Janus激酶抑制劑治療兒童和青少年斑禿療效及安全性的meta分析*

王貝貝，康嘉奇，王君輝，宣曉梅

(河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院皮膚科，石家莊 050000)

斑禿(alopecia areata，AA)是一種非疤痕性脫發(fā)，其發(fā)生機(jī)制為通過(guò)T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫攻擊毛囊[1]，主要表現(xiàn)為頭皮、面部及其他有毛發(fā)的皮膚上出現(xiàn)邊界清晰的圓形或橢圓形脫發(fā)斑。根據(jù)毛發(fā)受累范圍可將其分為局限性斑片狀斑禿(alopecia areata patchy，AAP)、全禿(alopecia totalis，AT)和普禿(alopecia universalis，AU)。AA在任何年齡均可發(fā)病，患者焦慮和抑郁傾向較高[2]，尤其是兒童和青少年患者更易產(chǎn)生嚴(yán)重的社會(huì)和心理影響，因此，及時(shí)、充分的治療，防止AA進(jìn)一步發(fā)展至關(guān)重要。目前對(duì)于兒童和青少年AA患者的一線(xiàn)療法為局部應(yīng)用糖皮質(zhì)激素，但起效較慢。其他傳統(tǒng)療法還包括外用米諾地爾、局部或系統(tǒng)性的免疫抑制劑、免疫致敏劑等治療[3]，但還沒(méi)有一種治療方法能夠持續(xù)有效或永久逆轉(zhuǎn)脫發(fā)。近年來(lái)，分子靶向療法成為一種新的治療方式，如Janus激酶(JAK)抑制劑，它已被美國(guó)食品和藥品監(jiān)督局(FDA)批準(zhǔn)用于治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和銀屑病，目前已經(jīng)進(jìn)入AA領(lǐng)域。一項(xiàng)meta分析顯示，JAK抑制劑對(duì)72.4%的成人AA起效，頭發(fā)開(kāi)始生長(zhǎng)的平均時(shí)間為(2.2±6.7)個(gè)月，頭發(fā)完全再生平均時(shí)間為(6.7±2.2)個(gè)月，證實(shí)了JAK抑制劑在成人AA中的有效性，尤其是對(duì)于重癥AA[4]。近年來(lái)也報(bào)道了許多JAK抑制劑治療兒童和青少年AA的研究，但療效不一。本研究通過(guò)整合國(guó)內(nèi)外可獲得的相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)JAK抑制劑治療兒童和青少年AA的療效和安全性進(jìn)行meta分析，從而為臨床應(yīng)用JAK抑制劑治療兒童和青少年AA提供循證學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1納入標(biāo)準(zhǔn)

(1)研究類(lèi)型：隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)、非RCT、病例系列(CS，包括≥3例患者)和病例報(bào)告(CR)研究等；(2)研究對(duì)象：年齡≤18歲且診斷為AA、AT和AU的患者；(3)干預(yù)措施：試驗(yàn)組接受外用或口服JAK抑制劑治療；(4)結(jié)局指標(biāo)：總有效率、良好反應(yīng)率、部分反應(yīng)率、不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.1.2排除標(biāo)準(zhǔn)

(1)綜述、系統(tǒng)評(píng)價(jià)、評(píng)論、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、基礎(chǔ)研究；(2)研究對(duì)象>18歲；(3)重復(fù)發(fā)表、信息不全或無(wú)法獲取全文的文獻(xiàn)；(4)無(wú)明確的結(jié)局指標(biāo)。

1.2 檢索策略

采用主題詞+自由詞的檢索策略，使用中文檢索詞“斑禿”“鬼剃頭”“油風(fēng)”“兒童”“小兒”“幼兒”“未成年人”“Janus 激酶抑制劑”“JAK 激酶抑制劑”“托法替尼”“魯索替尼”“巴瑞替尼”等和英文檢索詞“Alopecia areata”“Alopecia circumscripta”“Children”“Minors”“Juveniles”“Adolescents”“Pediatric”“Janus Kinase Inhibitors”“JAK Inhibitors”“Tofacitinib”“Ruxolitinib”“Baricitinib”等。檢索以下數(shù)據(jù)庫(kù)：中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(CBM)、中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)、維普(VIP)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)(WanFang Data)、PubMed、Embase和Cochrane Library，檢索關(guān)于JAK抑制劑治療兒童和青少年AA的文獻(xiàn)，檢索時(shí)間為各大數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)至2021年7月2日。

