維持性血液透析病人肌少癥發(fā)生風險預測模型的構(gòu)建與驗證

丁 妍，常立陽，張紅梅

浙江中醫(yī)藥大學附屬杭州市中醫(yī)院，浙江 310007

維持性血液透析(maintenance hemodialysis，MHD)病人呈現(xiàn)老齡化趨勢，加之透析治療、代謝失衡及并發(fā)癥等因素影響，病人出現(xiàn)明顯的肌萎縮、力量降低和選擇性肌肉結(jié)構(gòu)改變等肌少癥癥狀[1]。據(jù)報道，MHD 病人肌少癥患病率為13.5%～73.5%[2-4]。合并肌少癥的MHD 病人軀體功能下降，易發(fā)生跌倒、骨折等不良后果，增加其致殘率及病死率[5-6]。因此，護理人員早期識別肌少癥高風險MHD 病人，給予針對性干預，對改善其生活質(zhì)量、避免過早失能具有重要意義。相角作為生物電阻抗法的新興指標，與細胞功能[7]、炎癥狀況[8]、營養(yǎng)狀況[9]、肌肉狀況[10]、疾病預后和死亡率[11]等有關(guān)，其作用越來越受到研究者的重視。近期有研究顯示，在健康老年人和肝硬化病人中，相角可以預測肌少癥發(fā)生風險，對肌少癥診斷困難的病人（如無法測量肌力和肌肉功能者或不愿意配合者）有益[12-13]，且臨床檢測簡便易行。但目前尚未檢索MHD病人肌少癥與相角的關(guān)系研究和風險預測模型的相關(guān)報告。本研究基于以往文獻肌少癥的危險因素，結(jié)合相角，探索MHD 病人肌少癥風險預測模型并進行驗證，為臨床護理人員早期篩查和預防MHD 病人肌少癥提供新思路。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2020 年9 月—2021 年1 月在杭州市中醫(yī)院血液凈化中心治療的MHD 病人作為研究對象。納入標準：①年齡≥18 歲；②接受血液透析治療≥3 個月；③有自主活動能力；④自愿參與本研究并簽署知情同意書。排除標準：①生物電阻抗測量不能執(zhí)行者，如安裝心臟起搏器等；②握力和步速無法測量者；③病情危重者；④認知障礙者。所有病人均采用聚砜膜透析器，透析液流速500 mL/min，每周進行3 次，每次4 h 的標準碳酸氫鹽血液透析治療，血流量200～300 mL/min，采用低分子肝素或普通肝素抗凝。本研究獲得杭州市中醫(yī)院倫理委員會批準，審批號：2020LH004。

1.2 研究方法

1.2.1 一般資料調(diào)查 包括年齡、性別、透析齡、身高、體重、體質(zhì)指數(shù)、腰圍、原發(fā)病、文化程度等。

1.2.2 疾病相關(guān)資料 包括血肌酐、血尿素氮、三酰甘油、膽固醇、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、血鈣、血磷、甲狀旁腺激素、高敏C 反應蛋白、空腹血糖等生化指標，均于透析前采集標本。

1.2.3 營養(yǎng)相關(guān)資料 改良定量主觀全面營養(yǎng)評估量表（Modified Quantitative Subjective Global Assessment，MQSGA)評分、清蛋白、血紅蛋白、總蛋白。MQSGA從病史、癥狀及體檢體征等方面評估病人營養(yǎng)狀況，包括7 個部分，每部分1～5 分，總分為7 分（營養(yǎng)正常）～35 分（嚴重營養(yǎng)不良）[14]。該量表已被廣泛應用于MHD 病人營養(yǎng)狀況的評估[15-18]。

1.2.4 體力活動水平（physical activity level，PAL）采用國際體力活動問卷（International Physical Activity Questionnaire，IPAQ）評估MHD 病人的PAL[19]。IPAQ 中文版具有良好的內(nèi)部可靠性和重測穩(wěn)定性（ICC=0.84，95%CI 0.76～0.89），其有效性已在中國MHD 病人中得到驗證[20]。研究對象根據(jù)過去7 d 體力活動回答每日平均活動情況，根據(jù)病人體力活動的時間、強度和頻率的乘積計算體力活動總量。

1.3 肌少癥診斷標準 采用亞洲肌少癥工作組對肌少癥的診斷共識[21]，肌少癥包括肌量減少、肌力降低和肌肉功能減退3 個要素，符合以下診斷標準①且滿足②和/或③項者即可診斷為肌少癥。①骨骼肌質(zhì)量指數(shù)：男性＜7.0 kg/m2，女性＜5.7 kg/m2為骨骼肌質(zhì)量減少；②握力：男性＜28 kg，女性＜18 kg 為肌肉力量降低；③6 m 步速：＜1 m/s 為肌肉功能減退。

