抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體相關(guān)性血管炎患者腎損傷預(yù)測(cè)模型的構(gòu)建與驗(yàn)證

張夢(mèng)珂 葉力夏提·阿德力別克 李靜

抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體(ANCA)相關(guān)性血管炎(AAV)是一組累及全身中小血管的自身免疫性疾病，可累及全身多個(gè)臟器[1-2]，其主要病理特征表現(xiàn)為血管壁的破壞。近年來(lái)，關(guān)于AAV的研究越來(lái)越多，其診斷治療均已取得很大進(jìn)步，但是依然給患者帶來(lái)了較大危害。AAV最常見(jiàn)且嚴(yán)重的并發(fā)癥是急性腎損傷(AKI)，可導(dǎo)致慢性腎臟病(CKD)、終末期腎功能衰竭(ESRD)甚至死亡[3]。早期診斷或識(shí)別AAV腎損傷并及時(shí)治療能有效降低患者腎臟損傷程度，延長(zhǎng)其生存時(shí)間。本文回顧性收集216例AAV患者的臨床資料，分析可能導(dǎo)致腎臟損傷的因素，并且繪制列線圖通過(guò)相關(guān)因素預(yù)測(cè)AAV患者走向透析或者死亡的概率。

對(duì)象與方法

1.對(duì)象：回顧性納入我院2010年1月～2017年12月確診為AAV的患者216例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合2012年美國(guó)北卡羅萊納州教堂山會(huì)議定義的AAV分類診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]及1990年美國(guó)風(fēng)濕學(xué)會(huì)(ACR)制訂的關(guān)于AAV的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；(2)血清ANCA檢測(cè)陽(yáng)性。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)原發(fā)性腎臟損傷或繼發(fā)于其他疾病的腎臟損傷；(2)繼發(fā)性血管炎。將216例患者隨機(jī)分為建模組(142例)和驗(yàn)證組(74例)。本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

2.方法

(1)一般臨床資料及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果收集：收集患者的一般臨床資料及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果[血肌酐(Cr)、血紅蛋白(Hb)、紅細(xì)胞沉降率(ESR)、PLT計(jì)數(shù)、血清K+、尿蛋白(PRO)、尿素氮(BUN)、補(bǔ)體C3、補(bǔ)體C4、D-二聚體、C反應(yīng)蛋白(CRP)、促甲狀腺激素(TSH)]。估算的腎小球?yàn)V過(guò)率(eGFR)采用慢性腎病流行病學(xué)合作研究(CKD-EPI)公式計(jì)算。CKD分期標(biāo)準(zhǔn)按照1999年美國(guó)腎臟病基金會(huì)腎臟病預(yù)后質(zhì)量倡議工作組(KDOQI)提出的CKD定義及分期標(biāo)準(zhǔn)。

(2)隨訪情況：采用電話隨訪的方式，隨訪起點(diǎn)為患者就診的時(shí)間，隨訪終點(diǎn)為2018年1月或患者死亡。統(tǒng)計(jì)患者隨訪期間透析或死亡的情況。

結(jié) 果

1.兩組患者的一般臨床資料和實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果比較：建模組及驗(yàn)證組未走向終點(diǎn)事件的患者分別為97例和44例，結(jié)局為終點(diǎn)事件的患者分別為45例和30例。兩組患者一般臨床資料和實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者一般臨床資料和實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果比較[M(P25,P75)]

2.影響AAV患者腎損傷的單因素、多因素logistic回歸分析結(jié)果：?jiǎn)我蛩豯ogistic回歸分析結(jié)果顯示，Hb、收縮壓、舒張壓、CRP、補(bǔ)體C3、血清K+、BUN、Cr、腎功能不全均是AAV患者腎損傷影響因素(P<0.05)。見(jiàn)表2。將單因素分析結(jié)果納入多因素logistic回歸35分析模型，血清K+為連續(xù)性變量；起病時(shí)的腎功能、補(bǔ)體C3為二分類變量；CKD 1期和CKD 2期定義為腎功能正常，CKD3期及以上定義為腎功能不全；C3<0.79 g/L定義為低水平的C3，C3≥0.79 g/L定義為正常水平的C3。結(jié)果顯示血清K+升高、補(bǔ)體C3水平降低、腎功能不全是AAV患者腎損傷的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表2 影響AAV患者腎損傷的單因素logistic回歸分析結(jié)果

表3 影響AAV患者腎損傷的多因素logistic回歸分析結(jié)果

3.預(yù)測(cè)AVA患者腎臟透析或死亡概率的列線圖：根據(jù)預(yù)測(cè)模型構(gòu)建AAV患者發(fā)生透析或死亡概率的列線圖，在圖中將對(duì)應(yīng)指標(biāo)的分值相加，最終得到的數(shù)值對(duì)應(yīng)相應(yīng)概率。如某患者補(bǔ)體C3低于正常水平(33分)，血清K+濃度為4 mmol/L(30分)，患者存在腎功能不全(36分)，則該患者的總分為99分，可預(yù)測(cè)其發(fā)生透析或者死亡的概率為53%。見(jiàn)圖1。

