皮損傷。Thadhani等[5]對3名早發(fā)型子癇前期患者(分別為28周、30周、27+4周)進行了體外血漿置換，以清除循環(huán)中的sFlt-1，結(jié)果顯示此法可有效降低血漿中sFlt-1濃度，改善子癇前期癥狀，延長妊娠期限，并且未發(fā)現(xiàn)對母兒的不利反應。研究者認為通過該研究，可假設體外血漿置換能夠有效降低早發(fā)型子癇前期患者血液中sFlt-1濃度，從而達到治療子癇前期的目的。然而Winkler等[6]提出體外血漿置換確實可以改善子癇前期癥狀，但其在清除sFlt-1的同時,也能降低循環(huán)中與子癇前期發(fā)病相關(guān)的其他因子，并不能將其臨床成效完全歸功于sFlt-1濃度的減少。

1.3 補充膽堿

膽堿(Choline)是一種人類必需的營養(yǎng)素，具有參與磷脂代謝、神經(jīng)信號傳導以及促進轉(zhuǎn)甲基代謝等多種重要的生理功能。膽堿可作為一種安全的食品添加劑通過飲食補充，甚至被允許添加于嬰兒的食品產(chǎn)品中。妊娠期婦女對膽堿的需求量增加，以更好地支持胎盤及胎兒的生長發(fā)育。2013年發(fā)表的一項臨床研究中[7]，研究者將26名正常妊娠孕婦(孕26～29周)隨機分為兩組，分別給予膽堿930mg/d(實驗組)及480mg/d(對照組)，觀察至胎兒娩出后取胎盤及母體外周血進行研究。結(jié)果顯示兩組孕婦的妊娠結(jié)局無差異，但實驗組胎盤組織中的sFlt-1 mRNA豐度以及分娩時外周血sFlt-1濃度明顯降低。同時，該實驗小組也通過體外細胞實驗證實了膽堿能夠抑制胎盤組織sFlt-1的生成。因此認為增加母親膳食中膽堿含量，能夠改善母體和胎盤的血管損傷，對防治子癇前期可能有一定幫助。

2減弱氧化應激反應

氧化應激可導致胎盤釋放包括炎癥細胞因子、抗血管生成因子、凋亡碎片在內(nèi)的一系列因子，加劇母體炎癥反應和內(nèi)皮細胞損傷，與子癇前期的發(fā)病密切相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)子癇前期患者胎盤組織中抗氧化酶含量降低而氧化反應增強。

2.1傳統(tǒng)抗氧化劑

早期研究認為補充維生素C和維生素E等抗氧化劑，有益于預防子癇前期，但近來許多研究對該觀點提出了質(zhì)疑。Roberts等[8]對孕16～20周的孕婦給予大劑量維生素C及維生素E口服，研究發(fā)現(xiàn)其不能降低妊娠期高血壓的發(fā)病率。雖然在Vadillo-Ortega等[9]的研究中聯(lián)合使用L-精氨酸和維生素C能降低子癇前期的發(fā)病率，但單獨使用維生素C無預防作用，且本實驗缺乏單獨使用L-精氨酸治療作為對照，因此并不能證明維生素C的治療價值。目前認為，給予孕婦大劑量的維生素C和維生素E口服不僅不能降低妊娠期高血壓的發(fā)病率，甚至還可能增加低出生體重兒的發(fā)病率，因此妊娠期預防性使用抗氧化劑(維生素C、維生素E等)并不合理。

2.2新型抗氧化劑

除了傳統(tǒng)的抗氧化劑，一些新型的抗氧化物質(zhì)也日益受到關(guān)注。氫氣作為一種新型的抗氧化劑，能選擇性地與-OH及ONOO-反應，能特異地清除細胞內(nèi)的ROS，減少機體氧化應激損傷。Yang等[10]利用L-NAME誘導大鼠子癇前期模型，予飽和氫氣生理鹽水腹腔注射，結(jié)果顯示富氫鹽水治療組可以降低造模組大鼠血液和胎盤的MDA，降低尿蛋白，降低胎盤組織炎性分子TNF-α和IL-1β。此外，XUAN等[11]提出蝦青素(一種類胡蘿卜素)具有顯著的抗氧化作用，也可降低子癇前期過程中的氧化應激及炎癥損害，改善臨床癥狀。

