基于免疫療法建立胰腺癌模型的穩(wěn)定性分析

李梅梅，冀小明，劉玲伶

(1.西南石油大學(xué)理學(xué)院，四川 成都 610500；2.西南民族大學(xué)預(yù)科教育學(xué)院，四川 成都 610041)

癌癥是威脅人類健康的一類重大疾病，其發(fā)病率持續(xù)升高.據(jù)統(tǒng)計(jì)，2018年全世界新發(fā)癌癥約1 810萬(wàn)例，死亡約960萬(wàn)例[1].其中胰腺癌是最致命的癌癥之一，其致死率與發(fā)病率幾乎一致，5年總生存率僅約9%[2].根據(jù)美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)最新數(shù)據(jù)顯示，2019年新增胰腺癌患者約56 000例，死亡患者約45 000例[3]，到2030年，胰腺癌或?qū)⒊蔀閻盒阅[瘤中的第2位致死原因[4].目前在胰腺癌的治療中比較關(guān)注的是采用免疫治療，它的目的是通過(guò)刺激患者的免疫系統(tǒng)，觸發(fā)抗腫瘤免疫反應(yīng)，最終依靠自身能力更好地識(shí)別并殺死癌細(xì)胞.數(shù)學(xué)模型可動(dòng)態(tài)表示腫瘤細(xì)胞和免疫細(xì)胞之間的相互作用，考慮不同因素的影響建立恰當(dāng)?shù)囊认侔?shù)學(xué)模型，分析模型的定性性質(zhì)，有助于更深入地了解腫瘤發(fā)病機(jī)理，為探索腫瘤的治療方案線索和建議.

1994年Kuznetsov[5]等人提出了腫瘤細(xì)胞和效應(yīng)細(xì)胞相互作用的二維常微分方程組，通過(guò)與實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的比較，得到在體內(nèi)無(wú)法測(cè)量的參數(shù)的數(shù)值估計(jì)，分析出該模型發(fā)生了鞍結(jié)分岔和跨臨界分岔，有助于指導(dǎo)解釋腫瘤躲過(guò)免疫系統(tǒng)，發(fā)生偷偷“逃逸”現(xiàn)象，預(yù)測(cè)出腫瘤的生長(zhǎng)過(guò)程及其臨床表現(xiàn)會(huì)在3-4個(gè)月的周期內(nèi)復(fù)發(fā)；1998年Kirschner和Panetta[6]建立了描述腫瘤細(xì)胞、效應(yīng)細(xì)胞和細(xì)胞因子之間相互作用的三維常微分方程組，通過(guò)對(duì)平衡點(diǎn)的穩(wěn)定性和分岔分析，解釋腫瘤大小的短周期振蕩和長(zhǎng)期腫瘤復(fù)發(fā)，探索了過(guò)繼細(xì)胞免疫治療對(duì)模型的影響，并描述了腫瘤可以被消除的情況；2014年Louzoun[7]等人建立了四維胰腺癌模型，利用該模型定性地解釋各種生物醫(yī)學(xué)和臨床數(shù)據(jù)，結(jié)果表明腫瘤生長(zhǎng)速度受到腫瘤細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和免疫反應(yīng)之間復(fù)雜的反饋回路的影響，不同回路的相對(duì)強(qiáng)度決定了癌癥的生長(zhǎng)速度及其對(duì)免疫治療的反應(yīng)；2016年Li和Xu[8]提出了脈沖免疫療法與胰腺癌和免疫系統(tǒng)相互作用的模型，通過(guò)對(duì)無(wú)瘤平衡點(diǎn)的不穩(wěn)定性和高腫瘤平衡點(diǎn)的穩(wěn)定性分析，證實(shí)進(jìn)行免疫治療比不進(jìn)行免疫治療對(duì)胰腺癌患者的預(yù)后更好；2017年He和Xu[9]擴(kuò)展了Li和Xu[8]的模型，增加了調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，得出T細(xì)胞可調(diào)節(jié)效應(yīng)細(xì)胞，使其無(wú)法有效地發(fā)揮細(xì)胞毒性，導(dǎo)致效應(yīng)細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的免疫反應(yīng)減弱或不存在；2019年Hu[10]等建立了一個(gè)包括胰腺癌細(xì)胞，胰腺星狀細(xì)胞，效應(yīng)細(xì)胞和腫瘤促進(jìn)和腫瘤抑制細(xì)胞因子的五維非線性常微分方程組，通過(guò)參數(shù)的局部敏感性分析得出存在一個(gè)前腫瘤細(xì)胞因子的臨界激活率，超過(guò)這個(gè)激活率，應(yīng)用四種免疫細(xì)胞過(guò)繼轉(zhuǎn)移，癌癥可以被根除的結(jié)論.本文是基于Hu[10]等工作進(jìn)行定性分析，將模型無(wú)量綱化，分析標(biāo)度后系統(tǒng)平衡點(diǎn)的存在性和穩(wěn)定性.

