斑蝥酸鈉維生素B6聯(lián)合化療治療肺鱗癌的臨床觀察*

羅 燕，包中會△，蔣 義，姚 嵐，倪燕俠，黃 琴，李少林，任洪波，黃碧有

(1.重慶市巴南區(qū)第二人民醫(yī)院腫瘤科 400054；2.重慶醫(yī)科大學腫瘤學教研室 400016)

近年來流行病學調(diào)查顯示，2020年全球肺癌估計新發(fā)病例為220.7萬例，發(fā)病率位列惡性腫瘤第2位，病死率居全球第1位[1-2]。我國肺癌發(fā)病率及病死率均居首位，是我國惡性腫瘤的頭號殺手[3]。非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)是最常見的肺癌亞型，占肺癌總病例數(shù)的80%～85%。超過60%的NSCLC患者在診斷時已是局部晚期(Ⅲ、Ⅳ期)或轉(zhuǎn)移，手術(shù)切除機會較小[4]。對于NSCLC中的晚期肺鱗癌患者，臨床主要以放療、化療、靶向治療及生物治療等手段為主[5]。雖然化療或靶向治療改善了某些亞型肺癌的臨床結(jié)果，但高達90%的患者不可避免地復(fù)發(fā)，5年生存率低于20%[6-7]。血清癌胚抗原(CEA)、鱗癌相關(guān)抗原(SCC-Ag)等可能與患者預(yù)后有關(guān)，已被廣泛用作NSCLC患者化療或靶向治療療效預(yù)測的生物標志物[8-10]。晚期腫瘤常伴有凝血功能異常，血漿中D-二聚體與多種惡性腫瘤的分期和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。斑蝥酸鈉維生素B6注射液屬于復(fù)方制劑，文獻報道具有良好的抗腫瘤作用[11]。本研究旨在探討晚期肺鱗癌患者斑蝥酸鈉維生素B6聯(lián)合化療對血漿D-二聚體、血清SCC-Ag及CEA水平的影響，以及近期療效和對患者生活質(zhì)量的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年10月至2021年5月就診于巴南區(qū)第二人民醫(yī)院腫瘤科的肺鱗癌患者，診斷標準參照中國臨床腫瘤學會(CSCO)NSCLC診療指南中的第8版肺癌分期標準(2017年1月1日起執(zhí)行)，并結(jié)合影像學、病理診斷明確。納入標準：(1)入院診斷為肺鱗癌，TNM分期Ⅲ/Ⅳ期，失去手術(shù)機會或者存在遠處轉(zhuǎn)移；(2)Karnofsky功能狀態(tài)(KPS)評分為60～90分；(3)預(yù)計生存期>5個月；(4)未合并其他臟器嚴重病變；(5)入院前1個月未行肺部手術(shù)；(6)醫(yī)從性較好，患者及其家屬均知情并自愿簽署知情同意書。排除標準：(1)不能耐受放化療，入院前存在肺部感染者；(2)合并其他惡性腫瘤者；(3)合并其他心、肝、腎等臟器功能不全者；(4)入院前1周內(nèi)服用丹參、阿司匹林、氯吡格雷等抗凝藥物者。共納入100例肺鱗癌患者，采用隨機數(shù)字表法將患者分為兩組，各50例。對照組男31例，女19 例；年齡49～75歲，平均(62.88±10.16)歲；TNM分期：Ⅲa期8例、Ⅲb期16例，Ⅲc期14例，Ⅳ期12例。觀察組男30例，女20例；年齡31～79 歲，平均(60.90 ±11.08)歲；TNM 分期：Ⅲa期7例，Ⅲb期15例，Ⅲc期11例，Ⅳ期17例。兩組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究獲重慶市巴南區(qū)第二人民醫(yī)院倫理委員會審核通過。

1.2 方法

1.2.1治療方法

對照組采用紫杉醇聯(lián)合順鉑(TP)化療方案：紫杉醇注射液(江蘇揚子江藥業(yè)集團有限公司，國藥準字H20053001)135 mg/m2，第1天靜脈滴注3 h；順鉑注射液(江蘇豪森藥業(yè)集團有限公司，國藥準字H20040813)，25 mg·m-2·d-1，連用3 d。21 d為1個周期。觀察組化療方案與對照組一致，加用斑蝥酸鈉維生素B6注射液(貴州柏強制藥有限公司，國藥準字H20053863)，0.5 mg溶于250 mL生理鹽水靜脈滴注，每天1次，連用5 d，與化療藥同步使用。兩組均化療6個周期。

