阿扎胞苷聯(lián)合維奈克拉治療無法耐受常規(guī)化療新診斷急性髓系白血病的臨床療效和安全性分析

張冰 季建敏 吳萸 季鷗 林琳 朱光榮

急性髓性白血病(AML)是一種主要發(fā)生在老年人的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，診斷時(shí)的中位年齡為68歲[1]。目前AML的標(biāo)準(zhǔn)治療包括強(qiáng)化誘導(dǎo)化療、鞏固化療及造血干細(xì)胞移植。然而，由于高齡、合并癥多、一般情況差等不利因素，導(dǎo)致部分AML患者不能耐受標(biāo)準(zhǔn)化療，通常會(huì)接受低強(qiáng)度的化療方案，包括低甲基藥物(阿扎胞苷或地西他濱)單藥或聯(lián)合低劑量阿糖胞苷；部分合并臟器功能不全的患者因無法耐受化療，僅接受最佳支持治療。在65歲以上新診斷AML患者中，阿扎胞苷單藥治療只有不足30%的緩解率，生存期一般不超過1年[2-3]，因此，臨床迫切需要尋找更有效的聯(lián)合治療方案。2018年美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)已批準(zhǔn)維奈克拉可用于65歲及以上、不適合強(qiáng)化療的新診斷AML患者的治療。在臨床試驗(yàn)中，阿扎胞苷聯(lián)合維奈克拉方案能夠使無法耐受常規(guī)化療(unfit)患者獲得更長(zhǎng)的總生存期(OS)、更高的緩解率，且耐受性良好。本研究旨在觀察阿扎胞苷聯(lián)合維奈克拉治療unfit新診斷患者的療效和安全性。

對(duì)象與方法

1.對(duì)象：回顧性納入2020年9月～2021年12月我院收治的11例unfit新診斷AML患者。Unfit診斷標(biāo)準(zhǔn)參考Ferrara標(biāo)準(zhǔn)[4]，滿足以下至少1項(xiàng)及以上：(1)高齡(年齡>75歲)；(2)充血性心力衰竭或既往有射血分?jǐn)?shù)(EF)≤50%的心臟病史；(3)既往有肺部疾病史，肺一氧化碳彌散量(DLCO)≤65%或第1秒用力呼氣容積(FEV1)≤65%，或休息時(shí)仍存在呼吸困難需要吸氧，或任何胸膜腫瘤、未得到控制的肺部腫瘤；(4)年齡>60歲且正接受透析治療，或未得到控制的腎臟腫瘤；(5)Child B級(jí)或C級(jí)的肝硬化，或年齡≥60歲且伴有導(dǎo)致轉(zhuǎn)氨酶顯著升高(>正常值3倍)的肝病，或任何膽管癌，或未控制的肝癌或急性病毒性肝炎；(6)對(duì)抗感染治療無效的活動(dòng)性感染；(7)目前需要在精神病醫(yī)院或管制機(jī)構(gòu)住院治療，或加強(qiáng)門診管理的精神疾病，或當(dāng)前存在不受照顧者控制的依賴性認(rèn)知狀態(tài)(由?？漆t(yī)生確診)；(8)與白血病無關(guān)的體能狀態(tài)美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)評(píng)分≥3分；(9)由?？漆t(yī)生判斷有不適合進(jìn)行化療的其他合并癥。

2.方法

(1)治療方法：所有患者均采用阿扎胞苷+維奈克拉方案。每個(gè)療程阿扎胞苷(正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20193278，產(chǎn)品批號(hào)：200515106、210318126)75 mg/m2，d1～d7皮下注射；維奈克拉(艾伯維公司，進(jìn)口藥注冊(cè)證號(hào)HJ20200054)第1療程100 mg d1、200 mg d2、400 mg d3～d28口服，28天1個(gè)療程。其后每個(gè)療程阿扎胞苷劑量同前，維奈克拉400 mg d1～d28，部分患者根據(jù)骨髓抑制情況及血常規(guī)結(jié)果調(diào)整劑量。其中1例患者出現(xiàn)粒細(xì)胞缺乏合并真菌感染，采用伏立康唑抗真菌治療，同時(shí)下調(diào)維奈克拉劑量至100 mg/d?；熀蠊撬枰种破谑褂弥亟M人粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)升高WBC，輸注RBC、PLT加強(qiáng)支持。

