聯(lián)合靶免治療與單純TACE術(shù)后肝功能的中期評估

王天賜，李弋飛，王田蔚*

(1.吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院 放射介入科，吉林 長春130033;2.吉林大學(xué)第一醫(yī)院 二部兒科)

TACE是目前國內(nèi)中期肝癌的常用治療方案，TACE聯(lián)合靶免治療也是近年來的研究熱點(diǎn)。然而兩種治療方案對肝功能的影響現(xiàn)存爭議：有文獻(xiàn)報(bào)道重復(fù)多次TACE可導(dǎo)致肝功能惡化[1]，而TACE聯(lián)合靶免治療后可以預(yù)防TACE重復(fù)引起的肝功能惡化[2]；也有研究顯示TACE聯(lián)合靶免治療對肝功能惡化的影響可能更大[3]。本研究旨在觀察中期肝癌TACE聯(lián)合靶免治療與單純TACE術(shù)后中期內(nèi)肝功能影響，為臨床治療方案的選擇提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)明確診斷為原發(fā)性肝癌，CNLC分期為Ⅱb、Ⅲa期且觀察期間未見明顯變化的患者；(2)將TACE作為一線治療方案，且后期未接受肝切除術(shù)、肝移植術(shù)的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)有其他原發(fā)腫瘤或出現(xiàn)肝外轉(zhuǎn)移的患者；(2)存在嚴(yán)重凝血障礙、嚴(yán)重心肺功能不全等不能耐受TACE的患者；(3)合并嚴(yán)重感染且不能有效控制的患者。

選取吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院自2019年1月至2021年7月收治且完成隨診的共計(jì)44例中期肝癌患者，其中男性38例、女性6例，年齡40-79歲，平均年齡57.75歲。根據(jù)治療方案不同將44例患者分為聯(lián)合組(TACE聯(lián)合靶免治療)，共計(jì)19例患者；單純組(單純TACE治療)，共計(jì)25例患者。收集其肝功能相關(guān)指標(biāo)及分級。

1.2 TACE過程與靶免治療方案

1.2.1TACE過程 患者平臥于DSA造影平臺上，監(jiān)測生命體征，雙側(cè)腹股溝區(qū)消毒、鋪巾，待局麻生效后，以右側(cè)股動脈搏動最強(qiáng)處行Seldinger法穿刺，依次引入導(dǎo)絲、導(dǎo)管鞘及RH導(dǎo)管，將導(dǎo)管選入肝總動脈造影以觀察評估腫瘤位置、供血動脈的起源及數(shù)量，將導(dǎo)管進(jìn)一步選入腫瘤供血動脈，將適量碘化油與洛鉑充分乳化后于透視下經(jīng)導(dǎo)管緩慢注入，復(fù)查造影見血流通過緩慢甚至閉塞。若患者生命體征平穩(wěn)則術(shù)畢，拔管并常規(guī)包扎。

1.2.2靶免治療方案 聯(lián)合組患者共19例，其中有8例患者接受TACE+卡瑞利珠單抗(200 mg，每2周1次，靜脈注射)+阿帕替尼(0.25 g，每日1次，口服)方案；7例患者接受TACE+替雷利珠單抗(200 mg，每3周1次，靜脈注射)+侖伐替尼(體重≤60 kg時劑量為8 mg；體重>60 kg 時為12 mg，每日1次，口服)方案；2例患者接受TACE+特瑞普利單抗(240 mg，每2周1次，靜脈注射)+侖伐替尼(體重≤60 kg時劑量為8 mg；體重>60 kg 時為12 mg，每日1次，口服)方案；1例患者接受TACE+帕博利珠單抗(200 mg，每3周1次，靜脈注射)+侖伐替尼(12 mg，每日1次，口服)方案；1例患者接受TACE+信迪利單抗(200 mg，每3周月1次，靜脈注射)+貝伐珠單抗(400 mg，每3周1次，靜脈注射)方案。

