外周血纖維蛋白原、血小板與淋巴細胞比值、癌胚抗原在老年結(jié)直腸癌中的預測作用研究

李亞男 熊枝繁 周琦 田德安 王格

近來有研究結(jié)果顯示，與無息肉患者相比，晚期腺瘤患者更有可能發(fā)展為結(jié)直腸癌[1]。結(jié)直腸息肉進展至CRC至少需10年[2]，而晚期CRC患者5年存活率僅為10%左右。目前CRC的檢出主要依賴于腸鏡檢查及組織活檢，因腸鏡檢查較為痛苦，且費用高，預約等待時間長，導致部分CRC檢出延誤。因此，探索簡便易行用于CRC篩查的新指標意義重大[3]。研究表明慢性炎癥過程影響腫瘤的治療及發(fā)生發(fā)展的所有階段[4]。鄧建忠等[5]發(fā)現(xiàn)外周血纖維蛋白原(FIB)和血小板與淋巴細胞比值(PLR)高水平CRC患者中位總生存時間及無疾病進展時間均明顯短于低水平患者，預示預后不良。本研究通過回顧分析CRC及其不同臨床病理特征患者外周血中FIB、PLR、癌胚抗原(CEA)水平的變化，旨在探討其對老年CRC的預測作用。

對象與方法

1.對象：2019年6月～2019年12月華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院收治的老年CRC患者87例(CRC組)，本院同期收治的老年結(jié)直腸腺瘤性息肉(CAP)患者73例(CAP組)。納入標準：(1)年齡≥ 60歲；(2)經(jīng)病理檢查明確診斷[6]；(3)首次確診CRC或CAP。排除標準：(1)近1個月內(nèi)有炎性反應或急性感染病史；(2)有自身免疫性疾病、血液系統(tǒng)疾病史；(3)術前接受新輔助治療；(4)近期使用抗生素、抗炎藥物；(5)其他惡性腫瘤病史。本研究經(jīng)華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院倫理委員會審核批準。

2.方法：收集所有患者一般資料(性別、年齡)及入院后首次實驗室檢查結(jié)果(外周血血小板、淋巴細胞、FIB、CEA)，計算PLR。收集所有患者的臨床資料，包括腫瘤部位、直徑、浸潤深度(T1～T4逐漸加深)、脈管及神經(jīng)侵犯及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、Ki-67指數(shù)。依據(jù)第8版美國癌癥聯(lián)合委員會(AJCC)結(jié)直腸癌TMN分期系統(tǒng)進行TNM分期[7]，將CRC組患者分為CRCⅠ 期組(22例)、CRCⅡ期組(25例)、CRC Ⅲ期組(35例)和CRC Ⅳ期組(5例)；根據(jù)腫瘤細胞與其相應組織正常細胞的相似度，將CRC組患者分為高分化組(5例)、中分化組(63例)、中-低分化組(14例)和低分化組(5例)；分別將FIB≥3.39 g/L、PLR≥182.50、CEA≥3.22 ng/ml的CRC組患者作為FIB高表達組、PLR高表達組及CEA高表達組，反之為低表達組。

結(jié) 果

1.CAP組和CRC組患者一般臨床資料比較：兩組患者性別比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。CRC組患者年齡、FIB、PLR、CEA水平均高于CAP組(P<0.05)，見表1。進一步Spearman相關分析結(jié)果顯示，年齡(r=0.197)、FIB(r=0.356)、PLR(r=0.235)、CEA(r=0.408)與CRC的發(fā)生均呈正相關(P<0.05)。

表1 兩組患者一般臨床資料比較[M(P25，P75)]

表2 CAP組和不同分化CRC組患者外周血FIB、PLR、CEA水平的比較[M(P25，P75)]

2.CAP組和不同分化CRC組、不同分期CRC組患者外周血FIB、PLR、CEA水平的比較：與CAP組患者比較，CRC中分化組和中-低分化組患者的FIB和CEA水平均顯著升高(P<0.05)；與CAP組和CRC中分化組患者比較，CRC中-低分化組患者PLR水平顯著升高(P<0.05)。見表2。與CAP組患者比較，CRCⅡ期、Ⅲ期組患者CEA和FIB水平均顯著升高，CRCⅡ期組PLR水平顯著升高(P<0.05)；與CRCⅠ期組患者比較，CRCⅡ期、Ⅲ期組FIB水平顯著升高(P<0.05)。見表3。

表3 CAP組和不同分期CRC組患者外周血FIB、PLR、CEA水平的比較[M(P25，P75)]

3.外周血FIB、PLR、CEA不同表達組間臨床資料比較：FIB高表達組腫瘤浸潤深度T3～T4患者比例高于FIB低表達組(P=0.005),見表4。PLR高表達組腫瘤在結(jié)腸部位、腫瘤直徑>5 cm、浸潤深度T3～T4患者比例均高于PLR低表達組(P<0.05),見表5。CEA低表達組和高表達組間臨床資料比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05),見表6。

表4 FIB低表達組與FIB高表達組臨床資料比較[例，(%)]

表5 PLR低表達組與PLR高表達組臨床資料比較[例，(%)]

表6 CEA低表達組與CEA高表達組臨床資料比較[例，(%)]

