抗米勒管激素水平與多囊卵巢綜合征患者雄激素及糖脂代謝水平的相關(guān)性分析*

翁瑞文，劉 義，張 蔚，劉恒煒△

(1.華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院婦產(chǎn)科，武漢 430022；2.武漢大學(xué)中南醫(yī)院婦產(chǎn)科，武漢 430071)

多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)與胰島素抵抗、雄激素升高及包括不育和月經(jīng)功能障礙在內(nèi)的生殖問題有關(guān)[1]。PCOS作為影響多系統(tǒng)器官的綜合性疾病，癥狀表現(xiàn)具有高度異質(zhì)性，從多方面影響女性一生的健康。短期影響有高雄激素血癥導(dǎo)致的痤瘡、多毛、黑棘皮病等，長期影響則包括高脂血癥和糖尿病在內(nèi)的相關(guān)心血管疾病風險因素增加及非酒精性脂肪肝。與健康女性相比，患有PCOS的女性多表現(xiàn)為小竇卵泡發(fā)育增加及排卵異常，血清或卵泡內(nèi)抗米勒管激素(anti-Mullerian hormone，AMH)水平較高[2]。AMH與PCOS常見代謝指標之間的關(guān)系也隨之受到了越來越多的關(guān)注。在臨床上高效識別PCOS患者可能發(fā)生的一系列內(nèi)分泌代謝紊亂并分辨其嚴重程度顯得至關(guān)重要。本研究旨在探討PCOS相關(guān)代謝特征和循環(huán)中AMH水平的關(guān)系，用以指導(dǎo)臨床工作。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究屬于回顧性、單中心、自身對照研究。收集2019年6月至2020年12月華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院婦產(chǎn)科門診就診的PCOS患者450例。納入標準：(1)經(jīng)2003年鹿特丹標準診斷為PCOS者；(2)年齡18～40歲的女性；(3)知情且自愿接受試驗。排除標準：(1)近3個月內(nèi)使用過任何降糖、降脂、降壓及激素類藥物治療者；(2)嚴重過敏體質(zhì)或近期有感染者；(3)妊娠和哺乳期女性；(4)患有先天性腎上腺皮質(zhì)增生、庫欣綜合征、分泌雄激素的腫瘤等其他可引起雄激素升高的內(nèi)分泌和婦科疾病者；(5)患有其他引起排卵障礙的疾病、自身免疫性疾病、糖尿病、惡性腫瘤、肝腎功能不全及甲狀腺功能異常者；(6)主要觀察指標記錄不全者。

1.2 方法

1.2.1觀察指標

所有患者均記錄年齡、身高、體重、腰臀比。血清性激素水平：AMH、卵泡刺激素(FSH)、黃體生成素(LH)、垂體泌乳素(PRL)、總睪酮(T)、脫氫表雄酮(DHEA)、雄烯二酮(A)、游離睪酮(FT)、性激素結(jié)合球蛋白(SHBG)；血脂水平：總膽固醇(TC)、甘油三脂(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、載脂蛋白A1(ApoA1)、載脂蛋白B(ApoB)、脂蛋白a；糖化血紅蛋白(HbA1c)；口服糖耐量試驗(oral glucose tolerance test,OGTT)：空腹及口服75 g葡萄糖后0.5、1、2、3 h血漿葡萄糖(Glu 0 min、Glu 30 min、Glu 60 min、Glu 120 min、Glu 180 min)水平；胰島素釋放試驗(insulin release test，IRT)：空腹及口服75 g葡萄糖后0.5、1、2、3 h血漿胰島素(Ins 0 min、Ins 30 min、Ins 60 min、Ins 120 min、Ins 180 min)水平。計算體重指數(shù)(BMI)，將PCOS女性根據(jù)BMI劃分正常、超重和肥胖[3]；按世界衛(wèi)生組織(WHO)推薦的糖尿病診斷標準[4]區(qū)別不同的葡萄糖耐量狀態(tài)：空腹血糖(FPG)<6.1 mmol/L，餐后2 h血糖(2 h PG)<7.8 mmol/L判為正常葡萄糖耐量(normal glucose tolerance，NGT)；FPG≥7.0 mmol/L，2 h PG≥11.1 mmol/L判為2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)；其余被歸類為糖耐量受損(impaired glucose tolerance，IGT)。本研究中以游離雄激素指數(shù)(free androgen index，F(xiàn)AI)反映體內(nèi)活性睪酮水平，F(xiàn)AI =T(nmol/L)×100/SHBG(nmol/L)，F(xiàn)AI的正常值為0.7～6.4[5]。采用穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)(homeostasis model insulin resistance index，HOMA-IR)進行胰島素抵抗的評估，其計算公式為：HOMA-IR =空腹胰島素×空腹血糖/22.5。本研究中胰島素抵抗定義為HOMA-IR≥2.69[6]。

