血清P1NP、CTX、25(OH)D水平預(yù)測(cè)OVCF術(shù)后骨折延遲愈合的價(jià)值

婁 燕，張 環(huán)，羅麗娟

(1.吉林大學(xué)第二醫(yī)院 a手術(shù)室;b脊柱外科,吉林 長(zhǎng)春130041；2.吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院 手術(shù)室)

據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國(guó)目前骨質(zhì)疏松癥患者超過(guò)1.1億，且以每年75萬(wàn)例的速度遞增，預(yù)計(jì)將于2025年突破1.5億[1]。骨質(zhì)疏松性椎體壓縮骨折(OVCF)是骨質(zhì)疏松癥最常見(jiàn)的并發(fā)癥，也是老年人群致殘、致死的主要原因之一。OVCF的骨折部位以胸腰椎最為常見(jiàn)，雖然此類骨折具有一定的自愈概率，但大部分患者仍存在慢性腰背部疼痛，嚴(yán)重者可發(fā)生肺功能減退、脊柱畸形、神經(jīng)功能障礙等并發(fā)癥[2]，通常需要給予針對(duì)性治療。目前，經(jīng)皮椎體成形術(shù)(PVP)和經(jīng)皮球囊擴(kuò)張椎體后凸成形術(shù)(PKP)等微創(chuàng)手術(shù)已成為治療OVCF的主要手段[3]，但仍會(huì)面臨多種并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)[4]。術(shù)后愈合時(shí)間長(zhǎng)是OVCF的重要特征，骨折延遲愈合嚴(yán)重影響患者的康復(fù)過(guò)程，大幅度提升再次骨折風(fēng)險(xiǎn)，成為困擾OVCF手術(shù)治療的重要并發(fā)癥，以往的學(xué)術(shù)觀點(diǎn)[5]認(rèn)為，骨折延遲愈合主要與骨密度(BMD)降低有關(guān)。而最近的研究[6]結(jié)果則顯示，骨折延遲愈合并不能夠完全由BMD降低來(lái)解釋，骨轉(zhuǎn)換生化標(biāo)志物由于能夠更加直接和準(zhǔn)確地反映骨代謝過(guò)程而受到了越來(lái)越多的關(guān)注，骨轉(zhuǎn)換生化標(biāo)志物異常已被證實(shí)與骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生密切相關(guān)[7]。本研究對(duì)血清1 型前膠原氨基末端前肽(P1NP)、1 型膠原交聯(lián)羧基末端肽(CTX)、25 羥維生素 D[25(OH)D]水平預(yù)測(cè)OVCF術(shù)后骨折延遲愈合的價(jià)值進(jìn)行了分析，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

連續(xù)選取2020年3月-2021年3月由吉林大學(xué)第二醫(yī)院脊柱外科收治的152例OVCF患者作為研究對(duì)象，所有患者均簽署知情同意書(shū)自愿參與本研究，研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)審核通過(guò)。納入標(biāo)準(zhǔn):OVCF的診斷依據(jù)中華醫(yī)學(xué)會(huì)骨科學(xué)分會(huì)骨質(zhì)疏松學(xué)組編制的《骨質(zhì)疏松性骨折診療指南》[8]，骨折部位位于胸腰椎，均于同一醫(yī)院擇期行PVP手術(shù)，術(shù)后均常規(guī)給予維生素D、鈣劑、阿侖膦酸鹽等抗骨質(zhì)疏松治療，臨床資料完整，年齡大于50歲。

排除標(biāo)準(zhǔn) :合并癌癥、急性冠狀動(dòng)脈綜合征、腦卒中、重要器官功能不全、血液系統(tǒng)疾病、嚴(yán)重貧血、免疫缺陷病的患者；藥物或酒精依賴的患者；合并甲狀腺或甲狀旁腺功能異?；蛴屑韧中g(shù)史的患者；合并脊柱結(jié)核、強(qiáng)直性脊柱炎等其他脊柱疾病的患者；傷椎數(shù)量多于2個(gè)的患者；具有椎管內(nèi)占位或脊髓神經(jīng)癥狀的患者；既往有脊柱手術(shù)史、陳舊性骨折、病理性骨折的患者。