1 方法

2019年Hu[10]等建立的五維非線性常微分方程組為:

其中x，y，z，w，v分別代表胰腺癌細(xì)胞(PCC)、胰腺星狀細(xì)胞(PSC)、效應(yīng)細(xì)胞(包括CD8＋T細(xì)胞NK細(xì)胞)、促進(jìn)腫瘤細(xì)胞因子(包括TGF-β和IL-6)的濃度和抑制腫瘤細(xì)胞因子(包括IFN-γ和IL-2)的濃度，各參數(shù)及其生物意義見表1.Hu[10]等人通過(guò)(1)式中參數(shù)的局部敏感性分析得出存在一個(gè)前腫瘤細(xì)胞因子的臨界激活率，超過(guò)這個(gè)激活率，應(yīng)用四種免疫細(xì)胞過(guò)繼轉(zhuǎn)移，癌癥可以被根除的結(jié)論.并運(yùn)用最優(yōu)控制理論來(lái)尋找最好的過(guò)繼細(xì)胞免疫療法，得出單免疫治療不可能控制胰腺癌，而抗TGF-β和免疫細(xì)胞過(guò)繼轉(zhuǎn)移聯(lián)合免疫治療可以延長(zhǎng)患者生存期.

表1 各參數(shù)及生物學(xué)意義Table 1 Parameters and their biological meanings

本文利用Lyapunov穩(wěn)定性理論和解析計(jì)算法對(duì)模型動(dòng)力學(xué)進(jìn)行分析.首先，我們對(duì)系統(tǒng)(1)進(jìn)行無(wú)量綱化，然后對(duì)標(biāo)度后的系統(tǒng)進(jìn)行穩(wěn)態(tài)分析，討論系統(tǒng)的無(wú)病平衡點(diǎn)和地方病平衡點(diǎn)，并對(duì)其穩(wěn)定性進(jìn)行分析，給出模型穩(wěn)定性的充要條件，進(jìn)一步探索免疫治療對(duì)模型的影響.記x＝(1/b1)X；y＝(1/b2)Y；z＝r3Z；w＝m3W；v＝k3V，則(1)式化為

2 分析

2.1 平衡點(diǎn)分析

首先采用解析法求解模型(2)的平衡點(diǎn)，見定理1.

定理1對(duì)于系統(tǒng)(2)，時(shí)存在唯一無(wú)病平衡點(diǎn)，當(dāng)，除外還存在無(wú)病平衡點(diǎn)；當(dāng)時(shí)，存在無(wú)病平衡點(diǎn)和地方病平衡點(diǎn)，其中X*由方程μ4(p7X＋p8)(l1X7＋l2X6＋l3X5＋l4X4＋l5X3＋l6X2＋l7X＋l8)＝0的非負(fù)解確定并且滿足且

證系統(tǒng)(2)的平衡點(diǎn)由下列方程組

將其代入第二個(gè)方程中整理有

證畢.

注1由于系統(tǒng)高度非線性，我們無(wú)法給出平衡點(diǎn)的解析表達(dá)式.下面采用數(shù)值方法來(lái)討論時(shí)平衡點(diǎn)的存在性.參數(shù)值源于文獻(xiàn)[10]，將參數(shù)值代入(5)式中求得唯一正解于是存在無(wú)病平衡點(diǎn).將參數(shù)值代入(8)式中求得唯一正平衡點(diǎn)于是存在地方病平衡點(diǎn)

注2利用Maple軟件對(duì)和整理代碼如下:

F1:＝X*(r[1]＋p[1]*(1-mu[2]*(W*p[4]＋p[5])/(r[2]*(W*p[4]＋p[5])＋W)))＾2*(1-X)＾2*(W*p[2]＋p[3])＾2*(1-mu[3]*p[6]*(1＋W))＋p[6]*(1＋W)*((r[1]＋p[1]*(1-mu[2]*(W*p[4]＋p[5])/(r[2]*(W*p[4]＋p[5])＋W)))*(1-X)*(W*p[2]＋p[3])*(X-mu[3]*mu[5]*(X*p[11]＋p[12]))＋mu[5]*(X*p[11]＋p[12]))；

