CT影像組學模型預測靶向藥物治療表皮生長因子受體基因突變非小細胞肺癌患者預后

胡 奎，張 嫻，白彪勝，王紫君，蔡 茜，劉玉林*

(1.華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬腫瘤醫(yī)院 湖北省腫瘤醫(yī)院放射科，4.胸部腫瘤內(nèi)科，湖北 武漢 430079；2.蕪湖市繁昌區(qū)人民醫(yī)院影像中心，安徽 蕪湖 241200；3.中南民族大學生物醫(yī)學工程學院，湖北 武漢 430074)

在我國，肺癌占癌癥發(fā)病率和死亡率之首[1]。表皮生長因子受體 (epidermal growth factor receptor, EGFR)-酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitors, TKI)對攜帶EGFR基因突變的非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)的治療效果優(yōu)于以鉑類藥物為基礎的化學治療[2]。目前主要依賴于放射學檢查評估靶向藥物療效。既往研究[3-5]表明，影像組學對評估免疫治療、放射治療等對于肺癌的療效和預測淋巴結轉(zhuǎn)移、預后等均具有重要應用價值。本研究探討基于增強CT構建的影像組學模型預測靶向藥物治療EGFR基因突變NSCLC患者預后的可行性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2014年1月—2016年12月湖北省腫瘤醫(yī)院86例經(jīng)病理證實存在EGFR基因突變NSCLC患者,男34例、女52例，年齡34～76歲、平均(57.7±10.0)歲；臨床分期ⅢB 期3例、Ⅳ期83例；確診后分別接受吉非替尼(n=45)、?？颂婺?n=27)及厄洛替尼治療(n=14)；其中62例無進展生存期(progression free survival, PFS)>6個月，24例PFS≤6個月。納入標準：①經(jīng)病理證實原發(fā)性NSCLC且存在EGFR基因突變；②確診后未經(jīng)其他抗腫瘤治療；③臨床及影像學資料完整。排除標準：①合并其他系統(tǒng)原發(fā)性惡性腫瘤；②病灶最大徑小于10 mm。

1.2 儀器與方法 采用GE Revolution EVO、GE LightSpeed VCT、Siemens SOMATOM Definition As+ CT機。囑患者平臥，雙臂上舉，足先進，于吸氣后憋氣接受掃描，掃描范圍自肺尖至下肋膈角；參數(shù)：管電壓100～120 kV，自動毫安管電流，矩陣512×512，重建圖像層厚及層間距均為5 mm。完成平掃后，采用雙筒高壓注射器經(jīng)肘靜脈以流率1.8～2.5 ml/s注射對比劑碘海醇(350 mgI/ml)60～80 ml，延遲35～45 s行增強掃描。

1.3 提取特征 存儲DICOM格式圖像，以雙線性內(nèi)插法進行重采樣處理，重采樣層厚、層間距均為1 mm，以nii格式保存并導入ITK(https://www.itksnap.org，Version 3.8.0)軟件。由醫(yī)師1(具有5年工作經(jīng)驗)手動于肺窗(窗寬2 000 HU，窗位-600 HU)圖像中勾畫病灶ROI，對多發(fā)病灶患者在盡可能規(guī)避含肺不張病灶的前提下選取其中最大病灶，并生成三維ROI；由醫(yī)師2(具有8年工作經(jīng)驗)復核[6]，見圖1。以開源pyradiomics包對每個病灶提取396個特征，包括42個直方圖強度特征、9個形狀特征、10個Haralick特征，以及11個灰度區(qū)域大小矩陣、144個灰度共生矩陣和180個灰度游程長度矩陣。

圖1 于肺窗CT圖像中手動勾畫病灶ROI示意圖 A～C.分別為軸位(A)、冠狀位(B)、矢狀位(C)肺窗CT圖； D.根據(jù) A～C生成的病灶三維ROI

1.4 數(shù)據(jù)預處理及特征選擇 首先刪除樣本中方差為0的特征，以中位數(shù)填充替代缺失值；而后對396個特征進行Z-score歸一化處理。采用主成分分析(principal components analysis, PCA)進行特征降維，獲得396個新的維度特征，選取其中可解釋方差值居前23位者(圖2)，計算累積可解釋方差為94.35%(即23個新特征具備396個初始特征的94.35%信息)。

1.5 建立預測模型 將患者按7∶3比例隨機分入訓練集(n=59， 16例PFS≤6個月、43例PFS>6個月)和測試集(n=27，8例PFS≤6個月、19例PFS>6個月)。由醫(yī)師1對比觀察治療前后肺部增強CT圖像，根據(jù)實體瘤療效評價標準(respond evaluation criteria in solid tumors, RECIST)1.1評估腫瘤是否進展并計算PFS。

以“0”為PFS≤6個月的標簽，“1”為PFS>6個月的標簽。經(jīng)PCA降維后，訓練集和測試集樣本的23個新特征值熱圖見圖3。將訓練集23個特征輸入訓練模塊，得到邏輯回歸模型。