1.3 肝功能評估

比較兩組患者術(shù)前、術(shù)后3個月后、術(shù)后6個月后外周血中ALT、AST、CHE、TBIL、ALB、PALB、NEUT、LYM、MONO、PLT、NLR、LMR、PLR、ALRI水平，及CP分級、MCP分級、ALBI分級和MELD分級。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

兩組患者性別、年齡、肝炎、TACE治療間隔時間等情況差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。但聯(lián)合組腫瘤直徑較單純組大(106.74±47.708 mm vs 67.56±47.041 mm)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。兩組患者肝功能相關(guān)指標(biāo)及分級組內(nèi)比較分別見表1、表2、圖1。兩組術(shù)前肝功能無差異(P>0.05)。單純組術(shù)后3個月、6個月肝功能與術(shù)前相比無差異(P>0.05)。聯(lián)合組術(shù)后3個月與術(shù)前比較，PALB升高(P=0.048)、NEUT下降(P=0.017)、MONO下降(P=0.010)、PLT下降(P=0.005)、LMR升高(P=0.025)、PLR下降(P=0.009)；聯(lián)合組術(shù)后6個月與術(shù)前比較，AST下降(P=0.037)，LMR升高(P=0.043)、MCP分級降低(P=0.046)。另外，聯(lián)合組術(shù)后3個月與單純組術(shù)后3個月比較，NLR下降(P=0.047)、PLR下降(P=0.019)。

表1 兩組患者肝功能直接指標(biāo)組內(nèi)比較

表2 兩組患者肝功能相關(guān)指標(biāo)組內(nèi)比較

圖1 兩組患者肝功能相關(guān)分級組內(nèi)比較

3 討論

國際上對肝癌的分期常選用BCLC分期，其與CNLC分期重要的區(qū)別在于BCLC分期將存在血管侵犯的肝癌歸于晚期。針對合并有門靜脈主干或左右支主干癌栓的患者治療方案爭議一直較大。歐洲EASL指南不推薦TACE用于PVTT患者，有研究表明行TACE治療可能會進(jìn)一步加重肝臟缺血，損害肝功能，嚴(yán)重時可誘發(fā)肝衰竭[4]；而亞洲APASL/JSH/CNCL指南均推薦TACE可用于PVTT。結(jié)合國內(nèi)實(shí)際情況，本研究采用CNLC分期，存在血管侵犯也可以歸為中期肝癌。本研究入組患者中兩組存在門靜脈癌栓的患者占比分別為56.0%、78.9%，其中VP分級為3、4級的患者占總?cè)藬?shù)48.0%、63.1%。TACE是肝癌的基礎(chǔ)治療方案，也是CNLC中期肝癌的首選治療方案。無論是單純TACE治療，還是在TACE基礎(chǔ)上聯(lián)合靶免治療，在中期肝癌肝功能的中期影響方面并未形成定論。研究結(jié)果顯示單純TACE治療在首次TACE 3個月后、6個月后肝功能均無惡化，這說明TACE并不會對肝功能造成明顯損害。

近年來靶向、免疫治療在肝癌方面的研究報(bào)道逐年增多，兩者單獨(dú)或聯(lián)合使用，對肝癌的治療都有顯著療效。而TACE聯(lián)合靶免治療方面的報(bào)道較少，三者聯(lián)合對肝功能的影響的研究更是寥寥無幾。Peng[5]等發(fā)現(xiàn)TACE聯(lián)合侖伐替尼治療肝癌時，ALT升高、AST升高以及高膽紅素血癥3-4級不良事件的發(fā)生率高于只使用侖伐替尼。本研究結(jié)果表明TACE聯(lián)合靶免治療首次TACE治療3個月、6個月后有不同程度的肝功能改善，這得益于三者的協(xié)同增效。在腫瘤微環(huán)境中，PD-1與PD-L1結(jié)合，減弱T細(xì)胞受體介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)，衰減T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫監(jiān)視反應(yīng)[6]。免疫制劑可以解除T細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞功能的抑制，從而延緩腫瘤細(xì)胞的生長，發(fā)揮免疫學(xué)效應(yīng)[7]。有文獻(xiàn)報(bào)道TACE有可能會增強(qiáng)免疫治療療效[8]，這可能與TACE能夠引起腫瘤特異性抗原的釋放相關(guān)[9]。其次，靶向制劑與TACE聯(lián)合使用，作用于多種不同受體，與細(xì)胞內(nèi)ATP結(jié)合從而抑制信號傳導(dǎo)，抑制腫瘤血管生成[10]，對惡性腫瘤的生長起到直接抑制作用。正好解決了TACE術(shù)后腫瘤微環(huán)境因缺氧加重而發(fā)生紊亂，導(dǎo)致HIF1-α上調(diào)，血清VEGF、FGF、PDGF水平升高的問題。另外，VEGF通路可以通過抑制抗原提呈細(xì)胞和效應(yīng)細(xì)胞、激活髓源抑制細(xì)胞和腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞等來促進(jìn)免疫抑制[11]，因此靶向制劑還可以解除腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制狀態(tài)，增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞免疫原性、T細(xì)胞的浸潤，對免疫治療有協(xié)同作用[12]。

