系統(tǒng)性硬化癥血液系統(tǒng)受累的臨床特征分析

張東東 曹茜 王丹丹

系統(tǒng)性硬化癥(SSc)是一種以皮膚及內(nèi)臟纖維化為特征的自身免疫性疾病，具有異質(zhì)性大、早期臨床癥狀不典型及預(yù)后差等特點(diǎn)[1]。與系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)等其他自身免疫性疾病不同，SSc在血液系統(tǒng)受累方面缺乏特異性，且由于SSc常合并其他自身免疫性疾病，更加難以區(qū)分血液系統(tǒng)受累是疾病本身特定并發(fā)癥或是因合并其他疾病所致[2]。本研究采用回顧性分析方法探討SSc患者血液系統(tǒng)受累的臨床特點(diǎn)及可能存在的危險(xiǎn)因素，以期為臨床治療SSc血液系統(tǒng)受累提供指導(dǎo)。

對(duì)象與方法

1.對(duì)象：2001年6月～2017年12月于我科住院且資料完整的SSc患者144例，其中男26例，女118例，年齡26～61歲，中位年齡43(26，61)歲，病程0.08～30.00年，中位病程6.00(3.00，10.00)年，發(fā)病年齡10.0～82.5歲，平均發(fā)病年齡53.0(51.0，58.0)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合2013年美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)(ACR)及歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟(EULAR)制定的SSc分類標(biāo)準(zhǔn)[3]。(2)血液系統(tǒng)受累應(yīng)滿足下列至少1條：①PLT計(jì)數(shù)降低(<100×109/L)或升高(>300×109/L)；②貧血(成年男性Hb<120 g/L，成年女性Hb<110 g/L)；③WBC計(jì)數(shù)降低(<4.0×109/L)。排除標(biāo)準(zhǔn)：其他原因(包括細(xì)菌、病毒、真菌感染、藥物及合并血液系統(tǒng)疾病)導(dǎo)致的血液系統(tǒng)損害，但不排除合并其他自身免疫性疾病的SSc患者。根據(jù)血液系統(tǒng)受累與否，將144例SSc患者分為受累組63例(43.75%)與非受累組81例(56.25%)。本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)(2008017)。

2.方法

(1)一般資料收集：包括性別、年齡、病程、是否合并其他自身免疫性疾病、用藥情況(主要指糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑的使用)。

(2)實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果收集：包括自身抗體譜、炎癥指標(biāo)[紅細(xì)胞沉降率(ESR)和C反應(yīng)蛋白(CRP)]、白蛋白(Alb)、血常規(guī)相關(guān)指標(biāo)[WBC計(jì)數(shù)、PLT計(jì)數(shù)、Hb、血小板比容(PCT)]及血尿酸等。

(3)各部位受累情況統(tǒng)計(jì)：皮膚受累包括雷諾現(xiàn)象、近端皮膚受累、指端潰瘍或鈣化；骨骼肌肉受累包括排除其他病因的關(guān)節(jié)痛或因皮膚及腱鞘纖維化導(dǎo)致的關(guān)節(jié)畸形；肺部受累包括間質(zhì)性肺炎、肺動(dòng)脈高壓；心臟受累包括緩慢發(fā)展的無癥狀心包積液、心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)異常、排除其他病因的心力衰竭、心肌病等；消化系統(tǒng)受累包括食管下段功能失調(diào)或括約肌受損引起的吞咽困難、胃鏡下證實(shí)的因毛細(xì)血管擴(kuò)張引起的胃腸道出血、排除其他誘因的機(jī)械性腸梗阻；腎臟受累包括出現(xiàn)蛋白尿合并內(nèi)生肌酐清除率下降、硬皮病腎危象(SRC)。

