18F-FDG PET/CT影像組學(xué)判斷乳腺癌人表皮生長因子受體2表達狀態(tài)

韓 冬，沈 聰，王卓楠，于 楠，段小藝*

(1.西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院PET-CT中心，陜西 西安 710061；2.陜西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)影像科，陜西 咸陽 712021)

20%～25%的乳腺癌呈人表皮生長因子受體2(human epidermal growth factor receptor-2， HER2)高表達[1]，此類腫瘤侵襲性強、復(fù)發(fā)率高，患者生存期短?？笻ER2靶向治療現(xiàn)已改變了乳腺癌診治模式，治療前判斷HER2表達狀態(tài)對評估預(yù)后和選擇靶向藥物具有重要意義[2]。18F-FDG PET/CT顯像可用于診斷乳腺腫瘤、分期、再分期及評價療效，但以其傳統(tǒng)代謝參數(shù)預(yù)測HER2表達狀態(tài)存在局限性[3-4]。PET/CT影像組學(xué)用于乳腺癌分子分型展現(xiàn)出巨大潛力[5]。本研究觀察18F-FDG PET/CT影像組學(xué)判斷乳腺癌HER2表達狀態(tài)的價值。

1 資料與方法

1.1 研究對象 回顧性分析2016年10月—2020年6月100例于西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院經(jīng)病理確診的女性浸潤性乳腺癌患者，年齡20～84歲，平均(49.1±12.3)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①免疫組織化學(xué)(immunohistochemistry， IHC)或原位雜交(in situ hybridization， ISH)檢測結(jié)果完整；②18F-FDG PET/CT顯像數(shù)據(jù)完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①病灶直徑<5 mm或多發(fā)病灶；②PET/CT顯像前已接受乳腺局部或全身性治療，或曾接受有創(chuàng)檢查；③無法判斷腫瘤HER2表達狀態(tài) 。參照乳腺癌HER2檢測指南[3]，根據(jù)IHC及ISH結(jié)果將患者分為HER2(+)組[28例，IHC(+++)/IHC(++)且ISH(+)]及HER2(-)組[72例，IHC(-/+)/IHC(++)且ISH(-)]。

1.2 儀器與方法 檢查前囑患者至少禁食6 h，控制其空腹血糖<12.0 mmol/L。經(jīng)肘靜脈注射18F-FDG顯像劑(本院合成，放射化學(xué)純度>95%，劑量3.7 MBq/kg體質(zhì)量)60 min后，以Philips Gemini TF PET/CT掃描儀行全身PET/CT顯像，掃描范圍自顱頂至大腿中上段，PET采集7～10個床位，1.5分鐘/床位。以CT對PET進行衰減校正，采用迭代算法重建圖像；測量腫瘤最大標(biāo)準(zhǔn)攝取值(maximum standard uptake value， SUVmax)及其標(biāo)準(zhǔn)差(standard deviation， SD)、平均標(biāo)準(zhǔn)攝取值(mean standard uptake value， SUVmean)和腫瘤代謝體積(metabolic tumor volume， MTV)。

1.3 病灶分割及影像組學(xué)特征計算 將標(biāo)準(zhǔn)化后的PET圖像導(dǎo)入ITK-Snap v.3.4.0軟件，由1名具有8年以上工作經(jīng)驗的影像科醫(yī)師手動分割乳腺癌ROI，以“磁力”套索勾畫病灶ROI(包含壞死及鈣化區(qū)域)；之后由另1名具有13年以上工作經(jīng)驗的高年資醫(yī)師手動加以修正(圖1)。應(yīng)用Philips影像組學(xué)工具獲取病灶的影像組學(xué)特征，包括直接特征、間接特征、小波變換特征、對數(shù)變換特征及梯度濾波特征[6]。采用最小絕對收縮和選擇算子(least absolute shrinkage and selection operator， LASSO)對影像組學(xué)特征進行降維，計算降維后的影像組學(xué)特征及其系數(shù)的線性加權(quán)，獲得腫瘤的影像組學(xué)風(fēng)險評分(radiomics risk score， RRS)。分別計算修正前和修正后腫瘤ROI的影像組學(xué)特征，計算組內(nèi)相關(guān)系數(shù)(intra-class correlation coefficient， ICC)，對ICC>0.75的特征值取平均值，用于分析勾畫病灶ROI的異質(zhì)性。