1.2.2評價指標

1.2.2.1血漿D-二聚體水平測定

兩組患者于初次化療前1 d和最后1次化療后1 d，采集肘正中靜脈血2.7 mL，保存于枸櫞酸鈉抗凝真空管，1 500×g離心15 min，取上層血漿，采用免疫比濁法自動測定 D-二聚體水平。試劑及儀器均購自美國Instrumentation Laboratory公司。

1.2.2.2血清SCC-Ag及CEA水平測定

兩組于初次化療前1 d和最后1次化療后1 d，空腹狀態(tài)下采集肘正中靜脈血3～5 mL，3 500r/min離心5 min，取上層血清，SCC-Ag及CEA水平檢測采用羅氏Cobas e 801電化學發(fā)光儀及配套試劑檢驗。

1.2.2.3近期療效

治療療效按實體瘤療效評價標準(RECIST1.1版)，所有目標病灶完全消失，腫瘤標志物正常，至少維持4周為完全緩解(CR)；基線病灶最大徑之和至少減少≥30%，至少維持4周為部分緩解(PR)；基線病灶最大徑之和至少增加≥20%或出現(xiàn)新病灶為進展(PD)；基線病灶最大徑之和有減少但未達PR或有增加但未達PD為穩(wěn)定(SD)?？偡€(wěn)定率(DCR)=(CR+PR+SD)/總例數(shù)×100%，總有效率(ORR)=(CR+PR)/總例數(shù)×100%。

1.2.2.4不良反應(yīng)

統(tǒng)計化療期間兩組患者紅細胞減少、血壓降低、腹痛腹瀉、惡心嘔吐、神經(jīng)毒性、關(guān)節(jié)肌肉疼痛、白細胞減少、中性粒細胞減少的發(fā)生率。

1.2.2.5肺癌患者生活質(zhì)量測定量表(FACT-L)評分

FACT-L包括活動、社會/家庭、生理、情感4個維度，每個維度7個選項，每個選項0～4分，總分28分，得分越高說明生活質(zhì)量越好。評分標準，14分以下判定為較差，14～21分判定為一般，21分以上判定為良好。于化療前后對兩組患者進行評分。

1.3 統(tǒng)計學處理

2 結(jié) 果

2.1 兩組不同TNM分期患者血漿D-二聚體水平比較

觀察組及對照組不同TNM分期患者化療后外周血D-二聚體水平均低于化療前，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組不同TNM分期患者化療前后血漿D-二聚體水平比較[M(P25，P75)，μg/L]

2.2 兩組化療前后血漿D-二聚體及血清SCC-Ag、CEA水平比較

兩組患者化療前血漿D-二聚體及血清SCC-Ag、CEA水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；同組化療后均較化療前明顯降低(P<0.05或P<0.01)，且化療后觀察組均低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組化療前后血漿D-二聚體及血清SCC-Ag、CEA水平比較(n=50)

2.3 兩組近期療效比較

觀察組近期療效中ORR與DCR略高于對照組,差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.437、1.974，P=0.509、0.160)，見表3。

表3 兩組近期療效比較[n=50，n(%)]

2.4 兩組不良反應(yīng)比較

化療期間，兩組患者紅細胞減少、血壓降低、腹痛腹瀉、惡心嘔吐、神經(jīng)毒性、關(guān)節(jié)肌肉疼痛發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；對照組白細胞減少、中性粒細胞減少發(fā)生率均高于觀察組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)，見表4。

表4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較[n(%)]

2.5 兩組化療前后FACT-L評分比較

兩組化療前活動、社會/家庭、生理、情感維度評分比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05) ；化療后，兩組FACT-L各維度評分均明顯提升(P<0.01)，且化療后觀察組評分均高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表5。

表5 兩組化療前后FACT-L評分比較分)