F2:＝p[9]*X＾2*(r[1]＋p[1]*(1-mu[2]*(W*p[4]＋p[5])/(r[2]*(W*p[4]＋p[5])＋W)))＾2*(1-X)＾2*(W*p[2]＋p[3])＾2＋X*(r[1]＋p[1]*(1-mu[2]*(W*p[4]＋p[5])/(r[2]*(W*p[4]＋p[5])＋W)))*(1-X)*(W*p[2]＋p[3])*(mu[5]*p[10]*(X*p[11]＋p[12])-mu[4]*p[9]*W*(X*p[7]＋p[8]))＋mu[5]*(X*p[7]＋p[8])*(X*p[11]＋p[12])*(X*(1-mu[2]*(W*p[4]＋p[5])/(r[2]*(W*p[4]＋p[5])＋W))-mu[4]*p[10]*W)；

collect(numer(F1)，W)；collect(numer(F2)，W)；

q1:＝W＾5*f[1]＋W＾4*f[2]＋W＾3*f[3]＋W＾2*f[4]＋W*f[5]＋f[6]；

q2:＝W＾4*j[1]＋W＾3*j[2]＋W＾2*j[3]＋W*j[4]＋j[5]；

q3:＝prem(q1，q2，W)；q4:＝prem(q2，q3，W)；q5:＝prem(q2，q4，W)；

q6:＝collect(q5，W)；W:＝-H[2](X)/H[1](X)；

f2:＝j(luò)[1](X)*W＾4＋j[2](X)*W＾3＋j[3](X)*W＾2＋j[4](X)*W＋j[5](X)；numer(f2)；

2.2 穩(wěn)定性分析

下面給出平衡點(diǎn)穩(wěn)定的充要條件.

定理2當(dāng)且時(shí)，無(wú)病平衡點(diǎn)E1漸近穩(wěn)定；當(dāng)且時(shí)，無(wú)病平衡點(diǎn)E1不穩(wěn)定；當(dāng)且時(shí)，無(wú)病平衡點(diǎn)和均不穩(wěn)定；當(dāng)且時(shí)，無(wú)病平衡點(diǎn)不穩(wěn)定，無(wú)病平衡點(diǎn)漸近穩(wěn)定.

證在平衡點(diǎn)處的Jacobian矩陣為

特征值為

證畢.

注3由定理2知當(dāng)且，說(shuō)明此時(shí)PSC細(xì)胞的自然死亡率大于內(nèi)在增長(zhǎng)率，它對(duì)癌細(xì)胞的促進(jìn)作用小于效應(yīng)細(xì)胞對(duì)癌細(xì)胞的抑制作用，無(wú)病平衡點(diǎn)E1存在且漸近穩(wěn)定，這是患癌的一個(gè)早期狀態(tài)，此時(shí)在理想情況下除了效應(yīng)細(xì)胞在增長(zhǎng)外，其余細(xì)胞的增長(zhǎng)率都為0，癌細(xì)胞處在一個(gè)穩(wěn)定的狀態(tài)，這時(shí)如果及時(shí)發(fā)現(xiàn)并進(jìn)行藥物和手術(shù)的干預(yù)，會(huì)有“治愈”癌癥的可能；當(dāng)且時(shí)，無(wú)病平衡點(diǎn)E1不穩(wěn)定，說(shuō)明細(xì)胞因子對(duì)癌細(xì)胞的促進(jìn)作用大于效應(yīng)細(xì)胞對(duì)癌細(xì)胞的抑制作用，此時(shí)癌細(xì)胞有了擴(kuò)散的可能，當(dāng)psc細(xì)胞的自然死亡率小于內(nèi)在增長(zhǎng)率時(shí)，癌細(xì)胞開始擴(kuò)散，這表明若不經(jīng)治療，癌細(xì)胞會(huì)繼續(xù)生長(zhǎng)，當(dāng)時(shí)，無(wú)病平衡點(diǎn)E2穩(wěn)定，此時(shí)也是一個(gè)很好的治療時(shí)期，否則當(dāng)時(shí)，無(wú)病平衡點(diǎn)E2變得不穩(wěn)定，會(huì)繼續(xù)進(jìn)行擴(kuò)散，治療的難度也將加大.

注4參數(shù)值取文獻(xiàn)[10]中的值，E3處的特征值為，由于，于是無(wú)病平衡點(diǎn)漸近穩(wěn)定.在地方病平衡點(diǎn)處的特征值為，由于存在，于是地方病平衡點(diǎn)E4不穩(wěn)定.根據(jù)數(shù)值法求出的無(wú)病平衡點(diǎn)E3和地方病平衡點(diǎn)E4的穩(wěn)定性表明癌細(xì)胞在擴(kuò)散之前會(huì)有一個(gè)穩(wěn)定階段，那么在這些階段進(jìn)行治療是比較好的時(shí)機(jī)，但癌細(xì)胞也會(huì)不斷地?cái)U(kuò)散，并且不穩(wěn)定極易復(fù)發(fā)，給治療帶來(lái)了很大的困難，所以建立數(shù)學(xué)模型，根據(jù)模型的定性性質(zhì)，及早排查發(fā)現(xiàn)進(jìn)行階段治療，是非常有必要的.