1.3 文獻(xiàn)篩選、數(shù)據(jù)提取及質(zhì)量評(píng)價(jià)

由兩名有經(jīng)驗(yàn)的研究者根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)選取合格文獻(xiàn)，獨(dú)立進(jìn)行數(shù)據(jù)提取并交叉核對(duì)，如有分歧，討論解決或根據(jù)第3位研究人員的意見(jiàn)協(xié)商解決。數(shù)據(jù)提取主要內(nèi)容：文獻(xiàn)的第一作者、發(fā)表年份、研究類(lèi)型、AA亞型、樣本量、年齡、干預(yù)措施、療程、療效、不良反應(yīng)、復(fù)發(fā)或加重情況。采用MINORS(methodological index for non-randomized studies)質(zhì)量評(píng)價(jià)工具[5]，對(duì)所納入的文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。具體條目有：(1)明確給出研究目的；(2)納入患者的連貫性；(3)預(yù)期數(shù)據(jù)的收集；(4)終點(diǎn)指標(biāo)能恰當(dāng)?shù)胤从逞芯磕康模?5)終點(diǎn)指標(biāo)評(píng)價(jià)的客觀性；(6)隨訪時(shí)間是否充分；(7)失訪率低于5%；(8)是否估算了樣本量。項(xiàng)目評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)：0分，未報(bào)告；1分，報(bào)告但不充分；2分，報(bào)告且充分。非RCT的理想分?jǐn)?shù)為16分。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用Stata15.1軟件進(jìn)行meta分析。以率及其95%CI作為療效分析尺度指標(biāo)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。采用Q檢驗(yàn)和I2分析各納入研究間的異質(zhì)性，若P≥0.1且I2≤50%，則認(rèn)為各研究間不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；若P<0.1和(或)I2>50%，說(shuō)明各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，對(duì)主要結(jié)局指標(biāo)先進(jìn)行敏感性分析，在排除方法學(xué)異質(zhì)性后再選擇隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析。通過(guò)漏斗圖評(píng)估發(fā)表偏倚，Begg’s Test、Egger’s Test對(duì)漏斗圖的對(duì)稱(chēng)性進(jìn)行檢驗(yàn)，若P>0.05，表示漏斗圖對(duì)稱(chēng)，納入研究間不存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

通過(guò)檢索7個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)，共獲得相關(guān)文獻(xiàn)77篇(CNKI 14篇，PubMed 12篇，Embase 50篇，Cochrane Library 1篇，CBM、VIP、WanFang Data均為0篇)，同時(shí)人工檢索獲得7篇。剔除重復(fù)文獻(xiàn)后剩余56篇，排除綜述、系統(tǒng)評(píng)價(jià)、評(píng)論和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)等文獻(xiàn)后剩余42篇，通過(guò)閱讀摘要排除研究?jī)?nèi)容不吻合的文獻(xiàn)后剩余28篇，閱讀28篇文獻(xiàn)全文后，剔除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)12篇，最終獲得16篇文獻(xiàn)[6-21]，均為單臂研究，文獻(xiàn)檢索與篩選流程見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)檢索與篩選流程圖

2.2 納入研究的基本特征

最終納入16篇單臂研究[6-21]，包括2篇CT、7篇CS和7篇CR，其中7篇CR匯總在一起作為合并案例(Pooled cases)組，共計(jì)10項(xiàng)研究。納入的10項(xiàng)研究中共72例患者(AA 16例、AT 18例、AU 38例)，其中JERJEN等[14]的研究中有3例患者因療程不足6個(gè)月被剔除，故最終參與療效評(píng)價(jià)的患者共69例。10項(xiàng)研究中有2項(xiàng)研究干預(yù)措施為外用JAK抑制劑，其余均為口服JAK抑制劑，隨訪時(shí)間1.9～38.0個(gè)月。以脫發(fā)嚴(yán)重程度評(píng)分(Severity of Alopecia Tool score，SALT評(píng)分)評(píng)價(jià)療效，SALT評(píng)分改善<5%定義為對(duì)治療無(wú)反應(yīng)即“無(wú)效”，≥5%定義為對(duì)治療有反應(yīng)即“有效”，“有效”包括部分反應(yīng)(評(píng)分改善<50%)和良好反應(yīng)(評(píng)分改善≥50%)。納入研究的基本特征見(jiàn)表1。