圖3 PCA降維后訓練集和測試集樣本特征值熱圖 A.訓練集，共59行23列，對應59個樣本的23個維度特征值； B.測試集，共27行23列，對應27個樣本的23個維度特征值

1.6 統(tǒng)計學分析 采用SPSS Version 26.0.0.0統(tǒng)計分析軟件。以±s表示計量資料，行t檢驗；采用χ2檢驗比較計數(shù)資料。分別采用受試者工作特征(receiver operating characteristic， ROC)曲線、校準曲線、影像組學評分瀑布圖及決策曲線評價上述模型評估患者預后的價值。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

訓練集與測試集患者性別、年齡、臨床分期、靶向治療藥物及PFS差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)，見表1。

表1 訓練集與測試集患者資料比較

ROC曲線顯示，以維度特征構建的邏輯回歸模型評估訓練集、測試集患者預后(PFS≥6個月)的曲線下面積(area under the curve, AUC)分別為0.923、0.849；訓練集和預測集校準曲線與理想模型的對角線均較為接近；影像組學評分瀑布圖顯示測試集的陰性預測率為100%，陽性預測率為86.36%；決策曲線顯示訓練集和測試集在0.20～0.90閾概率范圍內(nèi)有很好的凈獲益。見表2和圖4。

圖4 邏輯回歸模型評估EGFR基因突變NSCLC患者經(jīng)靶向治療后預后的曲線 A～D.分別為訓練集ROC曲線、校準曲線、影像組學評分瀑布圖和決策曲線； E～H.分別為測試集ROC曲線、校準曲線、影像組學評分瀑布圖和決策曲線

表2 邏輯回歸模型評估訓練集及測試集EGFR基因突變NSCLC患者經(jīng)靶向治療后預后的效能

3 討論

EGFR基因是已知NSCLC突變基因中最常見者之一，針對其進行靶向治療已成為治療NSCLC的重要方法[7]。一項薈萃分析[8]結果表明，存在EGFR基因敏感突變的NSCLC患者接受一線靶向治療后PFS為10.19～15.93個月，6個月無疾病進展率為83%；但靶向治療耐藥率較高，且部分存在EGFR基因突變NSCLC患者對靶向治療不夠敏感。LEONETTI等[9]指出，腫瘤分子高度異質(zhì)性是其對靶向藥物發(fā)生耐藥并導致療效存在個體差異的重要原因。目前評估腫瘤異質(zhì)性及療效主要依靠反復進行穿刺活檢進行組織病理學檢查，但其有創(chuàng)，可能導致并發(fā)癥，且患者依從性較低。既往研究[10]表明，利用影像組學分析可評估腫瘤異質(zhì)性，亦可鑒別存在突變型與野生型EGFR基因的NSCLC[11]。

AERTS等[12]納入47例存在EGFR突變的早期 NSCLC患者，根據(jù)單藥吉非替尼靶向治療前后平掃CT圖像中的183個組學特征的差異值建立模型，其預測療效的AUC>0.74。YOUSEFI等[13]基于40例接受靶向治療NSCLC患者的肺部CT圖像提取影像組學特征，并聯(lián)合循環(huán)腫瘤DNA(circulating tumor DNA, ctDNA)結果及臨床因素構建COX回歸模型，其評估總生存期和PFS的AUC分別為0.83和0.77。TANG等[14]針對273例接受靶向治療的EGFR突變晚期NSCLC患者觀察逐步回歸模型聯(lián)合臨床模型預測靶向治療后PFS的價值，發(fā)現(xiàn)其AUC為0.755。

本研究以接受靶向治療的存在EGFR基因突變的Ⅲ～Ⅳ期NSCLC患者為研究對象，提取其治療前肺部增強CT影像組學特征，以PCA對特征進行降維，獲得新的維度特征并構建邏輯回歸模型，觀察其預測患者預后的價值。測試集ROC曲線顯示，邏輯回歸模型評估預后(PFS≥6個月)的AUC為0.849；校準曲線與理想模型的對角線均較為接近，提示預測概率與實際結果相近；影像組學評分瀑布圖顯示，測試集中該模型對PFS≤6個月的病例全部預測正確，陰性預測率為100%，陽性結果中3例PFS≤6個月為誤預測，陽性預測率為86.40%；決策曲線顯示訓練集和測試集在0.20～0.90范圍閾概率內(nèi)有很好的凈獲益，表明該模型應用價值較好。本研究所獲邏輯回歸模型評估預后的效能優(yōu)于YOUSEFI等[13]的COX回歸模型及TANG等[14]的聯(lián)合模型，可能原因在于本研究樣本量相對較大，且資料來源于性能較為接近的3臺64排CT，掃描參數(shù)差異更小。

本研究的局限性：①樣本量有限；②采用交互式方法分割三維圖像，工作量大且穩(wěn)定性欠佳；③基于較平掃CT圖像包含更多病灶信息的增強CT圖像，便于勾畫病灶，但存在強化差異，可能影響最終結果。

綜上所述，基于CT增強圖像的邏輯回歸模型可用于預測EGFR基因突變NSCLC患者經(jīng)靶向藥物治療后的預后。