由此可見，氧化應激反應參與了子癇前期的發(fā)病過程，但臨床上應用抗氧化劑對降低妊娠高血壓疾病發(fā)病率是否有意義，還需要大樣本的臨床研究證實。

3改善血管內(nèi)皮損傷

母體彌漫性血管內(nèi)皮細胞損傷是子癇前期關(guān)鍵的病理改變。血管內(nèi)皮受損造成血管收縮和血管舒張因子失衡，影響血管(首先是小動脈)內(nèi)皮功能，導致血管結(jié)構(gòu)和功能改變。如能及早發(fā)現(xiàn)內(nèi)皮損傷并給予干預性治療，可防止疾病發(fā)生及病情進一步發(fā)展，對改善母兒預后有重要意義。

3.1 氣態(tài)血管舒張劑一氧化氮

一氧化氮(NO)是血管內(nèi)皮細胞產(chǎn)生的最重要的氣體血管舒張因子，對維持血管張力的恒定和調(diào)節(jié)血壓的穩(wěn)定性起重要作用。此外，NO還有抗血小板聚集、血管保護和抗動脈粥樣硬化等功能。血管內(nèi)皮損傷、NO生物利用度降低與子癇前期發(fā)病密切相關(guān)。

3.1.1外源性一氧化氮供體

三硝酸甘油酯是一種臨床上常用的心絞痛緩解藥物，其作為NO的供體，可在平滑肌細胞內(nèi)經(jīng)谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶的催化釋放出NO。使用硝酸甘油制劑(靜脈給藥或舌下含服)能有效降低患者血壓及臍動脈阻力，可考慮用于子癇前期患者的降壓治療。但硝酸甘油連續(xù)使用易產(chǎn)生耐藥性，降低療效，用藥劑量、頻度、途徑及給藥劑型都可影響耐藥性的產(chǎn)生。此外，由于硝酸甘油的血管舒張作用可導致頭暈、頭痛、顏面部潮紅等藥物副反應，可能影響患者依從性，導致停藥。因此，食用富含硝酸鹽的飲食可能更易被孕婦采納。甜菜根是一種含有高含量硝酸鹽的植物，常見于日常飲食，已被證實具有良好的降壓作用[11]。Cottrell等[12]研究認為甜菜根汁還具有改善孕鼠胎盤血管功能的作用。

3.1.2 外源性一氧化氮前體

L-精氨酸是內(nèi)皮細胞合成NO的前體，其在一氧化氮合成酶(NOS)的催化作用下可形成NO及L-瓜氨酸。在Vadillo-Ortega等[9]的一項隨機對照試驗中，相對于對照組(單獨使用抗氧化劑或安慰劑)而言，聯(lián)合使用抗氧化劑和L-精氨酸能明顯降低子癇前期發(fā)病率。但本實驗中未對L-精氨酸的單獨使用進行研究。近期，Dorniak-Wall等[13]回顧分析了7組相關(guān)隨機對照研究，肯定了補充L-精氨酸對于預防子癇前期的療效。

3.2 氣態(tài)血管舒張劑硫化氫

硫化氫(H2S)也是一種重要的氣態(tài)血管舒張劑，具有舒張血管、調(diào)節(jié)血壓、抑制血管平滑肌細胞增殖和低密度脂蛋白氧化修飾等多重功能,是一種新型心血管保護因子。胱硫醚-γ-裂解酶(CSE)是一種能催化L-半胱氨酸產(chǎn)生H2S的關(guān)鍵酶，通過抑制孕鼠體內(nèi)CSE，可引起sFlt-1和sEng水平升高，導致高血壓、胎盤發(fā)育異常等一系列子癇前期類似病理改變，證實H2S生物功能受損與子癇前期發(fā)病有關(guān)[14]。

