降鈣素在甲狀腺髓樣癌診斷中的再認(rèn)識

段田宇，邊學(xué)海

(1.吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院 甲狀腺外科；2.吉林省轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)重點實驗室；3.吉林省甲狀腺疾病防治工程實驗室，吉林 長春130033)

甲狀腺髓樣癌(MTC)起源于惡性增殖的甲狀腺濾泡旁細(xì)胞或C細(xì)胞，甲狀腺濾泡旁細(xì)胞分泌的降鈣素(CT)是目前MTC診斷中應(yīng)用最廣泛的腫瘤標(biāo)志物。目前存在以下問題亟待解決：甲狀腺結(jié)節(jié)是否應(yīng)常規(guī)篩查降鈣素，診斷MTC的最佳CT臨界值不一致，CT如何精準(zhǔn)預(yù)測淋巴結(jié)區(qū)域性轉(zhuǎn)移和評估預(yù)后。

1 CT在MTC診斷中的應(yīng)用

1.1 常規(guī)篩查CT的必要性

有學(xué)者認(rèn)為應(yīng)優(yōu)先選擇MTC概率高的亞組(如超聲圖像可疑或者細(xì)胞學(xué)結(jié)果不確定)進行CT檢測[4]。雖然MTC僅占甲狀腺癌的3%-5%[1]，但發(fā)展快，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生早，占甲狀腺相關(guān)死亡的13%[2]，CT檢測提供了早期診斷和手術(shù)的機會。最近一項薈萃分析支持對可疑甲狀腺結(jié)節(jié)進行常規(guī)篩查CT有助于早期發(fā)現(xiàn)MTC[5]。而且研究證實[6]，術(shù)前常規(guī)篩查CT使得5年間MTC發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的比例從73%降至49%，生化治愈率從28%升至62%。

大約5%的甲狀腺結(jié)節(jié)病人伴有CT水平增高，10%-40%最終診斷為MTC[3]，鑒于其低發(fā)病率，對所有甲狀腺結(jié)節(jié)進行常規(guī)CT篩查尚未得到普遍認(rèn)可。本中心對超聲或細(xì)胞學(xué)檢查可疑MTC的病例常規(guī)篩查CT，CT升高時進一步檢測癌胚抗原(CEA)水平。降鈣素刺激試驗和降鈣素基因相關(guān)肽診斷MTC的應(yīng)用尚未展開，對于CT輕度升高的病例可以作為增補方案。

1.2 診斷MTC的最佳CT臨界值

既往研究認(rèn)為CT>100 pg/ml提示MTC，高于此閾值建議進行手術(shù)[7]。但CT水平升高并不是MTC特征性表現(xiàn)，高降鈣素血癥還見于：分泌CT的其他內(nèi)分泌腫瘤(如肺癌)，慢性腎臟病(CKD),藥物反應(yīng)(如β受體阻滯劑、質(zhì)子泵抑制劑)，假陽性結(jié)果[3]。CT輕度升高時鑒別困難，需要更精準(zhǔn)的CT和CT刺激試驗臨界值指導(dǎo)臨床診療。

目前，研究傾向依據(jù)性別特異性制定診斷MTC的CT最佳臨界值。Weber等[8]研究指出，診斷MTC的最佳基礎(chǔ)降鈣素(bCT)臨界水平為女性7.9 pg/ml，男性15 pg/ml。國內(nèi)學(xué)者研究表明[9]，診斷MTC的鈣刺激降鈣素(CasCT)的最佳臨界水平為女性>79 pg/ml,男性>466 pg/ml，bCT和CasCT相結(jié)合可提高MTC檢出率。另外，新近的研究指出[10]，五肽胃泌素刺激降鈣素(PsCT)可用于鑒別MTC和C細(xì)胞增生(CCH)，PsCT>285 pg/ml可能提示MTC，117-274 pg/ml可能提示CCH。診斷MTC的bCT和sCT 的臨界值因研究和檢測方法而異，美國甲狀腺協(xié)會(ATA)指南建議各中心根據(jù)經(jīng)驗設(shè)置各自的最佳臨界值[1]，但研究表明 sCT >3-4 倍 bCT提示 MTC,sCT<2倍 bCT提示CCH或分泌CT的其他神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤[3]。

