超聲測(cè)量成人視神經(jīng)鞘直徑診斷顱內(nèi)高壓癥：Meta分析

王 旭，楊麗娟*，劉曉宇，姚 娜，戴云躍，魯睿文

(1.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)包頭臨床醫(yī)學(xué)院，內(nèi)蒙古 包頭 014040；2.內(nèi)蒙古科技大學(xué)包頭醫(yī)學(xué)院，內(nèi)蒙古 包頭 014040)

顱內(nèi)壓(intracranial pressure， ICP)指顱腔內(nèi)容物(腦實(shí)質(zhì)、腦脊液及血液)對(duì)顱壁硬腦膜產(chǎn)生的壓力[1]，正常值為70～200 mmH2O；能使顱腔內(nèi)容物體積增大、容量增加及腦脊液循環(huán)障礙的因素均可致ICP升高，超過(guò)200 mmH2O即可診斷為顱內(nèi)高壓癥(intracranial hypertension, ICH)[2]。持續(xù)ICH可致顱內(nèi)血液循環(huán)及腦脊液循環(huán)障礙，腦實(shí)質(zhì)缺血缺氧、受壓移位，嚴(yán)重者可發(fā)生腦疝、腦干受損而引起呼吸、循環(huán)衰竭甚至死亡。早期準(zhǔn)確診斷并治療是降低ICH患者傷殘率及死亡率的最有效方法。近年國(guó)內(nèi)外研究[3-5]發(fā)現(xiàn)視神經(jīng)鞘直徑(optic nerve sheath diameter， ONSD)變化與ICP改變呈正相關(guān)，但樣本量多較小，且不同種族、地域人群ONSD有所差異[6]。本研究采用meta分析方法評(píng)估超聲測(cè)量ONSD診斷ICH的準(zhǔn)確性及其診斷閾值。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索 檢索自建庫(kù)至2021年12月31日萬(wàn)方醫(yī)學(xué)網(wǎng)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)知網(wǎng)、PubMed、Web of Science、Medline及SinoMed數(shù)據(jù)庫(kù)；中文檢索關(guān)鍵詞包括“視神經(jīng)鞘直徑”“超聲”“顱內(nèi)壓”“顱內(nèi)壓增高”，英文檢索詞包括“optic nerve sheath diameter”“intracranial hypertension”“ultrasonography”“intracranial pressure”及各主題詞的自由詞，以主題詞和自由詞組合方式進(jìn)行檢索。

1.2 篩選文獻(xiàn)與提取數(shù)據(jù) 由2名評(píng)價(jià)者嚴(yán)格按照納入、排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)，有爭(zhēng)議時(shí)經(jīng)討論達(dá)成一致。納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者年齡≥18歲，經(jīng)“金標(biāo)準(zhǔn)”檢測(cè)證實(shí)ICH>200 mmH2O；②采用超聲檢測(cè)眼球后3 mm處ONSD并用于診斷ICH；③以±s表示ONSD，且可提取樣本量、診斷敏感度及特異度并計(jì)算真陽(yáng)性(true positive， TP)、假陽(yáng)性(false positive， FP)、真陰性(true negative， TN)及假陰性(false negative， FN)；④原始研究或一次研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：①動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、個(gè)案報(bào)道、綜述、會(huì)議報(bào)道等非臨床試驗(yàn)；②觀察對(duì)象為孕婦；③樣本量<10；④重復(fù)文獻(xiàn)。對(duì)原始研究提取包括第一作者及其國(guó)籍、發(fā)表年份、研究設(shè)計(jì)方法、樣本量、超聲測(cè)量ONSD方法及結(jié)果等基線數(shù)據(jù)，以及診斷ICH的閾值、敏感度及特異度等診斷相關(guān)參數(shù)。

1.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 以Revman 5.4.1軟件的診斷準(zhǔn)確性研究質(zhì)量評(píng)價(jià)(quality assessment of diagnostic accuracy studies-2， QUADAS-2)量表[7]對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，依據(jù)基本信息評(píng)價(jià)診斷性試驗(yàn)的病例選擇、待評(píng)價(jià)試驗(yàn)、金標(biāo)準(zhǔn)、病例流程和進(jìn)展及臨床適用性等，以“是”“否”“不清楚”進(jìn)行表述；將文獻(xiàn)質(zhì)量分為3級(jí)：A級(jí)，評(píng)價(jià)結(jié)果均為“是”，存在輕度偏倚風(fēng)險(xiǎn)；B級(jí)，1項(xiàng)及以上結(jié)果為“不清楚”，存在中度偏倚風(fēng)險(xiǎn)；C級(jí)，1項(xiàng)及以上評(píng)價(jià)結(jié)果為“否”，存在高度偏倚風(fēng)險(xiǎn)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用Meta Disc 1.4軟件行異質(zhì)性檢驗(yàn)與meta回歸分析。以Spearman相關(guān)性分析評(píng)價(jià)納入研究的閾值效應(yīng)。以CochranQ檢驗(yàn)及I2值分析文獻(xiàn)的異質(zhì)性，若納入文獻(xiàn)間I2>50%或CochranQ檢驗(yàn)P<0.05，則結(jié)果之間存在較高異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并相應(yīng)效應(yīng)量，并以meta回歸分析異質(zhì)性來(lái)源；若I2<50%，則異質(zhì)性較低，以固定效應(yīng)模型合并相應(yīng)效應(yīng)量；P≥0.05代表結(jié)果間不存在異質(zhì)性[8]。獲取診斷性試驗(yàn)的合并效應(yīng)量，包括合并敏感度、特異度、陽(yáng)性似然比、陰性似然比及診斷比值比(diagnostic odds ratio， DOR)，繪制綜合受試者工作特征(summary receiver operating characteristic， SROC)曲線，計(jì)算曲線下面積(area under the curve， AUC)及Q指數(shù)。采用Stata 15.1軟件對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行敏感性分析，判斷其穩(wěn)定性。以Fagan列線圖顯示后驗(yàn)概率。采用Stata 15.1軟件繪制診斷性試驗(yàn)Galbraith圖及Deek漏斗圖，綜合評(píng)估文獻(xiàn)是否存在發(fā)表偏倚。