3 數(shù)值模擬

利用Matlab進(jìn)行數(shù)值模擬驗(yàn)證，參考文獻(xiàn)[10]中參數(shù)的取值，以及定理1，2中且的要求，取參數(shù)為，初 值 取，從圖1中可以看到無(wú)病平衡點(diǎn)E1存在，并且是不穩(wěn)定的，當(dāng)初值取，在圖2中看到地方病平衡點(diǎn)存 在 且 不 穩(wěn) 定；根 據(jù) 定 理1，2中且的要求，取參數(shù)為初值條件取，在圖3中看到無(wú)病平衡點(diǎn)存在且漸近穩(wěn) 定，初 值 取，在圖4中看到無(wú)病平衡點(diǎn)E3存在且漸近穩(wěn)定.

圖1 平衡點(diǎn)E1存在且不穩(wěn)定Fig.1 The equilibrium E1 exists and is unstable

圖2 平衡點(diǎn)E4存在且不穩(wěn)定Fig.2 The equilibrium E4 exists and is unstable

圖3 平衡點(diǎn)E2存在且漸近穩(wěn)定Fig.3 The equilibrium E2 exists and is asymptotically stable

圖4 平衡點(diǎn)E3存在且漸近穩(wěn)定Fig.4 The equilibrium E3 exists and is asymptotically stable

4 結(jié)論

根據(jù)定理2可知當(dāng)μ2＞r2且r1μ3p3＜1時(shí)，說(shuō)明此時(shí)胰腺星狀細(xì)胞的自然死亡率大于內(nèi)在增長(zhǎng)率，它對(duì)癌細(xì)胞的促進(jìn)作用小于效應(yīng)細(xì)胞對(duì)癌細(xì)胞的抑制作用，無(wú)病平衡點(diǎn)E1存在且漸近穩(wěn)定，這是患癌的一個(gè)早期狀態(tài)，此時(shí)在理想情況下除了效應(yīng)細(xì)胞在增長(zhǎng)外，其余細(xì)胞的增長(zhǎng)率都為0，癌細(xì)胞處在一個(gè)穩(wěn)定的狀態(tài)，這時(shí)如果及時(shí)發(fā)現(xiàn)并進(jìn)行藥物和手術(shù)的干預(yù)，這個(gè)時(shí)刻的治療效果最好，會(huì)有“治愈”癌癥的可能，是很重要的一個(gè)階段；當(dāng)μ2＞r2且r1μ3p3＞1時(shí)，無(wú)病平衡點(diǎn)E1變成了不穩(wěn)定的，說(shuō)明此時(shí)細(xì)胞因子對(duì)癌細(xì)胞的促進(jìn)作用大于效應(yīng)細(xì)胞對(duì)癌細(xì)胞的抑制作用，此刻癌細(xì)胞已經(jīng)有了擴(kuò)散的可能，當(dāng)胰腺星狀細(xì)胞的自然死亡率小于內(nèi)在增長(zhǎng)率時(shí)，癌細(xì)胞開始擴(kuò)散，這表明若不經(jīng)治療，癌細(xì)胞會(huì)繼續(xù)生長(zhǎng)；當(dāng)時(shí)，無(wú)病平衡點(diǎn)E2穩(wěn)定，此時(shí)也 是一個(gè)很好的治療時(shí)期，否則當(dāng)時(shí)，無(wú)病平衡點(diǎn)E2變得不穩(wěn)定，會(huì)繼續(xù)進(jìn)行擴(kuò)散，治療的難度也將加大.所以，對(duì)于癌癥的早期篩查就顯得非常重要，必須抓住癌癥擴(kuò)散前的關(guān)鍵時(shí)機(jī)及時(shí)治療.

所以通過(guò)建立數(shù)學(xué)模型，可以展示疾病的動(dòng)態(tài)過(guò)程，幫助了解發(fā)病原理，為疾病的篩查和預(yù)防提供指導(dǎo)；通過(guò)分析模型的定性性質(zhì)，為疾病的治療方向帶來(lái)思路，具有深刻的意義.通過(guò)對(duì)胰腺癌模型的穩(wěn)定性分析得出免疫治療可以提高效應(yīng)細(xì)胞對(duì)癌細(xì)胞的抑制作用，減緩促進(jìn)腫瘤細(xì)胞因子的生長(zhǎng)速率，降低癌細(xì)胞擴(kuò)散的程度，使其處于相對(duì)比較低的地方病平衡點(diǎn)上，是一種相對(duì)較好的治療胰腺癌方法.