1.3.1 人體成分分析 采用Seca515 雙能電阻抗儀在MHD 病人透析后半小時進行人體成分測量，在50 kHz頻率下的電抗和電阻記錄相角：相角(°)=電抗/電阻×180°/π[22]；在50 kHz 頻率下記錄病人的骨骼肌質(zhì)量，骨骼肌質(zhì)量指數(shù)(kg/m2)=骨骼肌質(zhì)量(kg)/身高2(m2)[23]。

1.3.2 肌肉力量 以握力評價肌肉力量。采用國產(chǎn)家庭用電子握力計(廣東香山衡器集團股份有限公司)在MHD 病人透析前測量，病人直立，兩腳自然分開，兩臂自然下垂，以非造瘺手（插管病人用優(yōu)勢手）持握力計全力緊握，測量兩次取最大值。

1.3.3 肌肉功能 以6 m 步速評價肌肉功能。采用計時器在MHD 病人透析前測量，病人不借助任何工具，按照平時正常步行速度行走6 m 計時，測量兩次取平均值[24]。

1.4 統(tǒng)計學方法 以Excel 錄入數(shù)據(jù)，采用SPSS 25.0 進行統(tǒng)計學分析。正態(tài)分布的定量資料以均數(shù)±標準差（±s）描述，非正態(tài)分布定量資料以中位數(shù)和四分位數(shù)[M（P25，P75）]描述，定性資料以例數(shù)和百分比（%）描述。建模組和驗證組一般資料比較采用兩獨立樣本t檢驗、非參數(shù)Mann-WhitneyU檢驗和χ2檢驗。將建模組數(shù)據(jù)進行單因素分析，篩選肌少癥相關(guān)因素，再將有統(tǒng)計學意義的因素進行二元Logistic 回歸分析，得出肌少癥的獨立影響因素，構(gòu)建風險預測模型。在驗證組中對模型進行內(nèi)部驗證，采用Hosmer-Lemeshow 檢驗和受試者工作特征曲線圖（receiver operating characteristic，ROC）評價模型的擬合優(yōu)度和檢驗效能。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 本研究共納入346 例MHD 病人，其中男213 例，女133 例；年齡(58.17±13.77)歲。運用SPSS 隨機數(shù)字生成器從346 例病人中抽取60%作為建模組，40%作為驗證組。兩組病人基線水平比較差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，具有可比性。見表1。

表1 建模組和驗證組的一般資料比較

（續(xù)表）

2.2 建模組肌少癥的影響因素分析 通過單因素分析，篩選與MHD 病人肌少癥有關(guān)的變量,包括年齡、性別、血肌酐、高密度脂蛋白、血磷、血鈣、空腹血糖、血紅蛋白、清蛋白、體質(zhì)指數(shù)、MQSGA、腰圍、相角、體力活動水平(P＜0.05)。見表2。將上述具有統(tǒng)計學意義的變量作為自變量，有無肌少癥作為因變量，進行二元Logistic 回歸分析，結(jié)果顯示，MHD 病人肌少癥的獨立影響因素為年齡、體質(zhì)指數(shù)、相角。見表3。

表2 建模組肌少癥影響因素的單因素分析

表3 建模組肌少癥影響因素的Logistic 回歸分析

2.3 MHD 病人肌少癥風險預測模型的構(gòu)建與驗證基于Logistic 回歸分析結(jié)果構(gòu)建肌少癥發(fā)生風險預測模型，Z=9.349+0.132×年齡-0.566×體質(zhì)指數(shù)-1.249×相角，預測概率為P=1/[1+exp(-Z)]。利用受試者工作特征曲線下面積（area under curve，AUC）評估模型的檢驗效能，建模組AUC=0.925,95%CI[0.892,0.958]，P＜0.001，靈敏度為86.8%，特異度為79.2%。見圖1。驗證組AUC=0.917,95%CI[0.872,0.961]，P＜0.001，靈敏度為89.2%，特異度為81.6%。見圖2。采用Hosmer-Lemeshow 檢驗評估模型的擬合優(yōu)度，建模組和驗證組的預測概率與實際概率差異均無統(tǒng)計學意義（P值分別為0.898，0.986），表示兩者之間具有較高的一致性。以ROC 曲線Youden 指數(shù)最大值對應點為最佳截斷點，確定風險預測模型預警閾值為0.35，年齡、體質(zhì)指數(shù)、相角的最佳臨界值分別為60 歲、20.68 kg/m2、4.6°。在驗證組中，該模型預警閾值＞0.35 的有49 例MHD 病人，預測49 例會發(fā)生肌少癥，實際發(fā)生32 例；模型預警閾值＜0.35 的91 例，預測91 例未發(fā)生肌少癥，其中實際未發(fā)生86 例，準確率為(32+86)/140=84.29%，提示該模型具有較高的實際應用價值。