3 討 論

D-二聚體是血液中纖維蛋白單體經(jīng)活化因子交聯(lián)后，再經(jīng)纖溶酶水解所產(chǎn)生的一種交聯(lián)纖維蛋白特異性降解產(chǎn)物，其水平升高在一定程度上反映繼發(fā)性纖溶活性增強。有研究表明，血漿D-二聚體水平在多種惡性腫瘤患者中明顯升高，且與惡性腫瘤分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等密切相關(guān)[12-13]。其原因為惡性腫瘤細胞能分泌大量纖溶酶原激活物，使纖溶酶原轉(zhuǎn)化為纖溶酶，導(dǎo)致惡性腫瘤患者體內(nèi)存在繼發(fā)性纖溶活性增強，血漿D-二聚體水平增高。已有國外學者研究表明，有效化療后患者體內(nèi)D-二聚體水平明顯降低[14]。本研究中兩組患者化療后血漿D-二聚體水平均下降(P<0.05)，與國外學者研究結(jié)果類似[15]。表明隨著體內(nèi)腫瘤負荷減少，D-二聚體水平下降，體內(nèi)高凝狀態(tài)也得到緩解。本研究中絕大多數(shù)患者在有效化療后，血漿D-二聚體水平仍高于正常值，這也反映了腫瘤患者體內(nèi)存在凝血功能異常。

SCC-Ag作為肺鱗癌的標志物，存在于正常鱗狀上皮和鱗癌細胞內(nèi)，但正常鱗狀細胞內(nèi)該成分并不釋放入血，因此健康人血清只微量存在，鱗癌患者血清水平明顯升高，因此對肺鱗癌早期診斷有重要作用。CEA為廣譜性腫瘤標志物，雖然對腫瘤早期診斷作用不明顯，但在大腸癌、乳腺癌和肺癌的療效判斷、病情發(fā)展、監(jiān)測和預(yù)后評估中是一個較好的生物標志物。本研究患者化療后，血清SCC-Ag、CEA水平均下降(P<0.05或P<0.01)，表明化療對患者體內(nèi)腫瘤細胞負荷有所改善。此外，化療后觀察組患者血清SCC-Ag、CEA水平低于對照組(P<0.05)，表明肺鱗癌患者通過化療聯(lián)合斑蝥酸鈉維生素B6注射液治療能夠進一步提高抗腫瘤療效，降低體內(nèi)腫瘤負荷[16]。斑蝥酸鈉維生素B6注射液的主要成分為斑蝥酸鈉，是斑蝥素的一種半合成衍生物，其主要有以下幾種作用：(1)減少腫瘤細胞對氨基酸的攝取、DNA和RNA前體物質(zhì)的攝入及抑制重要蛋白質(zhì)合成，從而誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡；(2)刺激巨噬細胞、淋巴細胞和多形核白細胞產(chǎn)生白細胞介素，其中通過促進淋巴細胞分泌白細胞介素-2而增強機體的免疫功能[17]；(3)改變T淋巴細胞亞群，促進機體產(chǎn)生有效的抗腫瘤免疫應(yīng)答；(4)具有升白細胞作用[18]。本研究中，觀察組化療后白細胞減少及中性粒細胞減少的發(fā)生率低于對照組(P<0.05)，與相關(guān)研究報道相吻合[18]。

本研究中，觀察組化療后血漿D-二聚體水平低于對照組(P<0.05)，表明斑蝥酸鈉維生素B6對降低血漿D-二聚體水平有一定作用。癌癥患者發(fā)生血栓栓塞類疾病的風險是健康人群的4～7倍，靜脈血栓為癌癥患者死亡的第2大原因[19]，降低血漿D-二聚體水平，對降低晚期腫瘤患者伴發(fā)血栓栓塞類疾病風險，提高患者生存率及生存質(zhì)量具有重要意義。本研究中，觀察組ORR與DCR略高于對照組，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，這與相關(guān)研究結(jié)果類似[20]，表明斑蝥酸鈉維生素B6雖然能提高近期療效，但是對于晚期腫瘤患者，能提高到何種程度有待進一步研究證實。此外，觀察組患者化療后FACT-L的活動、社會/家庭、生理、情感維度評分高于對照組(P<0.05)，表明斑蝥酸鈉維生素B6對晚期腫瘤患者的近期生活質(zhì)量提高有明顯作用。

綜上所述，斑蝥酸鈉維生素B6注射液聯(lián)合化療可有效降低晚期肺鱗癌患者血漿D-二聚體及血清SCC-Ag、CEA水平，減輕腫瘤負荷，對預(yù)防患者發(fā)生血栓有一定作用，并可以改善患者的近期療效及生活質(zhì)量。本研究也存在一定局限性：(1)吸煙者CEA水平高于非吸煙者，但本研究未統(tǒng)計患者吸煙情況；(2)本研究僅納入NSCLC中的肺鱗狀患者，對NSCLC其他類型腫瘤的療效需要進一步證實。