結(jié) 果

1.受累組SSc患者臨床特點(diǎn)：受累組63例SSc患者中，彌漫皮膚型SSc(dcSSc)21例(33.33%)，局限皮膚型SSc(lcSSc)14例(22.22%)，合并其他自身免疫性疾病[SSc-overlap，包括SLE、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)、干燥綜合癥(SS)、多發(fā)性肌炎(PM)/皮肌炎(DM)、自身免疫性肝炎等]28例(44.44%)；自身抗體陽性率從高到低依次為：抗核抗體(ANA)59例(93.65%)，抗拓樸異構(gòu)酶-1抗體(抗Scl-70抗體)28例(44.44%)，抗SSA抗體21例(33.33%)，抗RO-52抗體18例(28.57%)，抗U1小核糖核蛋白(U1-RNP)抗體/抗Smith抗體16例(25.40%)，抗著絲點(diǎn)抗體(抗CENP-B抗體)7例(11.11%)，抗雙鏈DNA抗體(抗ds-DNA抗體)7例(11.11%)；血液系統(tǒng)異常表現(xiàn)為貧血46例(73.02%)，WBC計(jì)數(shù)降低22例(34.92%)，PLT計(jì)數(shù)降低24例(38.10%)，PLT計(jì)數(shù)升高8例(12.70%)，血細(xì)胞兩系受損18例(28.57%)，血細(xì)胞三系受損9例(14.29%)。在46例貧血患者中，小細(xì)胞低色素性貧血14例(30.43%)，大細(xì)胞性貧血1例(2.17%)，正細(xì)胞性貧血31例(67.39%)；正細(xì)胞貧血中自身免疫性溶血性貧血2例，微血管病性溶血性貧血2例，腎性貧血2例。在9例血細(xì)胞三系受損患者中，合并干燥綜合征2例，合并SLE 2例，合并自身免疫性肝炎2例，未合并有其他自身免疫性疾病3例。

2.兩組患者一般資料比較：受累組患者病程長(zhǎng)于非受累組(P<0.05)，而兩組性別、年齡、合并其他自身免疫性疾病、使用糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑患者比例比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較[M(P25,P75)]

3.兩組患者實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果比較：受累組患者CRP、ESR及血尿酸水平均高于非受累組，Alb、PCT水平及PLT計(jì)數(shù)均低于非受累組(P<0.05)，而兩組各自身抗體陽性患者比例比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組患者實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果比較[M(P25,P75)]

4.兩組患者各部位受累情況比較：受累組發(fā)生率最高的為雷諾現(xiàn)象(88.89%)，其次為間質(zhì)性肺炎(47.62%)、關(guān)節(jié)痛(34.92%)、吞咽困難(34.92%)；非受累組發(fā)生率最高的為雷諾現(xiàn)象(82.72%)，其次為間質(zhì)性肺炎(56.79%)、四肢近端皮膚硬化(28.40%)、關(guān)節(jié)痛(25.93%)。受累組腎臟受累、消化系統(tǒng)受累、心臟受累患者比例高于非受累組(P<0.01或P<0.001)。進(jìn)一步分類發(fā)現(xiàn)，受累組出現(xiàn)蛋白尿合并內(nèi)生肌酐清除率下降、心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)異常、吞咽困難及胃毛細(xì)血管擴(kuò)張患者比例均高于非受累組(P<0.05)，而兩組其他部位受累患者比例比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 兩組患者各部位受累情況比較[例，(%)]

5.SSc患者血液系統(tǒng)受累的危險(xiǎn)因素分析：以是否合并腎臟受累、心臟受累、消化系統(tǒng)受累、ESR顯著升高(>34 mm/h)、CRP升高(>8 mg/L)為自變量，是否有血液系統(tǒng)受累為因變量進(jìn)行二元logistic回歸分析，結(jié)果顯示，腎臟受累、消化系統(tǒng)受累是SSc患者血液系統(tǒng)受累的危險(xiǎn)因素(P<0.05或P<0.001)。見表4?？紤]SSc合并PLT計(jì)數(shù)升高為繼發(fā)性因素所致，剔除8例PLT計(jì)數(shù)升高患者后，以是否有血液系統(tǒng)受累為因變量再次進(jìn)行二元logistic回歸分析，結(jié)果顯示，腎臟受累(OR=7.993，95%CI2.244～28.468,P=0.001)、消化系統(tǒng)受累(OR=11.535，95%CI3.170～41.975,P<0.001)仍是SSc患者血液系統(tǒng)受累的危險(xiǎn)因素。

表4 SSc患者血液系統(tǒng)受累危險(xiǎn)因素的二元logistic回歸分析

討 論

自身免疫性疾病患者常有血液系統(tǒng)異常表現(xiàn)，甚至作為疾病的首要臨床表現(xiàn)，如SLE患者出現(xiàn)全血細(xì)胞減少，SS患者合并PLT計(jì)數(shù)降低，F(xiàn)elty綜合征患者出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少，通常認(rèn)為均與致病性自身抗體的產(chǎn)生有關(guān)[4]。SSc作為一種異質(zhì)性很大的疾病易合并其他自身免疫性疾病，其血液系統(tǒng)表現(xiàn)缺乏特異性。本研究通過回顧性分析發(fā)現(xiàn)，43.75%的SSc患者合并不同程度的血液系統(tǒng)損害，以貧血(73.02%)最多見，其次是PLT計(jì)數(shù)降低(38.10%)，表明SSc合并血液系統(tǒng)損害并不少見，與相關(guān)報(bào)道的結(jié)論相似[5]。有研究指出抗PLT相關(guān)抗體在SSc中被激活[6]，這可能與SSc出現(xiàn)PLT計(jì)數(shù)降低有關(guān)。也有研究指出，PLT在SSc中被過度激活，并與內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生交叉反應(yīng)，分泌多種促纖維化因子如5-羥色胺和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β，并參與SSc的纖維化發(fā)病機(jī)制中[7]。本研究中少部分患者出現(xiàn)PLT計(jì)數(shù)升高，具體原因有待進(jìn)一步分析。