1.2.2AMH和FAI組合與代謝異常間關(guān)系的分析

高雄激素血癥作為PCOS的診斷標準之一，與代謝異常有著密切關(guān)聯(lián)，選取FAI作為高雄激素血癥的生化標志。本研究根據(jù)華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院標準將AMH=6.03 ng/mL[7]和FAI = 6.4作為考慮生育年齡女性患PCOS和高雄激素血癥的臨界值,以此為界限劃分為：正常AMH(NAMH)/正常FAI(NFAI)組(n=107)，高AMH(HAMH)/NFAI組(n=202)，NAMH/高FAI(HFAI)組(n=44)和HAMH/HFAI組(n=97)。并將TC<5.2 mmol/L，TG<1.7 mmol/L，HDL-C<1.55 mmol/L，LDL-C<3.1 mmol/L，ApoA1<2.03 g/L，ApoB<1.12 g/L，脂蛋白a<140 mmol/L 定義為正常血脂水平。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 PCOS患者的一般情況及臨床特征

納入PCOS患者450例，中位年齡為26(24，29)歲，AMH水平為7.64(5.12，10.83)ng/mL，患者的一般情況及臨床特征見表1。

表1 納入PCOS患者的臨床及實驗室指標水平[n=450，M(P25,P75)]

2.2 AMH水平和6項雄激素指標的相關(guān)性

Spearman相關(guān)性分析結(jié)果顯示，PCOS患者血清AMH水平與T、A、SHBG水平均呈正相關(guān)(P<0.05)，且與T的相關(guān)性最強(r=0.342 0，P<0.001)，與DHEA、FT、FAI無明顯相關(guān)性(P>0.05)，見圖1。

圖1 血清AMH水平與雄激素指標間的相關(guān)性

2.3 AMH水平和糖脂代謝以及胰島素抵抗的相關(guān)性

血清AMH水平與HDL-C水平呈正相關(guān)(r=0.175 4，P=0.000 2)，與TG水平呈負相關(guān)(r=-0.127 3，P=0.006 9)，而與TC、LDL-C、ApoA1、ApoB、脂蛋白a水平無明顯相關(guān)性(P>0.05)，見圖2。血清AMH水平與HbA1c、Glu 0 min、Glu 30 min、Glu 60 min及Glu 120 min水平均呈負相關(guān)(P<0.05)，與Glu 180 min水平無明顯相關(guān)性(P>0.05)，見圖3。血清AMH水平與HOMA-IR、Ins 0 min、Ins 30 min、Ins 60 min、Ins 120 min及Ins 180 min均呈負相關(guān)(P<0.05)，見圖4。

圖2 血清AMH與血脂的相關(guān)性

圖3 血清AMH與糖代謝的相關(guān)性

2.4 AMH和FAI組合與代謝異常間的關(guān)系

NAMH/NFAI和HAMH/NFAI兩組代謝異常者比例較低；NAMH/HFAI組多合并肥胖(56.82%)、胰島素抵抗(93.18%)、T2DM(13.64%)和高LDL-C(43.18%)；在HAMH/HFAI組中高TG(48.45%)、IGT(62.89%)的PCOS患者更多見，見表2。

表2 不同AMH和FAI組合組患者代謝情況比較

續(xù)表2 不同AMH和FAI組合組患者代謝情況比較

圖4 血清AMH與胰島素代謝的相關(guān)性

3 討 論

PCOS不僅是一種生殖系統(tǒng)疾病，還是常見的代謝性疾病，其臨床結(jié)局往往是各個器官代謝異常。既往研究表明，由竇前卵泡和小竇狀卵泡顆粒細胞分泌的血清AMH水平可作為卵巢卵泡儲備的標志物[2]，PCOS人群的血清AMH水平明顯高于健康婦女。此外，AMH與PCOS代謝異常的關(guān)系極為密切，眾多學(xué)者建議使用AMH替代竇卵泡計數(shù)來作為PCOS的診斷標志物。本研究著重探討血清AMH水平和PCOS患者內(nèi)分泌代謝指標的相關(guān)性并結(jié)合FAI協(xié)同分析PCOS的代謝分布情況。