在30%慢性腎臟病的病例中伴有高降鈣素血癥，腎移植前需同MTC鑒別，以避免腎移植后免疫抑制治療背景下腫瘤進展風(fēng)險的增加。國外研究顯示[11]，40例sCT>100 pg/ml的CKD患者中，22例進行了手術(shù)，最終僅7例證實為MTC，CKD中診斷MTC的 最佳bCT和sCT臨界值分別為50 pg/ml和400 pg/ml。鑒于心血管鈣化風(fēng)險，在CKD患者中進行CT刺激試驗使用相對較低劑量的鈣(1 mg/kg)更安全[12]。

診斷MTC的最佳CT臨界值仍有爭議，sCT較bCT升高的倍數(shù)可能更容易被廣泛接受。同時，CKD患者在診斷MTC時需相應(yīng)調(diào)高bCT和sCT的閾值。CT的輕度升高可歸因于各種混雜因素，為CT刺激試驗的臨床應(yīng)用奠定了基礎(chǔ)。近年來，CT刺激試驗因五肽胃泌素的不可用、鈣輸注的副作用而導(dǎo)致其臨床使用下降。細(xì)針穿刺洗脫液中降鈣素的測定和免疫細(xì)胞化學(xué)染色中降鈣素測量在 MTC 診斷中的新興作用似乎很有希望。

1.3 細(xì)針穿刺洗脫液中降鈣素的測定和降鈣素的免疫組化

ATA指南推薦對可疑甲狀腺結(jié)節(jié)進行細(xì)針穿刺洗脫液中降鈣素的測定[1]。新近的Meta分析指出[13]，甲狀腺細(xì)針穿刺細(xì)胞學(xué)(FNA-cytology)的敏感性為54%，而甲狀腺細(xì)針穿刺洗脫液中降鈣素測定(FNA-CT)的敏感性為98%。國內(nèi)研究表明[14]，對bCT升高的甲狀腺微小結(jié)節(jié)(<1 cm)，F(xiàn)NA-CT診斷MTC的準(zhǔn)確率和敏感性高達(dá)到98.04%和97.56%。同時，研究指出[15]，細(xì)針穿刺洗脫液中降鈣素>638.5 pg/ml可以輔助預(yù)測復(fù)發(fā)MTC的頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

降鈣素免疫組化的優(yōu)勢在于可直接反映腫瘤細(xì)胞合成降鈣素的情況，不受各種混雜因素的影響。Ahmed等[16]研究顯示，在132例病例中進行降鈣素免疫細(xì)胞化學(xué)染色，陽性41例，陰性81例，結(jié)果不確定10例，降鈣素免疫組化診斷MTC的陽性和陰性預(yù)測值均為100%。另外，CT和CEA陰性的非分泌型髓樣癌(NCR-MTC)占總MTC的12%，分化差、易漏診，發(fā)現(xiàn)時已多為疾病晚期，對其CT進行免疫組化染色可提高NCR-MTC的早期檢出率[3]。

FNA-CT和免疫細(xì)胞化學(xué)染色中的降鈣素測量在診斷MTC中的新興作用，有望輔助鑒別CT輕度升高的 “灰色區(qū)域”。其主要局限是目前診斷MTC的最佳臨界值尚不統(tǒng)一，而且CCH可能導(dǎo)致檢驗結(jié)果的假陽性，有待進一步深入研究拓展其臨床應(yīng)用。

2 CT在預(yù)測MTC淋巴結(jié)區(qū)域性轉(zhuǎn)移中的應(yīng)用

2.1 CT預(yù)測MTC側(cè)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移

目前，CT在預(yù)測側(cè)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移中的應(yīng)用是MTC研究的熱點和爭議點，國內(nèi)相關(guān)的高水平數(shù)據(jù)還很少。ATA指南持中立意見[1]，建議根據(jù)影像學(xué)提示進行側(cè)頸區(qū)淋巴結(jié)清掃，建議CT>200 pg/ml的患者進行病灶同側(cè)頸部淋巴結(jié)清掃。張大奇等[17]對國內(nèi)92例MTC分析后發(fā)現(xiàn)，同側(cè)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的術(shù)前CT最佳閾值為167 pg/ml。新近的研究指出[18]，散發(fā)性MTC中預(yù)測病灶同側(cè)和對側(cè)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的最佳bCT臨界值分別為240和600 pg/ml，對于RET突變的遺傳性腫瘤，最佳bCT切點值的設(shè)定更嚴(yán)格，分別為141和199 pg/ml。然而，有些學(xué)者研究結(jié)果與之矛盾[19-20]，bCT未能準(zhǔn)確預(yù)測側(cè)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況，可能CT預(yù)測頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移并不適用于所有人群，需高水平數(shù)據(jù)證實其應(yīng)用價值。