表1 納入研究的基本特征

納入研究療程[均值(范圍),個(gè)月]療效(n)有效良好反應(yīng)部分反應(yīng)無(wú)效不良反應(yīng)復(fù)發(fā)或加重(n)CASTELO-SOCCIO 2017[6]8.9(5.0～18.0) 7070 無(wú)無(wú)LIU 2019[7]15.3(5.0～31.0)2201NANAMORALES-MIRANDA 2019[8]6.03120上呼吸道感染1例NACRAIGLOW 2017[9]6.5(2.0～16.0)9NANA4頭痛3例,上呼吸道感染4例,肝氨基轉(zhuǎn)移酶水平輕度升高4例NACRAIGLOW 2019[10]8.5(6.0～15.0)3301無(wú)NADAI 2019[11]13.0(6.0～21.0)3300上呼吸道感染1例,腹瀉2例NAPUTTERMAN 2018[12]8.1(1.9～17.7)8353無(wú)NABAYART 2017[13]3.0～18.04NANA2實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)輕度異常2例NAJERJEN 2021[14]14.7(7.0～38.0)9722上呼吸道感染4例,嗜酸性粒細(xì)胞增多5例,肝氨基轉(zhuǎn)移酶升高5例,持續(xù)性無(wú)癥狀高膽紅素血癥1例,低蛋白血癥1例,高膽固醇血癥3例,甘油三酯升高1例,尿素升高3例,高鉀血癥3例NAPooled cases 2018-2020[15-21]8.6(5.0～19.0)7NANA1輕度頭痛1例,蛋白尿1例1

2.3 納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)

MINORS質(zhì)量評(píng)價(jià)顯示，納入文獻(xiàn)中終點(diǎn)指標(biāo)評(píng)價(jià)的客觀性、是否估算了樣本量的報(bào)道信息較不充分，所有文獻(xiàn)總評(píng)分為10～12分，為中等質(zhì)量，見(jiàn)表2。

表2 納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)(分)

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1總有效率

共納入10項(xiàng)研究[6-21]，經(jīng)過(guò)異質(zhì)性檢驗(yàn)，I2=0且P=0.68，納入文獻(xiàn)不存在異質(zhì)性，選擇固定效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析，匯總的效應(yīng)量為0.83[95%CI(0.71，0.93)，Z=15.12，P<0.01]，JAK抑制劑治療兒童和青少年AA的總有效率為83%，見(jiàn)表3。

2.4.2良好反應(yīng)率

納入的研究中7項(xiàng)[6-8，10-12，14]報(bào)道了治療后良好反應(yīng)的患者數(shù)，經(jīng)過(guò)異質(zhì)性檢驗(yàn)，I2=67.21%且P=0.01，納入文獻(xiàn)存在異質(zhì)性，對(duì)其進(jìn)行敏感性分析，發(fā)現(xiàn)無(wú)任何一項(xiàng)研究對(duì)本次meta分析的結(jié)果造成很大干擾，具有較好穩(wěn)定性，見(jiàn)圖2。因此，對(duì)這7項(xiàng)研究的異質(zhì)性寬容接受，選擇隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析，得出7項(xiàng)研究匯總的效應(yīng)量為0.47[95%CI(0.18，0.78)，Z=4.01，P<0.01]，JAK抑制劑治療兒童和青少年AA的良好反應(yīng)率為47%，見(jiàn)表3。

2.4.3部分反應(yīng)率

納入的研究中7項(xiàng)[6-8，10-12，14]報(bào)道了治療后部分反應(yīng)的患者數(shù)，經(jīng)過(guò)異質(zhì)性檢驗(yàn)，I2=77.43%且P<0.01，納入文獻(xiàn)存在異質(zhì)性，繼續(xù)敏感性分析發(fā)現(xiàn)，無(wú)任何一項(xiàng)研究對(duì)本次meta分析的結(jié)果造成很大的干擾，具有較好穩(wěn)定性，見(jiàn)圖3。因此，選擇隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析，得出7項(xiàng)研究匯總的效應(yīng)量為0.31[95%CI(0.03，0.69)，Z=2.50，P=0.01]，JAK抑制劑治療兒童和青少年AA的部分反應(yīng)率為31%，見(jiàn)表3。

