排毒保腎丸聯(lián)合達(dá)格列凈治療IV期糖尿病腎病的臨床研究

★ 雷兵 車(chē)衛(wèi)平 李晶 鄒圓 余敏鋒（九江市中醫(yī)醫(yī)院 江西 九江 332000）

近年來(lái)，隨著人民生活水平的提高，糖尿病患病率逐年上升，據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國(guó)糖尿病患者至2045年可達(dá)到1.20億。2015年全國(guó)住院及普通人群慢性腎臟病患者中，糖尿病腎病比例已經(jīng)超過(guò)了慢性腎炎，糖尿病腎病是目前導(dǎo)致腎臟病終末期的主要原因之一，也是糖尿病最嚴(yán)重與最常見(jiàn)的微血管并發(fā)癥［1］。早期臨床主要表現(xiàn)是蛋白尿，其后逐漸出現(xiàn)水腫、高血壓甚至氮質(zhì)血癥［2］，臨床上在改善IV期糖尿病腎病中的腎小球?yàn)V過(guò)率（eGFR）沒(méi)有特效手段，目前認(rèn)為比較有效的治療手段為中西醫(yī)結(jié)合治療，故臨床上一直在探索一種有效而經(jīng)濟(jì)的治療方案。筆者團(tuán)隊(duì)對(duì)排毒保腎丸聯(lián)合達(dá)格列凈治療IV期糖尿病腎病取得滿(mǎn)意臨床效果，內(nèi)容概括如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2021年12月—2022年2月在本院收治的IV期糖尿病腎病患者60例作為研究對(duì)象，將患者隨機(jī)分為觀察組（排毒保腎丸聯(lián)合達(dá)格列凈）30例，對(duì)照組（單純口服達(dá)格列凈）30例，觀察組女14例，男16例；年齡43～69歲，平均（49.97±7.33）歲；糖尿病病程7～15年，平均（10.96±2.07）年。對(duì)照組女15例，男15例；年齡45～64歲，平均（48.92±7.31）歲；糖尿病病程8～17年，平均（9.93±1.91）年，比較兩組一般資料，在性別、年齡、合并癥等方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），有可比性。

1.2 病例選擇

1.2.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)及分期標(biāo)準(zhǔn)參照中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)腎病分會(huì)糖尿病腎病診斷標(biāo)準(zhǔn)。診斷要點(diǎn)：（1）有確切的糖尿病病史，病程常在6～10年；（2）尿白蛋白排出率（UAE）在6個(gè)月內(nèi)連續(xù)2次 ＞20 μg/min（或 ＞30 mg/24 h），甚至顯性蛋白尿（＞0.5 g/24 h）或有腎病綜合征的臨床特點(diǎn)；常伴有高血壓，眼底可發(fā)現(xiàn)微血管瘤；有以下情況時(shí)需做腎穿刺病理活檢明確診斷：（1）1型糖尿病病史不足10年，出現(xiàn)蛋白尿；（2）無(wú)明顯誘因而腎功能急劇惡化者；（3）無(wú)糖尿病視網(wǎng)膜病變者；（4）有明顯血尿者。

糖尿病腎病的Mogensen分期：Ⅳ期（臨床糖尿病腎病期或顯性糖尿病腎病期）：eGFR下降（早期 130～70 mL/min，后期 70～30 mL/min），平均每月下降1 mL/min；大量白蛋白尿，UAE＞200 μg/min，或持續(xù)尿蛋白＞0.5 g/24 h，為非選擇性蛋白尿，約30%的患者可出現(xiàn)典型的糖尿病腎病“三聯(lián)征”：大量尿蛋白（＞3.0 g/24 h）、水腫和高血壓。病理：GBM明顯增厚，系膜基質(zhì)增寬，荒廢的腎小球增加（平均占36%），殘余腎小球代償性肥大。

中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)參照中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)腎病分會(huì)2006年慢性腎衰竭的診斷、辨證分型及療效評(píng)定（試行方案）。主癥：面色晦暗，腰痛。次癥：皮膚甲錯(cuò)，肢體麻木，舌質(zhì)紫黯或有瘀點(diǎn)瘀斑，脈澀或細(xì)澀。

