高壓氧聯(lián)合亞低溫對(duì)急性一氧化碳中毒遲發(fā)型腦病患者炎癥因子、免疫功能及預(yù)后的影響*

張明明，張瑛琪，李文濤，陳 瑩，籍文強(qiáng)，張 歲

(河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院：1.急診科；2.肝病中心，石家莊 050031)

急性一氧化碳中毒遲發(fā)型腦病(delayed encephalopathy after acute carbon monoxide poisoning，DEACMP)是急性一氧化碳中毒患者假愈期后發(fā)生的嚴(yán)重并發(fā)癥，其致殘率高，預(yù)后差，故尋找有效的治療方法降低發(fā)生率與死亡率，提高患者生存率將是研究的主要目標(biāo)[1]。目前，亞低溫治療作為一種有效的腦保護(hù)方法，被廣泛應(yīng)用于神經(jīng)系統(tǒng)疾病領(lǐng)域[2-4]。高壓氧聯(lián)合亞低溫治療重型顱腦損傷臨床效果確切，能促進(jìn)患者康復(fù)，改善患者預(yù)后[5]。但是，高壓氧聯(lián)合亞低溫治療在DEACMP患者中的應(yīng)用目前尚未見報(bào)道。近年來證實(shí)，炎癥反應(yīng)及中樞神經(jīng)系統(tǒng)免疫應(yīng)答在缺血性腦病的整個(gè)發(fā)病過程中發(fā)揮著關(guān)鍵調(diào)控作用[6]。本研究通過觀察高壓氧聯(lián)合亞低溫對(duì)DEACMP患者炎癥因子、免疫功能等指標(biāo)的影響，旨在為臨床綜合治療DEACMP提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年10月至2020年12月本院急診科收治的DEACMP患者80例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)明確一氧化碳接觸史；(2)有2～60 d的假愈期；(3)以智能障礙、精神癥狀和震顫麻痹為主的典型臨床表現(xiàn)；(4)頭顱CT或頭核磁共振提示腦白質(zhì)損傷。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)影像學(xué)顯示為其他疾病導(dǎo)致的昏迷患者；(2)伴有肝、腎等重要臟器器質(zhì)性病變的患者；(3)既往存在認(rèn)知障礙、精神疾病的患者。根據(jù)不同的治療方式將患者分為對(duì)照組和觀察組，每組40例。對(duì)照組：男23例，女17 例；年齡60～78歲，平均(68.1±5.2)歲。觀察組：男22例，女18例；年齡60～77歲，平均(67.3±6.3)歲。兩組患者性別、年齡比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究已通過本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，且患者家屬均簽署了知情同意書。

1.2 方法

1.2.1治療方法

兩組患者入院后均給予常規(guī)治療，包括營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)、脫水降顱壓、清除自由基等，在此基礎(chǔ)上，對(duì)照組給予高壓氧治療，觀察組給予高壓氧+亞低溫治療。高壓氧方法：入院24 h內(nèi)進(jìn)行高壓氧治療，患者進(jìn)入氧艙后升壓20 min，壓力為0.22 MPa，面罩吸氧30 min，間歇10 min(吸艙內(nèi)空氣)后再繼續(xù)吸氧30 min，減壓30 min后出氧艙。每天1次，10 d為1個(gè)療程，連續(xù)治療9個(gè)療程，共3個(gè)月[7-8]。亞低溫治療方案：入院后即讓患者進(jìn)行亞低溫治療，然后24 h內(nèi)進(jìn)行高壓氧治療；采用降溫毯全身及冰帽頭部降溫，將肛溫控制在30～32 ℃，低溫過程密切監(jiān)測(cè)生命體征，持續(xù)5 d，復(fù)溫采用自然復(fù)溫。

1.2.2觀察指標(biāo)

1.2.2.1評(píng)估兩組治療后3個(gè)月療效

療效判定，(1)顯效：臨床癥狀、體征基本消失，腦電圖(electroencephalogram，EEG)檢查正常或界限性，生活基本自理；(2)有效：臨床癥狀、體征減輕，ECG檢查界限性至輕度異常，生活部分自理；(3)無效：癥狀、體征無明顯變化，ECG檢查中度至重度異常，生活不能自理。總有效率=(顯效+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

1.2.2.2炎癥因子水平

兩組患者治療前及治療結(jié)束后1周抽取空腹靜脈血5 mL，采用ELISA檢測(cè)血清腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)水平[9-10]。

1.2.2.3T淋巴細(xì)胞亞群水平

兩組患者治療前及治療結(jié)束后2周抽取靜脈血5 mL，采用流式細(xì)胞儀測(cè)定T淋巴細(xì)胞亞群水平，CD3+細(xì)胞百分比、CD4+細(xì)胞百分比、CD8+細(xì)胞百分比、CD4+/CD8+細(xì)胞比值[11]。