圖1 建模組風險預測模型的ROC 曲線

圖2 驗證組風險預測模型的ROC 曲線

3 討論

本研究基于MHD 病人臨床數(shù)據(jù)篩選肌少癥的獨立影響因素，結(jié)果顯示：高齡是MHD 病人肌少癥的危險因素，高體質(zhì)指數(shù)和高相角則為保護性因素，基于上述因素構(gòu)建的模型能夠預測MHD 病人肌少癥發(fā)生風險。研究發(fā)現(xiàn)，年齡與MHD 病人肌少癥發(fā)生風險高度相關(guān)，與以往研究結(jié)論[25-27]一致。Ren 等[2]對131 例平均年齡49.40 歲的MHD 病人調(diào)查顯示，肌少癥患病率為13.7%；Isoyama 等[28]調(diào)查顯示，330 例平均年齡53.00 歲的MHD 病人肌少癥患病率為20%；Kim 等[29]研究顯示，95 例平均年齡63.90 歲的MHD 女性病人肌少癥患病率為29.3%，男性病人患病率為37.0%。隨著年齡的逐漸升高，肌少癥的患病率呈上升趨勢。肌少癥是一種與衰老相關(guān)的進行性骨骼肌質(zhì)量損失，伴有肌肉力量或肌肉功能障礙的綜合征[1]，可能與衰老引起的α-神經(jīng)元損失有關(guān)[30]。本研究病人年齡的最佳截斷值為60 歲，老年MHD 病人身體機能較差，基礎(chǔ)疾病多且存在合并癥，老年MHD 病人是肌少癥高危人群。護理人員應重點關(guān)注年齡＞60 歲的老年MHD 病人的肌肉狀況，通過飲食營養(yǎng)、運動鍛煉等宣教指導病人進行早期預防，從而降低肌少癥的發(fā)生率。本研究表明，MHD 病人體質(zhì)指數(shù)與肌少癥發(fā)生風險密切相關(guān)，與既往報道[31-32]一致。本研究體質(zhì)指數(shù)的最佳截斷值為20.68 kg/m2，Kim 等[33]在一項前瞻性研究中發(fā)現(xiàn)，體質(zhì)指數(shù)＜21.0 kg/m2的MHD 病人與不良預后有關(guān)。Kosoku 等[34]報道，體質(zhì)指數(shù)＞22 kg/m2的病人肌少癥發(fā)生率更低。由于MHD 病人普遍存在蛋白質(zhì)能量消耗狀態(tài)，肌肉蛋白加速分解而合成相對不足[35]，體質(zhì)指數(shù)臨界值往往高于我國傳統(tǒng)營養(yǎng)不良（18.5 kg/m2）的診斷標準，提示護理人員在臨床工作中不能以傳統(tǒng)體質(zhì)指數(shù)標準區(qū)分MHD 病人，應加強對體質(zhì)指數(shù)＜20.68 kg/m2的病人肌肉狀況的評估，但MHD 病人肌少癥肥胖的現(xiàn)象也不容忽視[36]。因此，在提高透析病人體質(zhì)指數(shù)時宜實施個體化針對性干預，以改善其長期預后[37]。生物電阻抗分析法是通過導入微弱交流電獲得阻抗值分析人體成分的方法，相角作為關(guān)鍵因素，與細胞功能、營養(yǎng)狀況、肌肉狀況、疾病預后等有關(guān)。本研究表明，低相角是肌少癥的危險因素[OR=0.287,95%CI（0.125，0.658）,P=0.003)]，ROC 得出相角的最佳截斷值為4.6°，與大多數(shù)研究結(jié)果相近。Kosoku 等[34]檢測日本的腎移植受者肌少癥的最佳相角臨界值是4.46°；Ji 等[38]報道中國老年癌癥病人肌少癥的最佳相角臨界值是4.25°；Kilic 等[39]報道土耳其老年病人肌少癥最佳相角臨界值是4.55°，不同研究的相角最佳臨界值存在差異，可能與受試人群、種族、肌少癥診斷標準、測量設備等不同有關(guān)[40]，但差異并不明顯，提示相角具有良好的穩(wěn)定性，可作為肌少癥的預測指標。風險預測模型又稱風險評分模型，是聯(lián)合多種預測因子為個體提供預測發(fā)生事件的概率值。