采用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)分析軟件計(jì)算ICP正常及ICH的ONSD取值范圍，繪制受試工作者特征(receiver operating characteristic， ROC)曲線，獲取ONSD診斷ICH的閾值、敏感度及特異度。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索及質(zhì)量評(píng)價(jià) 共檢出1 304篇相關(guān)文獻(xiàn)，包括中文文獻(xiàn)201篇、英文文獻(xiàn)1 103篇；剔除重復(fù)性文獻(xiàn)746篇；按照文獻(xiàn)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，通過(guò)閱讀文獻(xiàn)題目、摘要、關(guān)鍵詞后剔除478篇；閱讀全文后再剔除68篇。最終納入12篇文獻(xiàn)[4-5，9-18]，含英文文獻(xiàn)7篇[9-12,15-16,18]、中文文獻(xiàn)5篇[4-5,13-14,17]，分別來(lái)自中國(guó)、韓國(guó)、伊朗、伊拉克及意大利；包括568例ICH(ICH組)及816例ICP正常者(對(duì)照組)，診斷ICH“金標(biāo)準(zhǔn)”均為有創(chuàng)檢查。納入文獻(xiàn)基本特征見(jiàn)表1，偏倚風(fēng)險(xiǎn)總體較低，“待評(píng)價(jià)試驗(yàn)”呈現(xiàn)高風(fēng)險(xiǎn)狀態(tài)(圖1)。

圖1 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖 圖2 超聲測(cè)量ONSD診斷ICH的SROC曲線 圖3 超聲測(cè)量ONSD診斷ICH的合并敏感度(A)和特異度(B)森林圖

表1 超聲測(cè)量ONSD診斷ICH文獻(xiàn)的基本特征

2.2 meta分析結(jié)果

2.2.1 閾值效應(yīng)、異質(zhì)性與meta回歸 Spearman相關(guān)性分析顯示研究間不存在閾值效應(yīng)(r=-0.03，P=0.92)。陽(yáng)性似然比、陰性似然比及DOR的CochranQ檢驗(yàn)結(jié)果分別為52.40(P<0.05)、10.50(P>0.05)及24.39(P<0.05)；敏感度、特異度、陽(yáng)性似然比、陰性似然比及DOR的I2分別為13.70%、82.40%、79.00%、0及54.90%，表明存在非閾值效應(yīng)引起的異質(zhì)性，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并以上效應(yīng)量，以meta回歸進(jìn)一步分析異質(zhì)性來(lái)源。分別以作者國(guó)籍、試驗(yàn)設(shè)計(jì)類(lèi)型及超聲測(cè)量方法作為變量進(jìn)行回歸分析，結(jié)果表明作者國(guó)籍及試驗(yàn)設(shè)計(jì)類(lèi)型為異質(zhì)性來(lái)源(P=0.04、0.01)。

圖4 超聲測(cè)量ONSD診斷ICH的合并效應(yīng)量 A.合并陽(yáng)性似然比； B.合并陰性似然比； C.合并DOR

2.2.2 合并效應(yīng)量 超聲測(cè)量ONSD診斷ICH的合并敏感度為0.89[95%CI(0.87，0.92)]，合并特異度為0.88[95%CI(0.86，0.90)]，合并陽(yáng)性似然比為7.38[95%CI(4.71，11.56)]，合并陰性似然比為0.13[95%CI(0.11，0.17)]，合并DOR為66.40[95%CI(36.35，121.30)]；合并AUC為0.92[95%CI(0.89，0.94)]。見(jiàn)圖2～4。

2.2.3 后驗(yàn)概率 Fagan列線圖顯示，超聲測(cè)量ONSD診斷ICH的概率由前驗(yàn)概率20.00%升至后驗(yàn)概率69.00%，見(jiàn)圖5。