4.外周血FIB、PLR、CEA水平對老年CRC患者的診斷價值：ROC曲線分析結(jié)果顯示，3項指標聯(lián)合應用

診斷老年CRC的ROC曲線下面積(AUC)大于FIB、PLR和CEA單獨及兩兩聯(lián)合應用，且敏感度最高；單一指標中PLR特異性最高，但敏感度低。見表7。

表7 外周血FIB、PLR、CEA診斷老年CRC的ROC曲線分析結(jié)果

討 論

CRC的發(fā)病率在全球范圍內(nèi)呈明顯上升趨勢，嚴重威脅著人類健康[8]。據(jù)報道，CRC患者的生存期受病情發(fā)展的影響，CRC Ⅰ期患者的5年生存率為91%，Ⅱ期為82%，Ⅳ期僅為12%[9]。近年來，CRC發(fā)病趨于年輕化，但老年CRC患者術后1年死亡率仍然很高[10]，因此老年人群中CRC的篩查意義重大。

由腫瘤引發(fā)的全身炎癥反應在外周血中主要表現(xiàn)為炎癥細胞數(shù)量的改變(中性粒細胞及血小板增多、淋巴細胞減少)，從而形成了一個腫瘤炎癥狀態(tài)，進而可促進腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及遠處轉(zhuǎn)移[11]。有研究發(fā)現(xiàn)，消化道腫瘤中原有的炎癥微環(huán)境和凝血系統(tǒng)的激活與腫瘤的發(fā)展、血管生成、轉(zhuǎn)移、化療抵抗及復發(fā)有著內(nèi)在的聯(lián)系[12]。唐國富等[13]研究發(fā)現(xiàn)有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及遠處轉(zhuǎn)移、腫瘤浸潤越深、腫瘤分期越晚的患者，術前FIB水平越高，且多因素分析提示術前FIB高水平是影響CRC預后的獨立危險因素。PLR升高時，慢性炎癥可刺激腫瘤的發(fā)生發(fā)展，Stojkovic等[14]發(fā)現(xiàn)PLR是診斷和早期識別CRC不同階段的有用標志物；周婷等[15]研究發(fā)現(xiàn)，PLR不僅可有效預測CRC，且從CRCⅡ期開始升高，可能有助于CRC的早期診斷。CEA主要作用是輔助診斷惡性腫瘤、判斷腫瘤預后、監(jiān)測治療療效和腫瘤是否復發(fā)等，單一檢測血清CEA對CRC早期診斷的價值有限，但聯(lián)合其他指標(如糞便鈣衛(wèi)蛋白[16]、PLR[17]等)可顯著提高診斷CRC效能[18]。

本研究發(fā)現(xiàn)，與CAP組患者相比，CRC組患者外周血FIB、PLR水平明顯升高，提示外周血FIB、PLR在老年患者結(jié)直腸炎癥-癌癥轉(zhuǎn)換中起到一定預測作用，且FIB、PLR、CEA聯(lián)合應用診斷老年CRC的AUC為0.829，敏感度為65.5%，特異度達87.7%，可大大提高CRC的檢出率。本研究同時發(fā)現(xiàn)FIB、PLR、CEA水平的升高與腫瘤TNM分期及分化程度的進展有關，表明FIB、血小板、淋巴細胞參與的炎性反應可能參與惡性腫瘤進展的不同階段，可促進腫瘤的發(fā)生發(fā)展，并對腫瘤的檢出、分期、預后預測有一定價值，這與周婷等[15]通過對檢測459例CRC患者、203例同期結(jié)直腸息肉患者及214例健康體檢者FIB、PLR水平分析得到的結(jié)果相似。本研究發(fā)現(xiàn)CRC高分化程度和Ⅰ期患者外周血中FIB、PLR、CEA水平與CAP組患者相比無明顯差異，提示在炎癥-癌癥轉(zhuǎn)換中FIB、PLR、CEA水平對于CRC的早期診斷價值可能有限，但是本研究發(fā)現(xiàn)FIB、PLR水平與CRC發(fā)生部位、腫瘤直徑、浸潤深度有關，表明FIB、PLR高表達可能對CRC的分期、分化程度與預后評估有預測作用。

本研究發(fā)現(xiàn)血管及神經(jīng)侵犯、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、Ki-67指數(shù)與FIB、PLR、CEA表達水平無明顯相關，可能需要擴大樣本量證實該結(jié)論。但本研究表明，不同標記物的聯(lián)合檢測可能有助于提高CRC的檢出。近年來有研究指出，血清維生素D水平與結(jié)腸息肉及腫瘤的發(fā)生呈負相關[19]，維生素D的檢測已在臨床廣泛開展，因此，有望聯(lián)合維生素D、FIB、PLR、CEA水平檢測提高CRC的診斷價值。

綜上所述，外周血FIB、PLR在老年患者結(jié)直腸炎癥-癌癥轉(zhuǎn)換中起到一定的預測作用，且FIB、PLR、CEA聯(lián)合檢測可提高老年CRC的檢出率；FIB、PLR、CEA水平升高有助于早期識別老年CRC患者，并有助于預后評估。但本研究為單中心回顧性研究，研究結(jié)論尚需多中心、前瞻性研究來進一步證實。