1.2.2 納入標(biāo)準(zhǔn)（1）符合診斷標(biāo)準(zhǔn)及分期標(biāo)準(zhǔn)；（2）中醫(yī)辨證屬血瘀證；（3）愿意接受口服院內(nèi)制劑，并配合隨訪；（4）預(yù)計(jì)生存期≥12個(gè)月。

1.2.3 排除標(biāo)準(zhǔn)（1）存在嚴(yán)重心、肝、腎等臟器功能損害；（2）對(duì)達(dá)格列凈及中藥成分過(guò)敏；（3）eGFR低于30 mL/min；（4）有不易控制的精神病史；（5）預(yù)計(jì)生存期＜12個(gè)月。

1.2.4 脫落標(biāo)準(zhǔn)（1）研究過(guò)程中患者依從性差，影響有效性；（2）發(fā)生不良事件、并發(fā)癥等不宜繼續(xù)接受單純中醫(yī)藥治療；（3）資料不全，影響研究結(jié)果的評(píng)估。

1.2.5 中止標(biāo)準(zhǔn)（1）治療過(guò)程中出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)；（2）不愿配合或不能完全治療。

1.3 治療方法

1.3.1 對(duì)照組單純口服達(dá)格列凈進(jìn)行治療（每次5～10 mg，每日1次，早上空腹或餐后服用）。

1.3.2 觀察組口服達(dá)格列凈期間（每次5～10 mg，每日1次，早上空腹或餐后服用），還口服院內(nèi)制劑排毒保腎丸（每次3 g，每日2次，餐后服用）。

1.3.3 治療時(shí)間兩組均以4周為1個(gè)療程，共6個(gè)療程。

1.3.4 觀察指標(biāo)

1.3.4.1 主要檢測(cè)項(xiàng)目分別于治療前及治療6個(gè)療程后檢測(cè)尿素氮（BUN)、血肌酐（Scr)、腎小球?yàn)V過(guò)率（eGFR）、尿微量白蛋白/肌酐比（ACR）、24 h尿蛋白定量（24 h Upro）、血漿白蛋白（ALB）、空腹血糖（Glu）、糖化血紅蛋白（HbA1c）。

1.3.4.2 中醫(yī)證候分析分別于治療前及治療6個(gè)療程后觀察臨床主要癥狀、體征及舌脈變化，并按無(wú)、輕、中、重分別計(jì)為0、2、4、6分，舌脈不計(jì)分，治療前后觀測(cè)和記錄1次。

1.3.4.3 毒副反應(yīng)的分析對(duì)比兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況，常見(jiàn)不良反應(yīng)有尿路感染、生殖器真菌感染。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 20.0軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料用百分比表示，采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料以（）表示，采用t檢驗(yàn)，P＜0.05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

經(jīng)治療后，觀察組總有效率為90.00%；對(duì)照組總有效率為76.67%。觀察組臨床總有效率高于對(duì)照組，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05）。說(shuō)明觀察組治療IV期糖尿病腎病的效果更佳。見(jiàn)表1。

表1 兩組臨床療效比較（n=30）

2.2 兩組腎功能情況比較

兩組治療前BUN、Scr、eGFR水平相比，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組BUN、Scr均低于治療前，而eGFR水平高于治療前，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05）；表明兩種治療方法均可在一定程度上改善患者的腎功能情況。觀察組治療后BUN、Scr水平低于對(duì)照組，eGFR則高于對(duì)照組，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05）。表明觀察組治療在改善患者腎功能情況方面的效用較對(duì)照組更佳。見(jiàn)表2。

表2 兩組腎功能指標(biāo)水平對(duì)比（，n=30）

表2 兩組腎功能指標(biāo)水平對(duì)比（，n=30）

注：與對(duì)照組比較，#P＜0.05；與本組治療前相比，*P＜0.05。

BUN/（mmol·L-1） Scr/（umol·L-1） eGFR/（mL·min-1）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 12.76±1.87 7.98±1.08#* 358.87±34.98 256.98±23.78#* 50.87±8.91 75.94±7.25#*對(duì)照組 12.22±1.76 9.98±0.98* 370.12±35.34 300.81±24.54* 52.26±8.38 68.60±6.34*組別