1.2 方法

1.2.1血清生化標(biāo)志物檢測(cè) 于PVP手術(shù)后7 d時(shí)以普通真空管采集所有患者的空腹外周靜脈血樣本，于室溫下靜置1-2 h后自然凝固，以3 000 r/min的速度(離心半徑10 cm)離心20 min，以微量加樣器移取血清樣本500 μl，置于-18℃冰箱中冷凍待測(cè)。采用酶聯(lián)免疫吸附法對(duì)血清P1NP、CTX、25(OH)D 水平進(jìn)行檢測(cè)，檢測(cè)儀器為elx808型光吸收酶標(biāo)儀(美國(guó)寶特公司)，檢測(cè)試劑盒購(gòu)自英國(guó)Abcam公司，檢測(cè)步驟嚴(yán)格依據(jù)試劑盒使用說(shuō)明書(shū)操作。

1.2.2隨訪 于術(shù)后3個(gè)月時(shí)對(duì)患者骨折愈合情況進(jìn)行隨訪，愈合情況的判定依據(jù)CT檢查結(jié)果，檢查儀器為64排螺旋CT掃描機(jī)(德國(guó)西門(mén)子公司)，檢查結(jié)果顯示骨折斷端無(wú)骨痂生成或僅有少量骨痂生成，斷端有明顯間隙且骨質(zhì)硬化，即可判定為骨折延遲愈合。根據(jù)骨折愈合情況將患者分為研究組(出現(xiàn)骨折延遲愈合)和對(duì)照組(未出現(xiàn)骨折延遲愈合)。于術(shù)后3個(gè)月時(shí)對(duì)兩組患者的矢狀面Cobb角、骨密度(BMD)、模擬視覺(jué)量表(VAS)評(píng)分、傷椎高度恢復(fù)率進(jìn)行比較，其中，矢狀面 Cobb角根據(jù)脊柱側(cè)位X線進(jìn)行測(cè)定，BMD采用MEDIX-90雙能X光全身骨密度儀(法國(guó)MEDIX公司)對(duì)L1-L4段椎體進(jìn)行檢測(cè)，傷椎高度恢復(fù)率=(傷椎手術(shù)前后高度的差值÷相鄰椎手術(shù)前后高度平均值的差值)×100%。

1.3 統(tǒng)計(jì)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料，血清P1NP、CTX、25(OH)D水平及預(yù)后指標(biāo)的比較

所有患者均完成術(shù)后隨訪，無(wú)失訪病例。有25例患者術(shù)后骨折延遲愈合，占16.45%。研究組患者的年齡、術(shù)后7 d時(shí)的血清P1NP、CTX、25(OH)D水平及術(shù)后3個(gè)月時(shí)Cobb角、VAS評(píng)分、傷椎高度恢復(fù)率均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者一般資料，血清P1NP、CTX、25(OH)D水平及預(yù)后指標(biāo)的比較

2.2 血清P1NP、CTX、25(OH)D水平預(yù)測(cè)OVCF術(shù)后骨折延遲愈合的價(jià)值

血清P1NP、CTX、25(OH)D預(yù)測(cè)OVCF術(shù)后骨折延遲愈合的ROC曲線下面積(AUC)均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，其中，血清P1NP預(yù)測(cè)OVCF術(shù)后骨折延遲愈合的AUC及Cutoff值下的靈敏度最高，血清CTX的特異度最高。見(jiàn)表2。

表2 血清骨轉(zhuǎn)換生化標(biāo)志物預(yù)測(cè)OVCF術(shù)后骨折延遲愈合的ROC曲線分析T

2.3 血清P1NP、CTX、25(OH)D水平與PVP手術(shù)預(yù)后指標(biāo)的相關(guān)性

Spearman等級(jí)相關(guān)分析結(jié)果顯示，OVCF患者術(shù)后7 d時(shí)的血清P1NP、CTX、25(OH)D水平與術(shù)后3個(gè)月時(shí)的Cobb角、VAS評(píng)分分布呈正相關(guān)關(guān)系(P<0.05)。Pearson直線相關(guān)分析結(jié)果顯示，上述血清標(biāo)志物水平與術(shù)后3個(gè)月時(shí)的傷椎高度恢復(fù)率均呈正相關(guān)關(guān)系(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 血清骨轉(zhuǎn)換生化標(biāo)志物與PVP手術(shù)預(yù)后指標(biāo)的相關(guān)性分析