1.2.2.4評(píng)估兩組治療前、治療后3個(gè)月EEG異常率

成年人EEG的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《臨床腦電圖學(xué)》[12]，將患者EEG分為正常、界限性、輕度異常、中度異常、重度異常。界限性介于正常和輕度異常之間，臨床無明確診斷意義，有下述一項(xiàng)為輕度異常：(1)表現(xiàn)為α節(jié)律不規(guī)則，不穩(wěn)定，波幅超過100 μV；(2)兩側(cè)半球相應(yīng)部位波幅差超過50%；(3)β活動(dòng)明顯增多，波幅高于50 μV；(4)θ活動(dòng)明顯增多，主要出現(xiàn)在額區(qū)；(5)δ活動(dòng)輕度增多。有下列異常之一為中度異常：(1)表現(xiàn)基本節(jié)律明顯減慢，枕區(qū)為7～8 Hz的慢α節(jié)律，或α節(jié)律完全消失；(2)左右明顯不對(duì)稱；(3)出現(xiàn)較多散在3 Hz左右中等波幅的δ波或δ活動(dòng)；(4)正常生理性睡眠波在一側(cè)或雙側(cè)消失，或正常睡眠周期消失。有下述一項(xiàng)異常表現(xiàn)即為重度異常：(1)背景以δ波為主，可有少量θ活動(dòng)，或少量α、β頻段的低波幅快波復(fù)合在慢波之上；(2)背景以θ節(jié)律為主，有少量散在α、δ、β波；(3)廣泛性α活動(dòng)；(4)波幅和頻率無規(guī)則，完全失去節(jié)律性；(5)周期性波；(6)持續(xù)低電壓或電靜息狀態(tài)。異常率=(輕度異常+中度異常+重度異常)/總例數(shù)×100%。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床效果比較

治療3個(gè)月后，觀察組總有效率明顯高于對(duì)照組(90.0%vs.72.5%，χ2=4.021，P=0.045)，見表1。

表1 兩組臨床效果比較(n=40)

2.2 兩組治療前后血清TNF-α、IL-6水平比較

兩組治療前血清TNF-α、IL-6水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組血清TNF-α、IL-6水平明顯低于治療前(P<0.001)，且觀察組明顯低于對(duì)照組(P<0.001)，見表2。

表2 兩組患者治療前后TNF-α、IL-6水平比較

2.3 兩組治療前后T淋巴細(xì)胞亞群水平

兩組治療前CD3+、CD4+、CD8+細(xì)胞百分比、CD4+/CD8+細(xì)胞比值比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；與治療前比較，治療后兩組CD3+、CD4+細(xì)胞百分比、CD4+/CD8+細(xì)胞比值均明顯升高(P<0.001)，CD8+細(xì)胞百分比均明顯降低(P<0.05)，且觀察組CD3+、CD4+細(xì)胞百分比、CD4+/CD8+細(xì)胞比值均明顯高于對(duì)照組(P<0.001)，CD8+細(xì)胞百分比明顯低于對(duì)照組(P<0.001)，見表3。

表3 兩組患者治療前后T淋巴細(xì)胞亞群水平比較

組別CD8+細(xì)胞百分比(%)治療前治療后tPCD4+/CD8+細(xì)胞比值治療前治療后tP觀察組18.83±5.6313.23±4.1824.119<0.0011.63±0.854.32±1.35-33.598<0.001對(duì)照組17.55±9.28 16.01±6.12-3.4430.0011.52±0.282.63±1.525.590<0.001t 1.1748.8811.205 -62.083P0.248<0.0010.235<0.001

2.4 兩組治療前后EEG變化

兩組治療前EEG 異常率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療3個(gè)月后，兩組EEG異常率均低于治療前(觀察組：χ2=15.522，P<0.001；對(duì)照組：χ2=5.333，P=0.021)，且觀察組明顯低于對(duì)照組(χ2=4.588，P=0.032)，見表4。

表4 兩組患者治療前后EEG異常情況比較(n=40)

3 討 論

DEACMP是急性一氧化碳中毒患者經(jīng)搶救治療意識(shí)恢復(fù)，經(jīng)假愈期后，出現(xiàn)以癡呆、精神和錐體外系癥狀為主的腦功能障礙，是一氧化碳中毒最難治的并發(fā)癥，目前除高壓氧治療，無其他有效治療方法，嚴(yán)重影響了患者的生活及生存質(zhì)量[13]。近年來，亞低溫治療已成為顱腦損傷后的一種有效的腦保護(hù)治療措施，可降低顱內(nèi)壓，增加腦血流量，患者預(yù)后良好[14]。徐鵬[10]研究報(bào)道，亞低溫抑制大面積腦梗死后炎癥因子TNF-α、IL-6的合成與分泌，從而發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用；白新學(xué)[11]研究報(bào)道，亞低溫治療可致重型顱腦損傷患者CD3+和CD4+細(xì)胞百分比升高，CD8+細(xì)胞百分比降低，提高患者的免疫功能，促進(jìn)腦組織恢復(fù)。因此，本研究推測(cè)亞低溫治療DEACMP患者有望獲得較好的臨床療效，對(duì)高壓氧聯(lián)合亞低溫治療DEACMP患者進(jìn)行深入探討，以期為臨床綜合治療DEACMP提供新的治療方法與思路。