圖5 超聲測(cè)量ONSD診斷ICH的Fagan列線圖 圖6 納入文獻(xiàn)的敏感性分析 A.擬合優(yōu)度； B.雙變量正態(tài)性； C.敏感性分析； D.異常值檢測(cè)

2.2.4 敏感性分析與發(fā)表偏倚 擬合優(yōu)度、雙變量正態(tài)性及異常值檢測(cè)均呈穩(wěn)定結(jié)果；王瑩瑩等[5]和WANG等[11]的原始研究存在較強(qiáng)敏感性，其余文獻(xiàn)敏感性均較低，見(jiàn)圖6。Galbraith圖及Deek漏斗圖可見(jiàn)納入文獻(xiàn)不存在明顯發(fā)表偏倚，見(jiàn)圖7。

圖7 納入文獻(xiàn)發(fā)表偏倚評(píng)價(jià) A.Galbraith圖； B.Deek漏斗圖 圖8 超聲測(cè)量ONSD診斷ICH的ROC曲線圖

2.3 ONSD診斷ICP增高的閾值 ICH組平均ONSD為(5.48±0.65)mm，對(duì)照組為(4.53±0.52)mm。以O(shè)NSD≥5.01 mm為閾值診斷ICH的敏感度及特異度均為83.30%，AUC為0.87[95%CI(0.73，1.00)]，見(jiàn)圖8。

3 討論

目前臨床診斷ICH的方法分為有創(chuàng)與無(wú)創(chuàng)檢測(cè)；有創(chuàng)方法包括腰椎穿刺、腦室內(nèi)壓力監(jiān)測(cè)、光纖ICP監(jiān)測(cè)及腦實(shí)質(zhì)內(nèi)微型壓電應(yīng)變傳感器監(jiān)測(cè)等[19-20]，為診斷ICH的“金標(biāo)準(zhǔn)”[21]，但費(fèi)用昂貴、禁忌證及并發(fā)癥較多[22]，對(duì)操作技術(shù)要求較高，難以廣泛開(kāi)展；無(wú)創(chuàng)檢測(cè)包括經(jīng)顱多普勒、閃光視覺(jué)誘發(fā)電位無(wú)創(chuàng)ICP監(jiān)測(cè)、雙深度經(jīng)眼眶多普勒超聲及測(cè)量ONSD等[23]，操作方便、快捷，費(fèi)用低廉且可重復(fù)性高，尤其超聲測(cè)量ONSD已成為近年來(lái)無(wú)創(chuàng)評(píng)估ICH的熱點(diǎn)。

視神經(jīng)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的第Ⅱ?qū)δX神經(jīng)，可分為眼內(nèi)段、眶內(nèi)段、管內(nèi)段及顱內(nèi)段，從外到內(nèi)依次包繞硬腦膜、蛛網(wǎng)膜及軟腦膜，各自與相應(yīng)腦膜延續(xù)。常規(guī)測(cè)量所獲ONSD為其外鞘直徑。視神經(jīng)外鞘是硬腦膜的延續(xù)，其內(nèi)蛛網(wǎng)膜下腔亦隨之延續(xù)，此為ICH可致視神經(jīng)鞘擴(kuò)張的解剖學(xué)基礎(chǔ)，即ONSD隨ICP增高而增寬。本研究結(jié)果顯示，超聲測(cè)量ONSD評(píng)價(jià)ICH的合并敏感度及特異度分別為0.89及0.88，提示其準(zhǔn)確性較高。另一方面，超聲所測(cè)ONSD在不同種族間差異較大，且與年齡、性別、身高及體質(zhì)量均無(wú)顯著相關(guān)[24-26]：ONSD平均值在希臘人群為3.60 mm[27]，英國(guó)人群為3.20～3.60 mm[28]，我國(guó)人群為3.45 mm[29]。本研究共納入12篇文獻(xiàn)，成人ONSD平均值為4.53 mm，與上述研究結(jié)果存在較大差異；其中JEON等[12]所納入文獻(xiàn)的ONSD測(cè)值較大。目前以O(shè)NSD診斷ICH的閾值為4.10～5.00 mm[30-32]，本研究所納入文獻(xiàn)中，僅渠曉旭等[4]設(shè)定>5.00 mm為ONSD診斷ICH的閾值，其余文獻(xiàn)均未設(shè)定，導(dǎo)致“待評(píng)價(jià)試驗(yàn)”呈高風(fēng)險(xiǎn)狀態(tài)；ROC曲線分析顯示，以O(shè)NSD≥5.01 mm為閾值診斷ICH的敏感度及特異度均為83.30%，AUC達(dá)0.87。

本研究的局限性：①納入文獻(xiàn)少；②部分文獻(xiàn)在數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)方面存在差異；③部分TP、FP、TN、FN由ONSD診斷ICH的敏感度和特異度間接計(jì)算而來(lái)，可能存在偏差。

綜上，超聲測(cè)量ONSD診斷ICH的準(zhǔn)確性較高；其最佳閾值為5.01 mm。