圖1 患者女，33歲，左側(cè)乳腺癌，HER2(-) A.胸部軸位PET圖示乳腺癌原發(fā)灶(箭)； B.乳腺病灶ROI

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS 25.0及R語言(v.3.6.3)軟件。以頻數(shù)表示計數(shù)資料，組間以χ2檢驗或Fisher精確概率法進行比較。以±s表示符合正態(tài)分布的計量資料，組間行獨立樣本t檢驗；不符合者以中位數(shù)(上下四分位數(shù))表示，行Mann-WhitneyU檢驗。針對組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義的參數(shù)繪制受試者工作特征(receiver operating characteristic， ROC)曲線，計算曲線下面積(area under the curve， AUC)，評價其判斷乳腺癌HER2狀態(tài)的效能。采用Bootstrap 1000有放回重復(fù)抽樣對各指標(biāo)AUC進行內(nèi)部驗證，計算校正AUC；根據(jù)最大約登指數(shù)選擇所對應(yīng)的最佳診斷閾值，并計算敏感度及特異度。采用DeLong檢驗比較校正AUC。以決策曲線分析(decision curve analysis, DCA)評價各指標(biāo)帶給患者的凈獲益。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基本資料及PET/CT參數(shù) 組間患者年齡、月經(jīng)狀態(tài)、腫瘤位置及大小、形態(tài)等差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)，見表1。HER2(+)組病灶SUVmax、SUVmean及SD均大于HER2(-)組(P均<0.05)，組間MTV差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

表1 100例乳腺癌患者基本資料

表2 100例乳腺癌患者18F-FDG PET/CT參數(shù)

2.2 影像組學(xué)分析 對ICC>0.75的影像組學(xué)特征取均值后，以LASSO進行回歸降維，經(jīng)交叉驗證確定最優(yōu)lnλ為-2.85；最終將704個特征降維為10個非零系數(shù)的特征(圖2)。HER2(+)組RRS為-0.85(-1.01，-0.29)，HER2(-)組為-1.16(-1.28，-1.02)，前者大于后者(Z=4.473，P<0.001)。

圖2 以 LASSO算法篩選的判斷乳腺癌HER2表達狀態(tài)的影像組學(xué)特征 A.回歸系數(shù)圖； B.交叉驗證圖

2.3 診斷效能 以RRS判斷乳腺癌HER2狀態(tài)的AUC大于病灶SUVmax、SUVmean及SD(Z=2.006、2.479、2.350，P均<0.05)，見表3。DCA結(jié)果表明，RRS可在較大概率閾值范圍內(nèi)帶給患者更多凈獲益，見圖3。

圖3 PET參數(shù)及影像組學(xué)判斷乳腺癌HER2狀態(tài)的決策曲線 [全部：假設(shè)全部為HER2(+)；無：假設(shè)全部為HER2(-)]

表3 PET參數(shù)及影像組學(xué)判斷乳腺癌HER2狀態(tài)的效能

3 討論

表達HER2與否及其表達水平直接影響選擇乳腺癌靶向藥物及其療效?，F(xiàn)階段主要通過對穿刺活檢或術(shù)后病理學(xué)標(biāo)本行IHC和/或ISH檢測而判斷腫瘤HER2表達狀態(tài)，有關(guān)18F-FDG PET/CT與乳腺癌HER2表達關(guān)系的研究較少，且結(jié)論并不一致。KITAJIMA等[7]報道，根據(jù)乳腺癌的SUVmax可預(yù)測其HER2表達狀態(tài)，截斷值取6.7時，AUC為0.704，診斷敏感度和特異度分別為65.4%和75.2%；另一項研究[8]以10.05為截斷值，其診斷敏感度和特異度為62.9%和67.4%。另一方面，也有研究[7]認(rèn)為根據(jù)常規(guī)PET參數(shù)無法預(yù)測乳腺癌HER2狀態(tài)； 并有學(xué)者[9]認(rèn)為SUVmax與HER2狀態(tài)無明顯相關(guān)。本研究HER2(+)組病灶SUVmax、SUVmean及SD均大于HER2(-)組，但組間MTV差異無統(tǒng)計學(xué)意義，提示SUVmax、SUVmean及SD對于判斷HER2狀態(tài)有一定價值，但診斷效能均不高，與近期研究[10]結(jié)果相符，可見傳統(tǒng)PET參數(shù)判斷HER2狀態(tài)存在局限性。