側(cè)頸部淋巴結(jié)(尤其當(dāng)直徑<5 mm)影像檢查易出現(xiàn)假陰性[21]，bCT可能是評估側(cè)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的有效手段，但應(yīng)注意區(qū)分腫瘤的遺傳性質(zhì)，遺傳性MTC和散發(fā)性MTC生物學(xué)行為是不一致的。本中心數(shù)據(jù)支持bCT在評估側(cè)頸區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移方面的應(yīng)用價值，結(jié)合影像學(xué)結(jié)果，未來有望為淋巴結(jié)清掃范圍提供參考依據(jù)。

2.2 CT預(yù)測縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移

MTC淋巴結(jié)的區(qū)域性轉(zhuǎn)移除了發(fā)生在中央?yún)^(qū)和側(cè)頸區(qū)，還有少數(shù)(7.2%-26.6%)合并縱隔區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，CT>500 pg/ml可能提示上縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[22]。新近的研究指出[23]，CT>747.75 pg/ml預(yù)測縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的敏感性和特異性分別為94.40%和62.70%?？v隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移表明腫瘤已進入IV期，預(yù)后較差，術(shù)前 CT可能有助于提高縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的檢出率。

3 CT在評估MTC預(yù)后中的應(yīng)用

CT是診斷MTC的敏感腫瘤標(biāo)志物，也是評估MTC結(jié)局最重要的指標(biāo)之一[24]。Kim等[25]研究指出，術(shù)后CT可用于預(yù)測MTC結(jié)構(gòu)性復(fù)發(fā)，評估無病生存期。新近的研究表明[24]，即使生化治愈(術(shù)后CT<10 pg/ml)，術(shù)后CT正常(2-10 pg/ml)和檢測不到(<2 pg/ml)的復(fù)發(fā)風(fēng)險仍有不同，分別為25%和3%。另外，Park等[26]研究指出，術(shù)前CT>309 pg/ml是MTC復(fù)發(fā)最強的獨立預(yù)測因素，同樣可以預(yù)測結(jié)構(gòu)性復(fù)發(fā)，并可避免單獨應(yīng)用術(shù)后CT作為預(yù)測因素而產(chǎn)生的事后偏見。既往研究已證實術(shù)后CT在監(jiān)測MTC復(fù)發(fā)和進展中的應(yīng)用價值，術(shù)后CT濃度正?；蜋z測不到的復(fù)發(fā)風(fēng)險不同提示生化治愈患者不可一概而論。術(shù)前CT水平也可能在預(yù)測MTC結(jié)局中具有可靠的臨床應(yīng)用價值。

Miyauchi等[27]研究指出，降鈣素倍增時間(CT-DT)與預(yù)后有關(guān)，可反映腫瘤生長速度。在隨訪時間>10年且未進行干預(yù)的MTC術(shù)后患者中，遺傳性MTC和部分散發(fā)性MTC的后期CT-DT比早期CT-DT(以5年為界)明顯延長[27]，術(shù)后MTC腫瘤侵襲性未隨著時間延長而增強，可能提示其具有腫瘤生長自發(fā)減速的特點。

4 結(jié)語

頸部超聲高度懷疑或甲狀腺細(xì)針穿刺結(jié)果不確定的甲狀腺結(jié)節(jié)及頸部淋巴結(jié)建議常規(guī)篩查CT。FNA-CT和降鈣素的免疫組化可能有助于提高MTC的檢出率，尤其是在CT及CEA陰性的特殊類型MTC中。CT在預(yù)測頸部淋巴結(jié)區(qū)域性轉(zhuǎn)移中敏感性和特異性較高，可能為制定淋巴結(jié)清掃范圍提供參考。CT在評估MTC預(yù)后，監(jiān)測MTC進展方面具有重要價值。目前亟需國內(nèi)多中心大樣本研究，依據(jù)性別特異性制定符合我國人群特點的CT正常范圍，統(tǒng)一國內(nèi)診斷MTC、預(yù)測頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及評估預(yù)后的CT最佳臨界值，以全面推進降鈣素在MTC診療中的臨床應(yīng)用，使未來MTC早期診斷、徹底手術(shù)、改善預(yù)后成為可能。