2.4.4不良反應(yīng)發(fā)生率

納入的研究中7項(xiàng)[6，8，10-13，15-21]詳細(xì)報(bào)道了每例患者不良反應(yīng)發(fā)生情況，經(jīng)過(guò)異質(zhì)性檢驗(yàn)，I2=69.13%且P<0.01，納入文獻(xiàn)存在異質(zhì)性，繼續(xù)敏感性分析后發(fā)現(xiàn)，無(wú)任何一項(xiàng)研究對(duì)本次meta分析的結(jié)果造成很大的干擾，具有較好穩(wěn)定性，見(jiàn)圖4。因此，選擇隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析，得出7項(xiàng)研究匯總的效應(yīng)量為0.18[95%CI(0.00，0.48)，Z=2.07，P=0.04]，JAK抑制劑治療兒童和青少年AA的不良反應(yīng)發(fā)生率為18%，見(jiàn)表3。

圖2 良好反應(yīng)率的敏感性分析圖

圖3 部分反應(yīng)率的敏感性分析圖

圖4 不良反應(yīng)發(fā)生率的敏感性分析圖

2.5 發(fā)表偏倚分析

以總有效率為指標(biāo)繪制漏斗圖考察本研究是否存在發(fā)表偏倚，見(jiàn)圖5。更進(jìn)一步，對(duì)漏斗圖進(jìn)行對(duì)稱(chēng)性檢驗(yàn)，Begg’s Test 的P=0.204，Egger’s Test 的P=0.318，均P>0.05，意味著漏斗圖對(duì)稱(chēng)，提示本次研究存在發(fā)表偏倚可能性小，其余指標(biāo)所得結(jié)果相似。

表3 meta分析結(jié)果匯總

圖5 總有效率的漏斗圖

3 討 論

AA是一種非疤痕性、炎癥性、自身免疫性脫發(fā)，其全球發(fā)病率為0.57%～3.8%[22]，11%～50%的病例發(fā)生在兒童時(shí)期。其中，約20%的病例始于嬰兒期[23]。AA是僅次于特應(yīng)性皮炎和病毒性疣的第3種兒童最常見(jiàn)皮膚病[24]。兒童和青少年是AA患者中的特殊群體，其發(fā)病機(jī)制與發(fā)病原因較成人患者更加復(fù)雜及多樣化，可能與遺傳、自身免疫、精神因素、EB病毒感染及微量元素缺乏有關(guān)[25]，其預(yù)后不佳。由于兒童和青少年正處于心智尚未足夠成熟時(shí)期，AA這一毀容性疾病會(huì)給患兒造成巨大的精神壓力和心理負(fù)擔(dān)，從而影響身心健康。在一項(xiàng)病例對(duì)照研究中，BILGI?等[26]發(fā)現(xiàn)，AA對(duì)兒童和青少年心理的影響因頭皮受累的嚴(yán)重程度及焦慮和抑郁情緒的存在而加劇。因此一旦確診為AA，應(yīng)盡早干預(yù)，以避免患者產(chǎn)生過(guò)重的心理負(fù)擔(dān)，影響生活質(zhì)量。目前關(guān)于兒童和青少年AA治療的臨床試驗(yàn)數(shù)量有限，大多涉及局部應(yīng)用糖皮質(zhì)激素[27-29]，常與米諾地爾聯(lián)合提高療效[30]。系統(tǒng)應(yīng)用激素及免疫抑制劑可能有效，但長(zhǎng)期使用會(huì)出現(xiàn)眾多不良反應(yīng)，如生長(zhǎng)發(fā)育延遲、代謝紊亂及降低骨密度等，故兒童和青少年患者慎用[31-32]。其他療法包括接觸致敏劑、準(zhǔn)分子激光和富血小板血漿療法(PRP)等，但目前研究結(jié)果有限[33]。