3 討論

OVCF患者因存在骨質(zhì)疏松癥導(dǎo)致骨折不易愈合，主要原因是患者機(jī)體存在BMD下降和骨質(zhì)丟失，為了縮短O(píng)VCF患者術(shù)后的骨折愈合時(shí)間，臨床主張于PVP術(shù)后常規(guī)應(yīng)用抗骨質(zhì)疏松藥物以抑制骨吸收或促進(jìn)骨形成[9]。隨著研究的深入，發(fā)現(xiàn)骨折愈合的過(guò)程是需要由成骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞及其分泌的多種調(diào)節(jié)分子共同參與的病理生理過(guò)程，其中包括組織學(xué)、生物學(xué)、內(nèi)分泌及生物力學(xué)等復(fù)雜的機(jī)制，大體分為炎癥反應(yīng)、軟骨痂形成、硬骨痂形成和骨重建四個(gè)階段，其中，破骨細(xì)胞在硬骨痂形成和骨重建階段發(fā)揮主導(dǎo)作用[10]。而臨床常用的阿侖膦酸鹽等藥物則對(duì)于破骨細(xì)胞活性具有抑制作用，故在抑制破骨細(xì)胞造成的骨質(zhì)丟失的同時(shí)也可能對(duì)骨折的愈合產(chǎn)生不良影響，從而形成新發(fā)骨折，但這一理論層面的質(zhì)疑并未得到有力的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持[11]，相反多數(shù)臨床和實(shí)驗(yàn)室證據(jù)均提示了抗骨質(zhì)疏松藥物對(duì)OVCF的愈合影響是中性的或者積極的[12]，因此，臨床PVP術(shù)后仍根據(jù)患者病情給予抗骨質(zhì)疏松藥物，以期通過(guò)提升BMD達(dá)到促進(jìn)骨折愈合的目的。

本研究結(jié)果表明，發(fā)生術(shù)后骨折延遲愈合的OVCF患者主要表現(xiàn)為術(shù)后疼痛程度較高、脊柱功能恢復(fù)較差且傷椎高度恢復(fù)率過(guò)高等功能指標(biāo)和癥狀的不佳，而其BMD與愈合良好患者的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。近年來(lái)的相關(guān)研究[13]結(jié)果顯示，OVCF患者術(shù)后骨折延遲愈合與術(shù)前BMD偏低、傷椎存在裂隙、傷椎高度恢復(fù)率過(guò)高等因素有關(guān)，但在另外的研究[14]中則報(bào)道了發(fā)生術(shù)后骨折延遲愈合的OVCF患者與愈合良好患者術(shù)后大粗隆和腰椎L1-L4等部位的BMD差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，本研究結(jié)果與其一致，這提示了單純關(guān)注給予抗骨質(zhì)疏松治療、提升BMD可能并不會(huì)有效減少術(shù)后骨折延遲愈合的出現(xiàn)。因此，臨床可能難以依據(jù)術(shù)后BMD對(duì)OVCF術(shù)后骨折愈合情況做有出有效的預(yù)測(cè)。