2.3 兩組血漿白蛋白（ALB）、空腹血糖（Glu）、糖化血紅蛋白（HbA1c）情況比較

兩組治療前ALB、Glu、HbA1c水平相比，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組ALB水平高于治療前，而Glu、HbA1c水平均低于治療前，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05）；表明兩種治療方法均可在一定程度上改善患者的血漿白蛋白、空腹血糖及糖化血紅蛋白情況。觀察組治療后ALB水平高于對(duì)照組，而Glu、HbA1c水平均低于對(duì)照組，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05）。表明觀察組治療在改善患者血漿白蛋白、空腹血糖及糖化血紅蛋白方面的效用較對(duì)照組更佳。見(jiàn)表3。

表3 兩組ALB、Glu、HbA1c指標(biāo)水平對(duì)比（，n=30）

表3 兩組ALB、Glu、HbA1c指標(biāo)水平對(duì)比（，n=30）

注：與對(duì)照組比較，#P＜0.05；與本組治療前相比，*P＜0.05。

組別ALB/（ g·L-1） Glu/（mmol·L-1） HbA1c/（mg·dl-1）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 30.8±2.9 38.2±4.2#* 9.84±0.98 6.35±0.87#* 8.87±0.65 6.29±0.50#*對(duì)照組 31.2±3.1 35.9±3.8#* 9.72±0.89 7.87±0.78* 8.56±0.62 7.50±0.45*

2.4 兩組尿蛋白情況比較

兩組治療前ACR、24 h Upro水平相比，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組ACR、24 h Upro水平均低于治療前，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05）。表明兩種治療方法均可在一定程度上改善患者的尿蛋白情況。觀察組治療后ACR、24 h Upro水平低于對(duì)照組，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05）。說(shuō)明觀察組在改善患者尿蛋白方面的效果較對(duì)照組更佳。見(jiàn)表4。

表4 兩組尿蛋白情況對(duì)比（，n=30）

表4 兩組尿蛋白情況對(duì)比（，n=30）

注：與對(duì)照組比較，#P＜0.05；與本組治療前相比，*P＜0.05。

ACR/（mg·g-1） 24 h Upro/g組別治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 265.97±14.25 157.23±13.36#* 2.54±0.68 1.29±0.35#*對(duì)照組 256.65±15.68 189.09±17.26* 2.65±0.78 1.87±0.40*

2.5 兩組中醫(yī)證候積分比較

治療前兩組中醫(yī)證候積分相比，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組中醫(yī)證候積分均低于對(duì)照組，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05）；說(shuō)明兩種治療方法在改善患者中醫(yī)證候積分方面均具有較好效用。觀察組治療后中醫(yī)證候積分低于對(duì)照組，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05），說(shuō)明觀察組在改善患者中醫(yī)證候方面的效果更佳。見(jiàn)表5。

表5 兩組中醫(yī)證候積分對(duì)比（，n=30）

表5 兩組中醫(yī)證候積分對(duì)比（，n=30）

注：與對(duì)照組比較，#P＜0.05。與本組治療前相比，*P＜0.05。

組別 治療前 治療后觀察組 5.32±0.37 3.13±0.21#*對(duì)照組 5.28±0.35 4.05±0.24*

2.6 不良反應(yīng)

常見(jiàn)不良反應(yīng)有尿路感染、生殖器真菌感染，而在本次實(shí)驗(yàn)，觀察組和對(duì)照組中均出現(xiàn)，說(shuō)明兩種治療方法均安全，無(wú)明顯不良反應(yīng)。

3 討論

近年來(lái)，隨著人們生活水平的提高，飲食習(xí)慣及生活作息也隨之改變，糖尿病發(fā)病率逐年上升［3］。糖尿病腎病作為糖尿病患者常見(jiàn)的并發(fā)癥，是由2型糖尿病加重后引起腎臟血流紊亂，尿蛋白含量增多所致，是致使患者終末期腎病、甚至死亡的重要原因。

目前糖尿病腎病的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，部分研究認(rèn)為與多種因素密切相關(guān)，包括血流動(dòng)力學(xué)改變、代謝紊亂、炎癥反應(yīng)、自噬、細(xì)胞因子、氧化應(yīng)激以及遺傳因素等［4］。當(dāng)前治療糖尿病腎病沒(méi)有特效的治療手段，僅僅以控制血糖、血壓、血脂等方面為主，對(duì)于IV期糖尿病腎病患者的eGFR值的提升尤為重要，所以臨床治療IV期糖尿病腎病在提升患者eGFR值方面需要新的思路和方法。