(2)臨床資料收集：收集患者的一般資料，包括年齡、性別，臨床資料包括ECOG評(píng)分、診斷、原始細(xì)胞比例、治療前WBC計(jì)數(shù)、歐洲白血病網(wǎng)絡(luò)(ELN)危險(xiǎn)度、細(xì)胞遺傳學(xué)預(yù)后、基線突變基因、血液系統(tǒng)疾病史、其他疾病既往史、符合Ferrara標(biāo)準(zhǔn)情況、最佳治療反應(yīng)、微小殘留病灶(MRD)、PLT脫離輸注時(shí)間、RBC脫離輸注時(shí)間。

(3)療效評(píng)價(jià)：每個(gè)療程結(jié)束后行骨髓穿刺涂片，根據(jù)血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估。完全緩解(CR)：臨床無白血病浸潤(rùn)所致的癥狀和體征，生活正常或接近正常，外周血中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)(ANC)>1.0×109/L，Hb≥100 g/L，PLT計(jì)數(shù)>100×109/L，分類中無白血病細(xì)胞，骨髓原始細(xì)胞<5%；部分緩解(PR):骨髓原始細(xì)胞比例5%～20%，且較治療前降低50%以上，或臨床、血象2項(xiàng)中有l(wèi)項(xiàng)未達(dá)完全緩解標(biāo)準(zhǔn)；未緩解(NR)：骨髓及外周血細(xì)胞計(jì)數(shù)均未達(dá)到上述CR及PR要求。治療相關(guān)不良反應(yīng)事件定義為發(fā)生在第1次給藥直至停止治療后30天的不良事件。嚴(yán)重程度根據(jù)美國(guó)國(guó)家癌癥研究所常見不良事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(CTCAE)5.0版本分級(jí)。

3.統(tǒng)計(jì)學(xué)處理：不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以M(P25，P75)表示。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和百分比表示。

結(jié) 果

1.11例患者的基本特征：11例患者中男3例，女8例，中位年齡68(53，86)歲，中位原始細(xì)胞比例41(21，86)%，中位治療周期2(1，10)個(gè)。ECOG評(píng)分0～1分5例(45%)，2～3分6例(55%)。細(xì)胞遺傳學(xué)預(yù)后分層：低危1例(9%)、中危5例(45%)、高危5例(45%)。ELN危險(xiǎn)度分層：良好1例(9%)、中等5例(45%)、不良5例(45%)。FLT3-ITD、TP53、NRAS、PTPN11、RUNX1、DNMT3A基因突變各2例(18%)，IDH1/2、WT1基因突變各3例(27%)，NPM1基因突變4例(36%)。見表1。

表1 11例患者的基本特征

2.療效評(píng)價(jià)：所有患者中位隨訪時(shí)間為5.0(2.0,13.0)個(gè)月，接受阿扎胞苷聯(lián)合維奈克拉治療的中位周期數(shù)為2(1,10)個(gè)療程，其中5例(45%)達(dá)到CR，4例(36%)MRD陰性，2例(18%)達(dá)到PR，4例(36%)NR。細(xì)胞遺傳學(xué)預(yù)后為低危的1例患者1個(gè)療程達(dá)到并持續(xù)處于CR狀態(tài)，且MRD陰性；細(xì)胞遺傳學(xué)預(yù)后為中危2例(45%)患者CR；高危2例(45%)患者CR，其中1例MRD陰性。2例FLT3-ITD突變患者中1例1個(gè)療程CR后，短期內(nèi)復(fù)發(fā)，另1例初次誘導(dǎo)過程中合并嚴(yán)重肺部感染死亡。3例IDH1/2突變患者中，2例獲得CR。

3.不良事件：治療過程中最常見的不良事件是3級(jí)以上的血液學(xué)不良反應(yīng)，所有患者均出現(xiàn)WBC減少及中性粒細(xì)胞減少，10例患者出現(xiàn)3級(jí)以上貧血、PLT減少。胃腸道反應(yīng)也較常見，包括惡心2例，嘔吐1例，腹瀉5例，便秘3例。治療過程中有7例患者出現(xiàn)發(fā)熱，其中4例發(fā)生粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱，2例合并肺部感染，6例出現(xiàn)低鉀血癥。沒有患者出現(xiàn)腫瘤溶解綜合征(TLS)。見表2。

表2 2級(jí)以上不良事件發(fā)生情況(例)