在近年來(lái)的研究中，學(xué)者[15-16]針對(duì)血清標(biāo)志物預(yù)測(cè)OVCF術(shù)后骨折愈合情況的價(jià)值進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)了雌激素、前脂肪因子-1、骨鈣素N端中分子片段、骨形態(tài)發(fā)生蛋白7等一系列有應(yīng)用前景的標(biāo)志物，但這些標(biāo)志物在可重復(fù)性、影響因素控制、臨床檢測(cè)條件等方面距離臨床應(yīng)用仍有相當(dāng)長(zhǎng)的距離。骨轉(zhuǎn)換生化標(biāo)志物通常是指骨骼重建生理過(guò)程中釋放于體液或其他分泌物中標(biāo)志物，包括骨形成生化標(biāo)志物、骨吸收生化標(biāo)志物和骨轉(zhuǎn)換調(diào)節(jié)劑等多種類型，能夠準(zhǔn)確地反映全身骨組織代謝的動(dòng)態(tài)變化趨勢(shì)[17]。雖然骨轉(zhuǎn)換生化標(biāo)志物尚未被作為診斷和評(píng)價(jià)骨質(zhì)疏松癥的金標(biāo)準(zhǔn)，但由于具有穩(wěn)定性好、特異性和敏感性均較高的優(yōu)勢(shì)而被認(rèn)為能夠更加準(zhǔn)確地反映骨轉(zhuǎn)換的動(dòng)態(tài)，相對(duì)于BMD能夠更有效地用于評(píng)價(jià)骨轉(zhuǎn)換平衡狀態(tài)和評(píng)估骨代謝疾病[18]。P1NP、CTX、25(OH)D是經(jīng)典的骨轉(zhuǎn)換生化標(biāo)志物，在臨床應(yīng)用已較為成熟，相關(guān)研究[19]結(jié)果顯示，相對(duì)于未發(fā)生骨折的中老年骨質(zhì)疏松患者，OVCF患者從骨折后48 h開(kāi)始就會(huì)出現(xiàn)血清P1NP、CTX等骨轉(zhuǎn)換生化標(biāo)志物水平的升高，在術(shù)后3個(gè)月時(shí)達(dá)到峰值，其水平直至術(shù)后12個(gè)月時(shí)仍高于未骨折患者，這一結(jié)論在針對(duì)四肢骨骨折患者人群的研究中也得到了支持[20]，因此，骨轉(zhuǎn)換生化標(biāo)志物水平的升高可能與骨折愈合過(guò)程密切相關(guān)。但是，關(guān)于骨轉(zhuǎn)換生化標(biāo)志物水平與骨折延遲愈合的相關(guān)性結(jié)論則存在學(xué)術(shù)分歧，針對(duì)老年股骨近端骨折的研究[21]結(jié)果顯示，骨折延遲愈合患者的血清骨轉(zhuǎn)換生化標(biāo)志物水平低于愈合良好患者；另外的研究者[22]認(rèn)為，P1NP、25(OH)D是骨形成標(biāo)志物，CTX為骨吸收標(biāo)志物，故骨折延遲愈合患者僅表現(xiàn)為血清CTX水平的升高，而血清P1NP、25(OH)D水平則呈現(xiàn)下降的趨勢(shì)；而其他研究[23]報(bào)道稱，在骨量減少動(dòng)物模型可觀察到血清P1NP、CTX等各種骨轉(zhuǎn)換生化標(biāo)志物水平的升高，血清骨轉(zhuǎn)換生化標(biāo)志物水平的過(guò)表達(dá)可能與術(shù)后骨折延遲愈合有關(guān)，通過(guò)藥物降低患者術(shù)后骨轉(zhuǎn)換生化標(biāo)志物水平對(duì)于促進(jìn)骨折愈合具有積極的意義。在本研究結(jié)果中，報(bào)道了發(fā)生術(shù)后骨折延遲愈合OVCF患者在PVP術(shù)后早期可出現(xiàn)血清P1NP、CTX、25(OH)D水平的升高，且與預(yù)后指標(biāo)具有相關(guān)性，這提示了血清P1NP、CTX、25(OH)D水平對(duì)于預(yù)測(cè)OVCF患者術(shù)后骨折延遲愈合具有一定的輔助價(jià)值。可能的機(jī)制是骨折愈合中的骨重建過(guò)程包括了破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨吸收和成骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨形成循環(huán)過(guò)程，在此過(guò)程中，細(xì)胞活動(dòng)耦聯(lián)的失衡或中斷，均會(huì)導(dǎo)致骨轉(zhuǎn)換過(guò)程加速，從而導(dǎo)致骨折延遲愈合的發(fā)生，因此，在PVP術(shù)后發(fā)生骨折延遲愈合的OVCF患者，出現(xiàn)了血清骨吸收和骨形成生化標(biāo)志物水平的同時(shí)升高，提示此類患者術(shù)后恢復(fù)過(guò)程中可能存在破骨和成骨兩種骨代謝活動(dòng)的亢進(jìn)，骨轉(zhuǎn)換活動(dòng)的加速可能是導(dǎo)致骨折延遲愈合的機(jī)制，而B(niǎo)MD的降低可能與之相關(guān)性較低。

綜上所述，在PVP術(shù)后發(fā)生骨折延遲愈合的OVCF患者在術(shù)后早期表現(xiàn)為血清P1NP、CTX、25(OH)D等骨轉(zhuǎn)換生化標(biāo)志物表達(dá)水平的上調(diào)，其水平與預(yù)后指標(biāo)具有相關(guān)性，上述指標(biāo)可作為預(yù)測(cè)OVCF患者術(shù)后骨折延遲愈合的輔助指標(biāo)。