近年來(lái)，靶向治療在許多免疫性炎癥疾病中取得了顯著效果。隨著對(duì)AA分子發(fā)病機(jī)制進(jìn)一步的理解，靶向治療也逐漸在AA領(lǐng)域展開(kāi)。目前研究表明，AA的發(fā)病機(jī)制涉及CD8+T淋巴細(xì)胞對(duì)毛囊的攻擊[34]。已知一組細(xì)胞因子，包括依賴(lài)于JAK-信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及激活因子轉(zhuǎn)錄(STAT)途徑的干擾素(IFN)-γ和白細(xì)胞介素(IL)-15，它們可激活CD8+T淋巴細(xì)胞的毒性活性，促使其識(shí)別、攻擊并殺傷毛囊上皮細(xì)胞，生長(zhǎng)期毛乳頭細(xì)胞凋亡，提前進(jìn)入休止期，最終導(dǎo)致脫發(fā)。而JAK抑制劑可阻斷JAK-STAT信號(hào)傳導(dǎo)通路，影響T淋巴細(xì)胞的免疫反應(yīng)，抑制CD8+T淋巴細(xì)胞產(chǎn)生IFN-γ，減少I(mǎi)L-15的表達(dá)，使毛囊免疫反應(yīng)中止[34]，這為AA的治療提供了新思路。JAK家族中有JAK1、JAK2、JAK3和酪氨酸激酶2(TYK2)4個(gè)成員，JAK1主要介導(dǎo)炎癥性疾病相關(guān)的信號(hào)傳導(dǎo)，JAK2主要介導(dǎo)造血過(guò)程相關(guān)的信號(hào)傳導(dǎo)，而JAK3在免疫炎癥性疾病的發(fā)生、發(fā)展中有著重要的作用[35]。目前，研究較多的JAK抑制劑主要有托法替尼、魯索替尼、巴瑞替尼，其中托法替尼對(duì)JAK1、JAK2和JAK3均有抑制作用，但主要抑制JAK3，而魯索替尼和巴瑞替尼主要抑制JAK1和JAK2[36]。JABBARI等[37]在小鼠中證明JAK-STAT通路參與了AA的發(fā)病，并成功應(yīng)用JAK抑制劑逆轉(zhuǎn)AA。一項(xiàng)基于成人AA的meta分析顯示：JAK抑制劑治療AA的有效率為72.4%，并發(fā)現(xiàn)其療效與給藥途徑有關(guān)(口服比外用有效率高4倍)，而與患者的年齡、性別、病程、AA亞型和JAK抑制劑種類(lèi)等無(wú)明顯相關(guān)性；復(fù)發(fā)率較低，復(fù)發(fā)多與停藥有關(guān)；不良反應(yīng)發(fā)生率也較低，最常見(jiàn)的是上呼吸道感染和尿路感染[4]。

本文納入了關(guān)于JAK抑制劑治療兒童和青少年AA的文獻(xiàn)，對(duì)其療效和安全性進(jìn)行meta分析，結(jié)果顯示：(1)JAK抑制劑治療兒童和青少年AA顯著有效，總有效率為83%，良好反應(yīng)率為47%，部分反應(yīng)率為31%，僅有1例患者在治療過(guò)程中出現(xiàn)病情復(fù)發(fā)，懷疑可能與藥物使用劑量不足有關(guān)；(2)JAK抑制劑治療兒童和青少年AA安全性較高，不良反應(yīng)發(fā)生率為18%，主要有上呼吸道感染、肝氨基轉(zhuǎn)移酶升高、嗜酸性粒細(xì)胞增多、頭痛、膽固醇升高、尿素升高及血鉀升高，偶見(jiàn)腹瀉、蛋白尿和甘油三酯升高等，一般無(wú)需特殊處理，停藥后均可好轉(zhuǎn)，不會(huì)對(duì)患者造成遠(yuǎn)期傷害。由于JAK抑制劑在免疫抑制的同時(shí)削弱了IFN及自然殺傷細(xì)胞(NK細(xì)胞)的腫瘤監(jiān)測(cè)功能，故長(zhǎng)期服用可能會(huì)增加腫瘤的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[38]。因此，基于治療方法的安全性和針對(duì)性來(lái)考慮，外用JAK抑制劑也可作為AA的理想療法，尤其是對(duì)于輕至中度兒童和青少年AA患者。本研究納入的患者多為重度AA(包括AT、AU)，故多選擇口服JAK抑制劑。

本研究雖然說(shuō)明了JAK抑制劑治療兒童和青少年AA的療效及安全性，但仍有以下幾點(diǎn)不足：(1)納入的文獻(xiàn)均為單臂研究，缺乏RCT，合并結(jié)果可能存在一些異質(zhì)性；(2)大多數(shù)研究樣本量小，不能避免選擇偏倚；(3)納入研究均來(lái)自國(guó)外，這可能導(dǎo)致區(qū)域性偏倚；(4)多數(shù)研究沒(méi)有進(jìn)行較長(zhǎng)時(shí)間的隨訪，對(duì)于評(píng)估JAK抑制劑治療的遠(yuǎn)期療效和安全性還存在不足。因此，未來(lái)還需要更多高質(zhì)量、大樣本、多中心RCT來(lái)進(jìn)一步驗(yàn)證本研究結(jié)論。