本研究采用ROC 對構(gòu)建的風險預測模型的檢驗效能進行評估，當AUC 為0.5～0.7 時，提示模型區(qū)分度一般；當AUC 為＞0.7～0.9 時，提示模型區(qū)分度中等；當AUC＞0.9 時，提示模型區(qū)分度很高。該模型在建模組的AUC 為0.925，靈敏度為86.8%，特異度為79.2%；在驗證組的AUC 為0.917，靈敏度為89.2%，特異度為81.6%，提示該模型對預測MHD 病人是否發(fā)生肌少癥具有較好的檢驗效能。 本研究采用Hosmer -Lemeshow 檢驗對模型的擬合優(yōu)度進行評估，當P＞0.05 時，提示該模型校準度良好。該模型在建模組和驗證組的Hosmer-Lemeshow 檢驗P值分別為0.898，0.986，提示該模型預測概率與實際發(fā)生概率一致性程度高。以ROC 曲線Youden 指數(shù)最大值對應點為最佳截斷點，確定風險預測模型預警的閾值為0.35，即當模型預警閾值＞0.35 時，預測MHD 病人會發(fā)生肌少癥。在驗證組中，該模型預警閾值＞0.35 的有49 例MHD病人，預測49 例會發(fā)生肌少癥，實際發(fā)生32 例；模型預警閾值＜0.35 的91 例，預測91 例未發(fā)生肌少癥，其中實際未發(fā)生86 例，準確率為(32+86)/140=84.29%，提示該模型具有較高的實際應用價值。風險預測模型能夠整合疾病危險因素，通過個體化精確預測疾病發(fā)生概率，對臨床護理人員早期篩查和干預具有重要作用。日本學者Ishii 等[41]在2014 年基于年齡、握力和小腿圍構(gòu)建了預測健康老年群體肌少癥發(fā)生風險的方程式，張穎等[42]分析老年住院病人肌少癥的獨立影響因素，基于年齡、體質(zhì)指數(shù)、吸煙、骨質(zhì)疏松癥構(gòu)建了列線圖模型，但并不適用于MHD 病人。杜曉菊等[43]對MHD 病人骨骼肌質(zhì)量下降開發(fā)了簡化預測模型，Z=1.1×性別+1.5×體質(zhì)指數(shù)+2.8×小腿圍+1.9×透析前肌酐，但是小腿圍受病人體內(nèi)水分影響較大，而且還需要檢驗病人透析前血清肌酐水平，操作有創(chuàng)，過程煩瑣。本研究為MHD 病人構(gòu)建的肌少癥風險預測模型具有簡便、無創(chuàng)、有效的特點，在臨床實踐中具有更大的應用價值。臨床護理人員在早期篩查肌少癥時，需要重點關(guān)注年齡＞60 歲、體質(zhì)指數(shù)＜20.68 kg/m2和相角＜4.6°的MHD 病人，當以上3 個指標都滿足條件時，應引起高度重視，需要對MHD 病人實施進一步的確診檢查。當存在1 個或2 個風險指標時，護理人員可根據(jù)模型進行個體化風險預測，若模型預警的閾值＜0.35，則為肌少癥低危病人，日常應做好定期監(jiān)測和隨訪工作。若＞0.35，則為肌少癥高危病人，應通過合理的運動處方、科學的營養(yǎng)管理策略和必要時的藥物治療等方式盡早干預，以達到降低肌少癥發(fā)生風險的目的。

4 小結(jié)

本研究基于MHD 病人年齡、體質(zhì)指數(shù)和相角構(gòu)建的風險預測模型對肌少癥診斷困難的病人(如無法測量肌力和肌肉功能者或不愿意配合者)有益，為臨床護理人員早期篩查肌少癥提供了簡便、有效的工具。MHD 病人常規(guī)人體分析評估干體重時即可獲得相角值，簡單無創(chuàng)且易于操作，故建議護理人員應用相角作為篩查肌少癥的輔助手段。醫(yī)護人員可根據(jù)病人年齡、體質(zhì)指數(shù)和相角構(gòu)建風險預測模型了解肌少癥前期病人，進行早期精準干預，預防肌少癥的發(fā)生，改善MHD 人群預后和生活質(zhì)量。本研究的局限性在于單中心研究，建模組和驗證組的研究對象均來自于同一個透析治療中心，存在一定的選擇偏倚，尚需要多中心、大規(guī)模的臨床研究進一步驗證其外部適用性，以期將該風險預測模型應用于臨床。