MOSCOSO等[11]進一步研究發(fā)現(xiàn)，以乳腺癌紋理參數(shù)鑒別其HER2表達狀態(tài)的AUC(0.63～0.66)低于SUVmax及SUVmean(0.71及0.71)。HA等[12]從73例局部晚期乳腺癌PET圖像中提取病灶紋理特征進行無監(jiān)督聚類，發(fā)現(xiàn)3個腫瘤簇與HER2狀態(tài)無明顯相關(guān)。張宇帆等[13]縮小觀察范圍，對IHC(++)的乳腺癌進一步行ISH，結(jié)果顯示傳統(tǒng)PET參數(shù)及CT影像組學(xué)參數(shù)均不能鑒別此類乳腺癌的HER2狀態(tài)；進一步提取PET影像組學(xué)特征，發(fā)現(xiàn)灰度均值、相關(guān)性、對比度、慣性及逆差矩有一定鑒別價值，其中對比度AUC最高，為0.65。上述研究結(jié)果及本研究結(jié)果均顯示，無論18F-FDG PET/CT傳統(tǒng)參數(shù)、紋理分析或影像組學(xué)單一參數(shù)均無法提供較好的診斷效能。

本研究針對PET圖像提取704個腫瘤影像組學(xué)特征，經(jīng)篩選最終獲得10個特征；其中僅1個經(jīng)由高斯濾波器的拉普拉斯算子獲得，系數(shù)較小、對RRS的影響亦較小，其余9個特征均為經(jīng)小波變換、采用低通濾波函數(shù)L和高通濾波函數(shù)H將原始圖像在三維方向上分解為不同分辨率的圖像后重新計算獲得的高階特征。上述9個特征中有6個的系數(shù)較大，分為兩類：一類為一階強度特征，包括經(jīng)兩種強度濾波的最大值及第90百分位數(shù)，均反映乳腺癌核素濃聚程度，核素濃聚越高，數(shù)值越大；另一類為基于灰度依賴性矩陣和灰度游程矩陣的紋理特征，包括大依賴低灰度強調(diào)、長游程高灰度強調(diào)及長游程低灰度強調(diào)，分別用于測量具有較低灰度值的大相關(guān)性聯(lián)合分布及較高、較低灰度值長游程長度聯(lián)合分布，可反映目標(biāo)組織紋理的均勻性，數(shù)值越大提示腫瘤攝取越高，且攝取范圍更均勻?；谝陨嫌跋窠M學(xué)特征計算得出的RRS判斷乳腺癌HER2狀態(tài)的AUC高于SUVmax、SUVmean及SD，且在較大概率閾值范圍內(nèi)使患者得到更多凈獲益。

本研究的主要局限性：①樣本量少，未能設(shè)置獨立驗證集，但為避免模型過擬合，以有放回的重復(fù)抽樣的統(tǒng)計方法進行內(nèi)部驗證，最終獲得的校正AUC與初始AUC差異較?。虎跇颖玖糠植疾痪?，可能存在偏倚，但根據(jù)專家共識[14]，所獲結(jié)果基本符合臨床實際狀況；③多數(shù)病灶CT表現(xiàn)為等密度，無法準(zhǔn)確勾畫ROI，故未提取CT影像組學(xué)特征。

總之，18F-FDG PET/CT影像組學(xué)判斷乳腺癌HER2表達狀態(tài)具有一定價值，可為乳腺癌分期、再分期、選擇靶向治療及預(yù)后判斷提供參考。