不同分期糖尿病腎病患者血漿Elabela水平的變化及意義

李延玲，朱瑩瑩，李 莉，徐 鋒*

(吉林大學(xué)第二醫(yī)院 1.腎病內(nèi)科；2.乳甲外科，吉林 長(zhǎng)春130041)

糖尿病腎病(DKD)是終末期腎衰竭的主要原因之一[1]。在DKD初期，尿白蛋白逐漸升高，將白蛋白尿作為疾病的危險(xiǎn)分層，而隨著病情進(jìn)展，血肌酐逐漸升高，eGFR逐漸下降，故可將腎功能作為疾病的危險(xiǎn)分層[2-4]。Elabela(ELA)是一種新發(fā)現(xiàn)的非編碼RNA轉(zhuǎn)錄基因，經(jīng)表達(dá)產(chǎn)生的成熟型短肽可作用apelin受體。成年人腎小管上皮細(xì)胞能夠表達(dá)ELA,并作為一種分泌激素肽發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)[5-10]。最新的研究表明，ELA與腎臟病理生理功能關(guān)系密切，能夠保護(hù)脂多糖和腎缺血導(dǎo)致的急性腎損傷[11-12]。2018年Hong Zhang等通過(guò)測(cè)定不同尿白蛋白水平糖尿病患者血漿ELA，表明ELA可能與糖尿病患者尿白蛋白水平相關(guān)[8]。2020年Xuehong Lu[13]等通過(guò)測(cè)定慢性腎臟病(CKD)不同分期血漿ELA水平，表明ELA可能與CKD進(jìn)展相關(guān)。本研究檢測(cè)血漿ELA隨DKD患者尿蛋白變化及腎功能嚴(yán)重程度而改變的水平變化，并探討ELA與DKD患者血清肌酐、尿素氮、收縮壓、舒張壓、甘油三酯、總膽固醇及血紅蛋白的相關(guān)性。

1 對(duì)象和方法

1.1 研究對(duì)象本研究經(jīng)過(guò)吉林大學(xué)第二醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。所有參與者均知情同意，最終收集2017年1月至2019年12月共120名受試者納入研究。入選標(biāo)準(zhǔn)： ①年齡18-70歲；②體質(zhì)指數(shù)(BMI)在18.5-28.0 kg/m2之間；③DKD患者糖化血紅蛋白值為6.0%-13.0%；④7天內(nèi)測(cè)定2份尿液樣品ACR結(jié)果無(wú)明顯差異；⑤CKD診斷及分期符合腎臟基金會(huì)制定的CKD的診斷及分期；⑥D(zhuǎn)KD診斷符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)制定《糖尿病腎病防治專家共識(shí)(2014版)》；⑦健康受試者指血壓、血常規(guī)、尿常規(guī)、血糖、肝功、腎功、血脂等指標(biāo)均在正常范圍內(nèi)。排除標(biāo)準(zhǔn):①乙型或丙型病毒性肝炎、梅毒等感染性疾病、血液系統(tǒng)腫瘤等惡性腫瘤疾病；②已進(jìn)行血液透析或腹膜透析的患者；③合并重癥感染、心臟衰竭等嚴(yán)重并發(fā)癥。④有原發(fā)性腎病或其他繼發(fā)性腎病的患者；⑤有肝病，中風(fēng)，懷孕，類固醇或硝酸鹽使用的患者。

1.2 方法根據(jù)ACR及eGFR分為6組：正常對(duì)照組(Group1，健康受試者20例)；糖尿病無(wú)蛋白尿組(Group2，ACR<30 mg/g，20例)；糖尿病視網(wǎng)膜病變伴微量白蛋白尿組(Group3，30 mg/g≤ACR≤300 mg/g，20例)；糖尿病大量白蛋白尿組(Group4，ACR>300 mg/g，eGFR>90 ml/(min·1.73 m2)，20例)；糖尿病血肌酐升高組(Group5，eGFR<60 ml/(min·1.73 m2)，20例)；廣泛腎小球硬化組(Group6，eGFR<15 ml/(min·1.73 m2)；20例)。記錄所有受試者性別、年齡、身高、體重、BMI、高血壓病史；記錄患者空腹血糖、糖化血紅蛋白、血紅蛋白、血肌酐、血尿氮、血脂，ACR指標(biāo)；7天內(nèi)測(cè)定2次尿液ACR值，取2次結(jié)果的平均值為ACR最終值；應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定血漿ELA濃度。