本次研究結(jié)果也發(fā)現(xiàn)炎性指標(biāo)對肝功能的評估具有重要意義。炎性因子被激活時可產(chǎn)生大量氧自由基，其攻擊肝細(xì)胞，促進(jìn)炎癥反應(yīng)發(fā)生，從而影響肝細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)及基因表達(dá)，進(jìn)一步加劇肝細(xì)胞炎性損傷，導(dǎo)致肝功能下降[13]。研究發(fā)現(xiàn)聯(lián)合組在術(shù)后3個月多個炎癥指標(biāo)差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。聯(lián)合組術(shù)后3個月時LMR上升主要原因是單核細(xì)胞絕對值的下降(P=0.010)。外周單核細(xì)胞通常表現(xiàn)出腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞樣的情況，與基質(zhì)細(xì)胞相互作用，在免疫抑制中發(fā)揮主導(dǎo)作用[14]。聯(lián)合組術(shù)后3個月時PLR降低的主要原因是血小板絕對值的下降(P=0.005)。血小板升高可促進(jìn)腫瘤生長的重要介質(zhì)——腫瘤微血管中血小板衍生性血管生成因子的釋放，可以對肝臟損傷起到“放大器”的作用，以及促進(jìn)新血管的形成[15]。因此單核細(xì)胞、血小板絕對值的降低所引起的LMR升高、PLR降低可以評估為肝功能改善。而6個月時僅有LMR差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其余炎性指標(biāo)差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。造成這個結(jié)果的機(jī)制尚不明確，可能是免疫反應(yīng)隨著時間的推移被下調(diào)，機(jī)體建立新的免疫平衡狀態(tài)以避免對正常組織的損害[16]。

臨床上用以描述肝功能的指標(biāo)及分級眾多，但尚未形成公認(rèn)的評估方案。本次研究發(fā)現(xiàn)MCP分級在評價中期肝癌肝功能時可能優(yōu)于CP、ALBI以及MELD分級。MCP分級是在CP分級基礎(chǔ)上形成的包括前白蛋白、白蛋白、總膽紅素和凝血酶原時間4個指標(biāo)的分級體系。聯(lián)合組MCP分級在術(shù)后6個月優(yōu)于術(shù)前，主要得益于前白蛋白的升高。前白蛋白是一種在肝臟中合成的穩(wěn)定四聚體，只受肝細(xì)胞代謝影響[17]，是反映肝功能變化的敏感指標(biāo)。相比于白蛋白長達(dá)19-21天的半衰期，它的半衰期更短，約為2.5天[18]。然而前白蛋白在組間比較時未見差異，研究者猜測是由于樣本量較少、觀察時間較短導(dǎo)致其差異未被體現(xiàn)，在納入更多樣本、延長觀察時間后可能會出現(xiàn)單純組前白蛋白下降、聯(lián)合組前白蛋白升高的結(jié)果。就本次研究而言，中期觀察TACE治療對中期肝癌肝功能未造成明顯損害，TACE聯(lián)合靶免治療對中期肝癌肝功能有改善作用，這值得進(jìn)一步研究探索。