討 論

B細(xì)胞淋巴瘤-2(BCL-2)家族蛋白在線粒體凋亡反應(yīng)中起重要作用[5]。AML干細(xì)胞高表達(dá)BCL-2家族蛋白，并依賴其生存，導(dǎo)致患者對(duì)化療反應(yīng)差，生存率低[6]。維奈克拉是一種特異性BCL-2抑制劑，可誘導(dǎo)惡性腫瘤細(xì)胞凋亡。前期臨床數(shù)據(jù)表明基于維奈克拉的聯(lián)合化療方案起效迅速，并能有效靶向白血病干細(xì)胞群[7]。Bose等[8]在髓系腫瘤細(xì)胞體外試驗(yàn)中證實(shí)維奈克拉與阿扎胞苷表現(xiàn)出協(xié)同抗腫瘤作用。BCL-2蛋白家族中髓細(xì)胞白血病因子-1(MCL-1)的表達(dá)是細(xì)胞對(duì)維奈克拉耐藥的關(guān)鍵因素。阿扎胞苷聯(lián)合維奈克拉治療方案中，通過阿扎胞苷誘導(dǎo)MCL-1表達(dá)下調(diào)，以不依賴p53的方式協(xié)同作用導(dǎo)致原代髓系腫瘤細(xì)胞凋亡[7]；Bogenberger等[9]進(jìn)行的體外試驗(yàn)證實(shí)BCL-2抑制劑能顯著增加AML細(xì)胞對(duì)阿扎胞苷的敏感性，使阿扎胞苷去甲基化效果更顯著，且在耐藥的AML細(xì)胞中也能觀察到同樣的現(xiàn)象，以上結(jié)論為兩藥聯(lián)合應(yīng)用提供了理論依據(jù)。

Dinardo等[10]進(jìn)行的一項(xiàng)大型、多中心、Ⅲ期臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，對(duì)于新診斷的老年或不宜接受強(qiáng)化療AML患者，阿扎胞苷聯(lián)合維奈克拉治療療效優(yōu)于單用阿扎胞苷。阿扎胞苷聯(lián)合維奈克拉組CR率為66.4%，是阿扎胞苷單藥組兩倍以上，尤其對(duì)于細(xì)胞遺傳學(xué)中危組和IDH1/2突變組改善最明顯。較高的緩解率降低其對(duì)輸血的依賴。阿扎胞苷聯(lián)合維奈克拉組中位OS為14.7個(gè)月，與阿扎胞苷組9.6個(gè)月相比有顯著優(yōu)勢(shì)(死亡風(fēng)險(xiǎn)比=0.66，P<0.001)。在另一項(xiàng)研究中，接受阿扎胞苷聯(lián)合維奈克拉化療的新診斷AML患者結(jié)局差于臨床試驗(yàn)，CR率為63.3%，且有低甲基化藥物暴露史的患者預(yù)后更差[11]。本研究中，阿扎胞苷聯(lián)合維奈克拉治療的unfit新診斷AML患者總體CR率為45%，低于Dinardro等[12]的研究結(jié)果，可能與入組患者細(xì)胞遺傳學(xué)危險(xiǎn)度分級(jí)較高、對(duì)治療依從性欠佳相關(guān)，部分患者僅進(jìn)行1個(gè)療程化療，未達(dá)到文獻(xiàn)報(bào)道的中位起效時(shí)間。與既往文獻(xiàn)的低甲基藥物單藥或聯(lián)合低劑量阿糖胞苷方案對(duì)照，既往治療方案CR率不足30%[2-3]，本研究使用方案的總體CR率顯著提高。本研究中，4例患者獲得MRD陰性，其中僅1例患者合并ELN危險(xiǎn)度分層中不良預(yù)后的基因突變，提示較低的危險(xiǎn)度分層與更好的治療效果相關(guān)。

在OS率的預(yù)測(cè)上，阿扎胞苷聯(lián)合維奈克拉化療結(jié)束后能否獲得MRD陰性有決定性意義。達(dá)到MRD陰性患者較MRD≥10-3能夠獲得更長(zhǎng)的緩解持續(xù)時(shí)間(DoR)、無事件生存率(EFS)和OS，且在細(xì)胞遺傳學(xué)中危組和高危組中均能觀察到同樣現(xiàn)象[13]。獲得MRD陰性時(shí)間的早晚對(duì)OS影響不大，經(jīng)數(shù)療程化療后獲得MRD陰性的患者同樣有生存優(yōu)勢(shì)，因此建議疾病緩解后至少進(jìn)行2次MRD評(píng)估[14]。本研究觀察到MRD陰性患者2例，1例為細(xì)胞遺傳學(xué)低危組，1例為高危組，至隨訪結(jié)束時(shí)均處于CR狀態(tài)。本組患者截至目前中位生存期為8個(gè)月，最長(zhǎng)生存期為13個(gè)月，遠(yuǎn)期生存狀態(tài)需進(jìn)一步觀察。