H2S補充治療已被證實對多種心血管疾病有良好的防治作用，但其用于子癇前期患者的治療目前研究較少。2009年張紀研究發(fā)現(xiàn)在子癇前期患者的臍動脈血中，內(nèi)源性H2S的水平相對下調(diào)。而外源性H2S對于臍動脈有明顯的舒張效應，并且與一氧化氮有協(xié)同作用。后來，在Holwerda等[15]的研究中也證實，補充外源性H2S能有效改善子癇前期小鼠模型的血壓及蛋白尿情況，并且能夠降低sFlt-1水平，升高VEGF濃度。因此，認為H2S作為一種子癇前期防治方法具有一定的研究價值。

3.3調(diào)脂藥

他汀類藥物(statins)是一類重要的調(diào)脂藥，常用于臨床防治心血管疾病。其不但能降低血清膽固醇水平，還具有抗血栓、抗炎、抗氧化、改善血管內(nèi)皮功能等多種功效，起到重要的血管保護作用。Kumasawa等[16]研究顯示普伐他汀能夠有效降低母體sFlt-1水平，同時升高PIGF水平，從而使機體重新達到血管生成平衡狀態(tài)。當從胚胎期7.5d或胚胎期10.5d開始每天給予孕鼠普伐他汀時(5μg/d，相當于人類的治療量10mg/L)，在胚胎期16.5d后均可觀察到普伐他汀的降血壓作用。這兩種服藥方式的降血壓作用均有統(tǒng)計學意義。當從胚胎期7.5d開始用普伐他汀治療時，腎小球內(nèi)皮增生及蛋白尿狀況還會有所改善。說明普伐他汀具有降低sFlt-1水平、改善血管功能的作用。此外，F(xiàn)ox等[17]研究發(fā)現(xiàn)普伐他汀還可以通過促進NO的釋放減少內(nèi)皮損傷，改善子癇前期癥狀。

3.4中藥制劑

除了西藥治療，一些中藥制劑也有很好的血管保護作用。國內(nèi)有學者認為丹參對子癇前期內(nèi)皮損傷的改善有好處。張中芳等2013年研究發(fā)現(xiàn)丹參能使離體臍靜脈的內(nèi)皮細胞產(chǎn)生更多的NO，減少ET-1的分泌，并且呈現(xiàn)濃度依賴關(guān)系，說明了丹參能保護血管內(nèi)皮細胞，有助于維持患者體內(nèi)縮-舒血管物質(zhì)的動態(tài)平衡，從而減輕小血管痙攣，增加孕婦及胎兒的血液供應，改善母兒預后。

綜上所述，外源性VEGF及膽堿補充治療能夠恢復血管生成因子平衡狀態(tài)，氫氣及蝦青素等新型抗氧化劑能夠有效減弱機體氧化應激反應，NO及H2S等血管舒張因子的補充能夠幫助維持患者體內(nèi)縮-舒血管物質(zhì)的動態(tài)平衡，改善母體血管內(nèi)皮損傷，從而預防子癇前期發(fā)病，減緩病程進展。雖然這些研究大多在動物實驗階段，或僅有小樣本的臨床研究，對于胎兒的毒副反應及遠期影響研究相對欠缺。但相信隨著研究的深入進展，給藥方案的逐步完善，這些治療手段有望對臨床解決子癇前期這一難題提供幫助。

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[專業(yè)責任編輯：楊文方]

Research progress on effective preventive and therapeutic options of preeclampsia

ZHANG Fen-qi, CHENG Wei-wei

(International Peace Maternity and Child Health Hospital, Shanghai Jiaotong University School of Medicine, Shanghai 200030, China)

2015-11-01

國家自然科學基金資助項目(No:81370727)

張玢琪(1990-)，女，住院醫(yī)師，主要從事婦產(chǎn)科臨床工作。

程蔚蔚，主任醫(yī)師。

10.3969/j.issn.1673-5293.2016.03.043

R714.2

A

1673-5293(2016)03-0406-03