2 結(jié)果

不同分期DKD患者年齡、性別、舒張壓、甘油三酯各組之間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，BMI、收縮壓、尿素氮、肌酐、白蛋白、血紅蛋白、ACR、eGFR及血漿ELA水平，正常對(duì)照組與其他各組有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。隨著DKD的惡化，ACR升高，血尿素氮、肌酐逐漸升高，血漿ELA水平逐漸下降(P<0.05)，見(jiàn)表1。多元回歸結(jié)果表明，血漿ELA與eGFR呈正相關(guān)；與總膽固醇、ACR呈負(fù)相關(guān)，見(jiàn)圖1。血漿ELA與收縮壓、eGFR、總膽固醇、ACR的VIF均<10，不存在多重共線性。

表1 不同分期DKD患者一般資料比較

圖1 不同分期DKD患者血清ELA水平的相關(guān)因素多元線性回歸分析

3 討論

本研究通過(guò)檢測(cè)不同分期DKD患者血漿ELA水平及腎臟功能，發(fā)現(xiàn)隨著DKD患者腎功能的下降，血漿ELA水平逐漸下降，多元回歸結(jié)果表明，血漿ELA水平與eGFR呈正相關(guān)；與總膽固醇、ACR呈負(fù)相關(guān)，表明血漿ELA水平與DKD進(jìn)展顯著相關(guān)。

許多研究表明apelin/APJ系統(tǒng)在腎臟疾病中發(fā)揮重要作用[14]。近年來(lái)一種新型的APJ內(nèi)源性配體ELA受到了科學(xué)家們的關(guān)注，已證實(shí)其可減少細(xì)胞凋亡[15]，刺激血管生成，提高葡萄糖的攝取和利用，改善胰島素抵抗[16-20]，提示ELA可能對(duì)多種腎臟疾病具有保護(hù)作用。在腎缺血-再灌注(I/R)損傷模型中，ELA-32和ELA-11顯著抑制I/R損傷引起的腎纖維化、炎癥、凋亡和DNA損傷反應(yīng)，對(duì)腎小管病變和腎功能不全的發(fā)生具有顯著保護(hù)作用[21]。這些數(shù)據(jù)共同表明，ELA在腎臟疾病中起保護(hù)作用。2018年Xuehong Lu[12]等通過(guò)測(cè)定CKD1期、CKD3期、CKD5期患者血漿ELA水平，結(jié)果顯示CKD患者隨著eGFR的下降，腎功能的惡化，血漿ELA水平逐漸降低，提示ELA可能與CKD進(jìn)展相關(guān)。2018年Hong Zhang等[8]通過(guò)測(cè)定不同尿蛋白水平DKD患者血漿ELA，表明ELA可能與尿蛋白相關(guān)。DKD的臨床表現(xiàn)為初期尿蛋白逐漸升高，末期血肌酐逐漸升高，eGFR逐漸下降，目前還沒(méi)有研究血漿ELA水平與不同分期DKD的關(guān)系。

在本研究中，發(fā)現(xiàn)無(wú)蛋白尿組患者血漿ELA水平較正常對(duì)照組略有降低，但不顯著；隨著DKD患者尿蛋白增加，eGFR下降，血漿ELA逐漸降低；CKD5期廣泛腎小球硬化組血漿ELA水平最低，且降低明顯。本研究在CKD5期廣泛腎小球硬化組觀察到的ELA值與Masaki[22]等人報(bào)道的ESRD患者維持性血液透析值一致。這表明維持透析期間觀察到的異常ELA水平可能僅僅反映了透析前的水平。本研究發(fā)現(xiàn)血清ELA水平在DKD初期隨著ACR的增加而逐漸降低，在DKD末期隨著eGFR的降低而逐漸降低，這表明ELA水平的降低可以預(yù)測(cè)DKD的進(jìn)展。

本研究有一定的局限性。首先，相對(duì)較小的樣本量可能不能代表DKD患者血漿ELA水平與DKD之間的真實(shí)關(guān)系。其次，需要進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)和研究來(lái)探討ELA與某些腎臟疾病相關(guān)的機(jī)制。如果進(jìn)一步研究能夠證實(shí)，ELA就可能成為DKD的新診斷標(biāo)記物或治療劑。