采用阿扎胞苷聯(lián)合維奈克拉化療最常見的嚴(yán)重不良反應(yīng)是發(fā)熱伴中性粒細(xì)胞缺乏癥，其次是WBC減少癥、貧血、PLT減少和肺炎[12]。如出現(xiàn)粒細(xì)胞缺乏，在骨髓緩解狀態(tài)下可使用G-CSF升高中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)，一般在粒細(xì)胞缺乏時(shí)開始使用，多數(shù)患者均對(duì)G-CSF反應(yīng)較好。如粒細(xì)胞缺乏持續(xù)時(shí)間超過1周，可考慮將維奈克拉用藥療程縮短至3周，甚至2周。如粒細(xì)胞減少不能恢復(fù)，在CR或較低腫瘤負(fù)荷的前提下可將阿扎胞苷的劑量同樣減半[15-16]。維奈克拉是一種CYP3A底物，在聯(lián)用強(qiáng)效CYP3A抑制劑(如泊沙康唑、伏立康唑)或中效CYP3A抑制劑(如艾沙康唑、氟康唑)等需將維奈克拉劑量下調(diào)75%或減半[17-18]?；熯^程中如出現(xiàn)肺部感染，在第1個(gè)治療周期完成骨髓評(píng)估前不建議中途停藥。出現(xiàn)骨髓抑制期明顯延長(zhǎng)的情況時(shí)，如第1周期骨髓評(píng)估原始細(xì)胞比例已降至5%以下，則后續(xù)治療中維奈克拉用藥療程可適當(dāng)縮短[19]。維奈克拉應(yīng)用于慢性淋巴細(xì)胞白血病時(shí)需密切關(guān)注TLS的發(fā)生情況，但在AML患者中使用阿扎胞苷聯(lián)合維奈克拉方案時(shí)，既往觀察到TLS的發(fā)生率并不高，主要是治療前一般會(huì)使用羥基脲等藥物將WBC計(jì)數(shù)控制在25×109/L以下，可有效降低TLS的發(fā)生?；谀壳暗膶?shí)踐及數(shù)據(jù)，采用阿扎胞苷聯(lián)合維奈克拉方案達(dá)到MRD陰性的CR狀態(tài)后，建議長(zhǎng)期治療直至疾病進(jìn)展或不能耐受。對(duì)于沒有獲得CR的患者，長(zhǎng)期治療也能夠?qū)崿F(xiàn)血液學(xué)的改善[17]。本研究中，所有患者均出現(xiàn)不同程度的血液學(xué)不良反應(yīng)，3級(jí)以上血液學(xué)不良反應(yīng)發(fā)生率達(dá)100%。對(duì)于嚴(yán)重的粒細(xì)胞缺乏，我們通過下調(diào)維奈克拉劑量及延長(zhǎng)化療間歇期予以調(diào)整，其中2例患者維奈克拉的最大服用劑量調(diào)整為每日200 mg，化療周期延長(zhǎng)至35～42天。對(duì)于血紅蛋白和PLT的下降，一般采取加強(qiáng)輸血支持，不調(diào)整化療藥物劑量。非血液學(xué)不良反應(yīng)方面，7例患者用藥過程中出現(xiàn)發(fā)熱，其中6例與感染相關(guān)，1例無明顯感染征象，考慮與阿扎胞苷導(dǎo)致藥物熱相關(guān)。停藥后，患者體溫自行降至正常，其中1例出現(xiàn)真菌感染，予伏立康唑抗真菌治療，同時(shí)將維奈克拉降為100 mg/d治療，2例系肺部感染，予積極抗菌治療后感染控制，未調(diào)整治療劑量及療程。胃腸道反應(yīng)基本處于1～2級(jí)，經(jīng)對(duì)癥支持治療可明顯緩解，不影響化療方案執(zhí)行。所有患者治療過程中均未觀察到TLS的發(fā)生，考慮與本組患者發(fā)病時(shí)外周血WBC計(jì)數(shù)不高有關(guān)。目前有5例患者仍在繼續(xù)維持治療，監(jiān)測(cè)血象及骨髓抵制情況，目前仍處于CR狀態(tài)。

綜上，阿扎胞苷聯(lián)合維奈克拉用于unfit初診AML患者的療效和安全性都值得肯定。此方案嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生相對(duì)較少，保障患者安全的關(guān)鍵是骨髓抑制的監(jiān)測(cè)和管理。但本研究樣本量少，隨訪時(shí)間較短，仍需進(jìn)一步擴(kuò)大觀察數(shù)量及延長(zhǎng)觀察時(shí)間，積累經(jīng)驗(yàn)，以期進(jìn)一步改善unfit初診AML患者預(yù)后。