近年來研究發(fā)現(xiàn)，DEACMP發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，包括缺血缺氧、炎癥激活、免疫失調(diào)、再灌注損傷、氧自由基損傷、興奮性氨基酸的毒性效應(yīng)、血管因素、神經(jīng)遞質(zhì)紊亂、鈣超載和細(xì)胞凋亡等[15-19]，其中炎癥激活、免疫失調(diào)受到臨床醫(yī)生的關(guān)注與認(rèn)可?；颊叩拿庖郀顟B(tài)與疾病發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后有關(guān)，T淋巴細(xì)胞是機(jī)體細(xì)胞免疫功能最重要的免疫細(xì)胞，分為CD4+和CD8+細(xì)胞等。CD3+細(xì)胞為總T淋巴細(xì)胞，根據(jù)免疫功能分為輔助性T淋巴細(xì)胞(Th)、細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞(Tc)和抑制性T淋巴細(xì)胞(Ts)亞群，其中CD4+分子表達(dá)在Th表面，CD8+分子多表達(dá)在Ts和Tc表面，Th/Ts比值反映機(jī)體免疫平衡穩(wěn)定，免疫功能下降時(shí)該比值下降，機(jī)體免疫應(yīng)答正調(diào)節(jié)時(shí)該比值上升。LI等[20]研究報(bào)道，DEACMP發(fā)生與IL-6、干擾素-α(IFN-α)等炎癥因子級(jí)聯(lián)瀑布樣釋放，以及T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞等免疫細(xì)胞浸潤(rùn)有關(guān)。目前有關(guān)研究也報(bào)道，DEACMP的免疫學(xué)機(jī)制包括免疫介導(dǎo)的炎性脫髓鞘、細(xì)胞免疫與增殖及細(xì)胞因子參與[21]?；谝陨险J(rèn)識(shí)，炎癥反應(yīng)和免疫失調(diào)可能參與DEACMP的發(fā)生、發(fā)展。本研究結(jié)果顯示，治療后兩組患者血清TNF-α、IL-6水平明顯低于治療前(P<0.001)，且觀察組明顯低于對(duì)照組(P<0.001)；與治療前比較，治療后兩組CD3+、CD4+細(xì)胞百分比、CD4+/CD8+細(xì)胞比值均明顯升高(P<0.001)，CD8+細(xì)胞百分比均明顯降低(P<0.05)，且觀察組CD3+、CD4+細(xì)胞百分比、CD4+/CD8+細(xì)胞比值均明顯高于對(duì)照組(P<0.001)，CD8+細(xì)胞百分比明顯低于對(duì)照組(P<0.001)。表明高壓氧、高壓氧+亞低溫治療均能減輕患者炎癥反應(yīng)，提高免疫功能，但是聯(lián)合治療療效更為明顯，可更好地降低患者血清炎癥因子水平，促進(jìn)免疫功能的恢復(fù)，改善患者預(yù)后。分析可能的機(jī)制：兩種治療方法均能保護(hù)血腦屏障，降低顱內(nèi)壓，緩解腦水腫，減輕炎癥反應(yīng)，抑制氧自由基的產(chǎn)生，促進(jìn)受損神經(jīng)功能恢復(fù)，從而改善患者預(yù)后。

缺血缺氧機(jī)制是發(fā)生DEACMP的首要原因，中樞神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)缺血缺氧最為敏感，EEG檢查是一種對(duì)大腦功能變化進(jìn)行檢查的有效方法，DEACMP患者的EEG檢查表現(xiàn)主要集中在額區(qū)、額顳區(qū)持續(xù)低幅θ波或高幅δ波，α波減少，提示DEACMP患者廣泛性腦損傷[22]。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組EEG異常率低于對(duì)照組，且觀察組治療總有效率高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。說明高壓氧、高壓氧+亞低溫治療均能促進(jìn)DEACMP患者的EEG恢復(fù)，但是聯(lián)合治療更能改善患者預(yù)后，提示亞低溫治療的腦保護(hù)作用。分析其可能的機(jī)制[23-24]：(1)高壓氧聯(lián)合亞低溫治療可有效降低腦耗氧量，降低腦能量代謝率，減少乳酸堆積，保護(hù)血腦屏障，減輕腦水腫，降低顱內(nèi)壓；(2)抑制炎癥因子的釋放，促進(jìn)神經(jīng)元的活性；(3)阻止鈣離子內(nèi)流，阻斷鈣超載所致細(xì)胞損傷，加速神經(jīng)元功能恢復(fù)；(4)抑制氧自由基、興奮性氨基酸等毒性產(chǎn)物分泌及釋放，減輕神經(jīng)毒性，防止繼發(fā)性腦損傷。

綜上所述,高壓氧聯(lián)合亞低溫治療DEACMP療效明顯，可有效減輕患者炎癥反應(yīng)，提高免疫功能，降低EEG異常率，改善預(yù)后，具有良好的臨床實(shí)用價(jià)值。本研究在以后的工作中需加大樣本量及延長(zhǎng)研究時(shí)間，以取得更客觀的研究結(jié)果。