本研究結(jié)果顯示，受累組患者病程長(zhǎng)于非受累組，表明晚期SSc患者更易出現(xiàn)血液系統(tǒng)異常，這可能與多方面因素有關(guān)。一方面，晚期SSc患者由于多種并發(fā)癥影響導(dǎo)致生活質(zhì)量更差[8]；另一方面，隨著病程的延長(zhǎng)，SSc患者內(nèi)臟纖維化更嚴(yán)重，更易引發(fā)各種合并癥。SSc-overlap常有其他自身抗體(包括抗U1RNP抗體、抗Pm-Scl抗體、抗Ro-52抗體、抗SSB抗體等可能導(dǎo)致血液系統(tǒng)受累的自身抗體)陽性，這些患者發(fā)生骨骼肌肉受累更早、更頻繁，被視為SSc一個(gè)單獨(dú)的疾病亞型[9]。SSc-overlap常合并SLE、RA、SS等自身免疫性疾病，其中約75% SLE患者在病程中出現(xiàn)WBC計(jì)數(shù)降低，25%患者出現(xiàn)PLT計(jì)數(shù)降低[10]。但本研究中兩組合并其他自身免疫性疾病患者比例比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，需進(jìn)一步研究探討。

SSc不同自身抗體的表達(dá)通常與不同的臨床表現(xiàn)及臨床亞型相關(guān)，如抗CENP-B抗體陽性的患者更易合并孤立性肺動(dòng)脈高壓，抗Scl-70抗體陽性患者更易發(fā)生彌漫性皮膚受累和肺纖維化，但與SSc血液系統(tǒng)受累有關(guān)的自身抗體并未被報(bào)道[11]。本研究中，兩組自身抗體陽性患者比例比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明SSc血液系統(tǒng)受累可能不是自身抗體所致，更可能與疾病的內(nèi)臟并發(fā)癥有關(guān)。本研究中，受累組腎臟受累、消化系統(tǒng)受累、心臟受累患者比例及炎癥指標(biāo)CRP、ESR水平均高于非受累組。既往研究表明，心臟受累是SSc死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一，約1/3的SSc死亡與心臟相關(guān)[12]。泰國的一項(xiàng)關(guān)于早期SSc患者死亡原因與死亡危險(xiǎn)因素的初始隊(duì)列研究表明，擴(kuò)張型心肌病是其最常見的SSc相關(guān)死亡原因，且貧血和ESR水平升高預(yù)示預(yù)后不良[13]。SSc患者腎臟最嚴(yán)重的并發(fā)癥為SRC，雖然目前SRC的發(fā)病率有所下降，但其仍是SSc死亡的主要原因[14]。SSc的胃腸道表現(xiàn)是其常見并發(fā)癥，可累及胃腸道任何部位，其中胃竇血管擴(kuò)張癥(又稱“西瓜胃”)可導(dǎo)致缺鐵性貧血或急慢性胃腸道失血[15]。一項(xiàng)納入225例SSc患者的研究表明，出現(xiàn)“西瓜胃”的患者更可能出現(xiàn)SRC[16]。加拿大硬皮病小組的一項(xiàng)研究結(jié)果顯示，1/4的SSc患者出現(xiàn)CRP水平升高，且與疾病活動(dòng)度、嚴(yán)重程度及生存期縮短相關(guān)[17]。以上研究均提示血液系統(tǒng)受累可能與SSc的嚴(yán)重臨床表現(xiàn)相關(guān)，且可能是內(nèi)臟并發(fā)癥引起的繼發(fā)性損害。

綜上所述，SSc患者發(fā)生血液系統(tǒng)受累更易出現(xiàn)腎臟、消化系統(tǒng)、心臟相關(guān)并發(fā)癥，且炎癥指標(biāo)更高，出現(xiàn)血液系統(tǒng)受累可能提示更嚴(yán)重的內(nèi)臟并發(fā)癥。