達(dá)格列凈屬于降糖藥物，是一種葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（SGLT），主要分布于腎小管，SGLT具有SGLT-1、SGLT-2等多種亞型，可將葡萄糖、鈉離子等轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞,使葡萄糖被機(jī)體重新吸收［5］。研究表明，SGLT-1主要分布于腎小管直段和小腸上皮，負(fù)責(zé)腎臟內(nèi)葡萄糖和胃腸內(nèi)葡萄糖的重吸收；而SGLT-2主要分布于腎小球近端小管S1段，負(fù)責(zé)重吸收大部分原尿?yàn)V過(guò)液中的葡萄糖［6］。新近研究發(fā)現(xiàn)，在控制血糖以外，SGLT-2抑制劑能夠帶來(lái)降低血壓［7-8］、減少體重［9］、降低血尿酸［10］、降低尿蛋白［11-12］和延緩腎病進(jìn)展［13］等方面具有明顯療效。有關(guān)研究表明達(dá)格列凈對(duì)腎臟保護(hù)作用更勝于血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑，能夠更好的降低腎臟事件風(fēng)險(xiǎn)比例［14］。達(dá)格列凈對(duì)糖尿病腎病患者腎臟保護(hù)的機(jī)制主要包括以下幾個(gè)方面：（1）可以阻止腎臟近端小管重吸收鈉和葡萄糖,促進(jìn)受損腎小管和腎小球的恢復(fù),進(jìn)而保護(hù)腎小球；（2）其降糖、促進(jìn)鈉排泄等作用對(duì)于尿白蛋白的改善有促進(jìn)作用；（3）可以減少轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β、單核細(xì)胞趨化蛋白-1等的生成,而這些因子與氧化應(yīng)激反應(yīng)、腎炎、腎小球肥大等密切相關(guān)［15］。

根據(jù)中醫(yī)“久病入絡(luò)”“久病必虛”的理論，我們認(rèn)為“虛、瘀、濁”始終貫穿于全程，是疾病發(fā)展過(guò)程中的重要因素。據(jù)此采用虛瘀兼顧，養(yǎng)血祛瘀排濁，攻補(bǔ)兼施治法，運(yùn)用養(yǎng)血祛瘀排濁中藥方（即排毒保腎丸），治療各中醫(yī)分型IV期糖尿病腎病，扶正祛瘀，攻補(bǔ)兼施，取得滿(mǎn)意療效，明顯延緩了腎病的進(jìn)程。排毒保腎丸為我院院內(nèi)制劑，本制劑以大黃、地黃為主共奏泄?jié)嵫a(bǔ)陰之功；桃仁、干漆、赤芍涼血活血消瘀，蟄蟲(chóng)、水蛭破血逐瘀；黃芩清熱燥濕，杏仁宣肺；甘草調(diào)和諸藥。排毒保腎丸具有抗腎纖維化的作用，下調(diào)腎組織TGF-β1、Smad2的表達(dá)和上調(diào)Smad7的表達(dá)可能是其作用機(jī)制之一［16］。本研究采用中西醫(yī)結(jié)合方法，通過(guò)排毒保腎丸聯(lián)合達(dá)格列凈治療IV期糖尿病腎病，結(jié)果表明觀察組臨床療效總有效率高于對(duì)照組，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05）；觀察組治療后BUN、Scr水平均低于對(duì)照組，eGFR則高于對(duì)照組，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05）；觀察組治療后ALB水平高于對(duì)照組，而Glu、HbA1c水平均低于對(duì)照組，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05）；觀察組治療后ACR、24 h Upro水平低于對(duì)照組，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05）；兩組均未發(fā)生不良反應(yīng)。

綜上所述，排毒保腎丸聯(lián)合達(dá)格列凈在IV期糖尿病腎病治療中具有較好療效，能夠改善腎功能及尿白蛋白水平，減緩IV期糖尿病腎病的進(jìn)展，且不會(huì)增加不良反應(yīng)的發(fā)生，值得臨床推廣與應(yīng)用。