在本研究中，PCOS人群中血清AMH水平與T、A和SHBG水平呈正相關(guān)，SIMONS等[8]報道了類似的結(jié)果。相關(guān)機制可能是，AMH通過抑制FSH誘導(dǎo)的P450芳香酶活性，同時增加LH的釋放，降低雌激素合成，進而刺激PCOS患者卵巢雄激素的產(chǎn)生[9]。除此之外，雄激素還可以通過刺激原始卵泡生長和顆粒細胞增殖來誘發(fā)多囊卵巢樣改變或者增加雌激素受體α、β比值(ERα/ERβ)，上調(diào)AMH分泌[10-11]。本研究還發(fā)現(xiàn)，PCOS患者血清AMH水平與HDL-C水平呈正相關(guān)(P<0.01)，與TG水平呈負相關(guān)，與其他脂代謝指標無明顯相關(guān)性。

PCOS患者多合并糖代謝紊亂和胰島素抵抗，本研究通過Spearman分析發(fā)現(xiàn)，PCOS婦女體內(nèi)AMH水平與多個葡萄糖代謝指標(HbA1c、OGTT)、HOMA-IR及胰島素水平呈負相關(guān)，糖脂代謝因子與AMH之間的整體相關(guān)性較弱。以往研究已證實，AMH與BMI呈負相關(guān)[12]，據(jù)此推測AMH和PCOS代謝參數(shù)之間的負相關(guān)性可能是由肥胖引起的。有研究報道，在包括BMI的逐步多元回歸分析中，AMH和PCOS代謝指標之間的相關(guān)性消失[13-14]。近年關(guān)于AMH與胰島素抵抗的相關(guān)性研究結(jié)果并不完全一致，部分學(xué)者發(fā)現(xiàn)超重PCOS女性的AMH水平和HOMA-IR呈正相關(guān)[14]，CALCATERRA等[15]發(fā)現(xiàn)胰島素抵抗與AMH無關(guān)。AMH和胰島素抵抗之間相互矛盾的數(shù)據(jù)可能部分是源自研究人群的異質(zhì)性及BMI與AMH和胰島素抵抗之間的復(fù)雜關(guān)系，還需要更大規(guī)模的研究控制BMI和其他混雜因素，以進一步探索AMH和PCOS代謝風險因素相互作用的性質(zhì)。

AMH升高與雄激素及PCOS其他代謝指標之間的關(guān)聯(lián)是相互矛盾的，且高雄激素血癥是造成PCOS代謝狀況惡化的關(guān)鍵因素。睪酮作為PCOS高雄激素血癥的單獨診斷指標有著一定的局限性。FAI由T與SHBG之間的比率所得，間接反映了卵巢的合成功能，且與代謝綜合征密切相關(guān)，是評估PCOS女性生化高雄激素血癥最敏感的測量指標[16]。本研究根據(jù)AMH和FAI水平將PCOS人群分為4組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，NAMH/NFAI和HAMH/NFAI組PCOS患者代謝異常比例相對較低，HFAI的PCOS患者(NAMH/HFAI和HAMH/HFAI)往往合并肥胖、脂代謝紊亂(高LDL-C和高TG)、胰島素抵抗和IGT。這一研究結(jié)果為PCOS的個體化治療提供了新思路：針對正常雄激素水平的PCOS患者，無論其AMH水平高低，應(yīng)該側(cè)重于激素類用藥，適時調(diào)節(jié)月經(jīng)周期；而對于雄激素過高且促排不敏感的PCOS患者，在降雄激素治療的同時可以適當予以抗代謝紊亂治療，預(yù)處理后有利于后續(xù)進行促排卵或輔助生殖。本研究存在一些不足之處：(1)國際上尚無統(tǒng)一的截斷值，本研究均采用華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院標準，其廣泛適用性仍有待驗證；(2)未設(shè)置健康人群進行比較；(3)僅為單中心回顧性研究，缺乏前瞻性，尚需更可靠的臨床研究加以驗證。

綜上所述，高AMH伴隨著雄激素水平增加，低AMH水平與PCOS患者的代謝綜合征風險升高相關(guān)。血清AMH水平和FAI的結(jié)合可以更全面地評估PCOS患者的代謝狀態(tài)，并作為潛在靶點提高治療有效性。PCOS患者體內(nèi)的代謝多變而復(fù)雜，目前關(guān)于AMH和糖脂代謝之間呈弱相關(guān)性及背后的病理生理學(xué)機制并不完全清晰，后續(xù)依然需要采集多中心、更大樣本量的數(shù)據(jù)用于長期隨訪和研究。