圖1 預(yù)測(cè)AVA患者腎臟透析或死亡概率的列線圖

4.對(duì)模型的評(píng)價(jià)和驗(yàn)證：建模組[0.768(95%CI0.740～0.789)]和驗(yàn)證組[0.730(95%CI0.720～0.745)]的ROC曲線下面積(AUC)均大于0.7，表明該模型對(duì)AVA患者是否進(jìn)展為終點(diǎn)事件具有較好的區(qū)分作用。見(jiàn)圖2、3。DCA曲線結(jié)果表明,當(dāng)預(yù)測(cè)概率介于0.2～0.7時(shí)，診斷患者發(fā)生終點(diǎn)事件比“全部診斷”或“全部不診斷”使患者獲益更多。

圖2 建模組的ROC曲線

圖3 驗(yàn)證組的ROC曲線

討 論

AAV患者最常見(jiàn)的并發(fā)癥是腎臟損害，腎功能進(jìn)行性惡化是其常見(jiàn)的表現(xiàn),往往會(huì)進(jìn)展為終末期腎病(ESKD),甚至死亡。目前國(guó)內(nèi)外大部分研究集中在AAV患者腎臟損傷的相關(guān)影響因素上，如起病時(shí)腎功能情況、補(bǔ)體C3、血清K+、Cr、Hb水平及年齡等，這些因素均會(huì)影響AAV患者腎臟預(yù)后[6-7]。但是對(duì)相關(guān)預(yù)測(cè)模型研究較少，導(dǎo)致不能量化腎臟損傷的概率。因此本研究通過(guò)回顧性分析，收集臨床已有數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，繪制列線圖，并進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證。

本研究綜合考慮了統(tǒng)計(jì)學(xué)意義和實(shí)際意義，選擇了3個(gè)預(yù)測(cè)指標(biāo)，分別是起病時(shí)的腎功能情況、血清K+及補(bǔ)體C3。既往文獻(xiàn)指出起病時(shí)腎功能情況是影響患者預(yù)后的因素，當(dāng)腎臟損傷時(shí)，促紅細(xì)胞生成素(EPO)分泌減少，因此易發(fā)生低Hb血癥[8]。目前許多研究已經(jīng)確定了Hb降低與死亡率之間的關(guān)系，低Hb血癥是AAV患者發(fā)生ESRD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[9]。本研究通過(guò)單因素和多因素logistic回歸分析，結(jié)果表明血清K+升高是AAV患者腎損傷的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可用于預(yù)測(cè)腎臟功能的預(yù)后。臨床上已有研究顯示住院患者死亡風(fēng)險(xiǎn)與血清K+濃度有著十分密切的關(guān)系，尤其是CKD和糖尿病患者[10]。這可能與AAV患者電解質(zhì)紊亂有關(guān)。AAV患者腎、肺功能受損，機(jī)體維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)的能力下降，同時(shí)也會(huì)造成其營(yíng)養(yǎng)不良。因此，AAV患者易發(fā)生電解質(zhì)紊亂。這提示在AAV的治療中，應(yīng)密切關(guān)注K+指標(biāo)，監(jiān)測(cè)AAV電解質(zhì)水平變化，及時(shí)糾正電解質(zhì)紊亂，改善患者預(yù)后。近年來(lái)，越來(lái)越多的研究表明補(bǔ)體替代激活途徑(ACP)在AAV患者中的重要作用[11]。同時(shí)也有研究證明，補(bǔ)體C3水平降低與AAV患者腎臟損傷及預(yù)后有著密切聯(lián)系[12]，低C3水平往往與較低的腎臟存活率、較高的患者死亡率顯著相關(guān)。因此，補(bǔ)體C3水平低可作為AAV患者腎損傷的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

目前，國(guó)內(nèi)關(guān)于AAV的研究主要集中于腎損傷的影響因素[13]，通過(guò)AAV患者腎損傷的相關(guān)因素構(gòu)建logistic回歸模型，僅以公式表達(dá)，在臨床上較難推廣。本研究根據(jù)回歸方程作出列線圖，可量化每個(gè)指標(biāo)對(duì)于結(jié)局的影響，具有良好的區(qū)分度和一致性。DCA曲線可得出患者在一定概率范圍內(nèi)被診斷為終點(diǎn)事件時(shí)的獲益情況。因此，該列線圖具有一定的臨床適用性。

但本研究仍然存在一定局限性：(1)該研究為回顧性研究，在樣本的選擇以及數(shù)據(jù)收集等方面都可能存在誤差；(2)該研究為單中心研究，相較多中心研究說(shuō)服力差，未來(lái)可在不同的地區(qū)和醫(yī)院再次進(jìn)行外部驗(yàn)證；(3)本研究中未收集腎穿刺活檢報(bào)告，因此未對(duì)AAV患者從病理類型上分層分析。

綜上所述，基于起病時(shí)的腎功能狀態(tài)、血清K+、補(bǔ)體C3做出的列線圖能夠很好的預(yù)測(cè)AAV患者腎臟預(yù)后的情況，未來(lái)應(yīng)該在多中心進(jìn)行外部驗(yàn)證，以期提高模型的說(shuō)服力，及早應(yīng)用于臨床，指導(dǎo)個(gè)體化治療。