MR導(dǎo)向經(jīng)皮微波消融治療肝癌伴中重度肝硬化*

劉一銘 許凱豪 焦德超 吳昆鵬 王朝艷 韓新巍

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院放射介入科，鄭州 450052)

肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)伴中重度肝硬化的首選治療方案是肝移植，但由于器官短缺和經(jīng)濟(jì)因素的限制，尚不能普及[1]。由于肝癌伴中重度肝硬化患者行肝切除有較高的肝衰竭發(fā)生率，被列為相對手術(shù)禁忌證[2]。消融治療具有微創(chuàng)、可重復(fù)、費(fèi)用低等優(yōu)勢，被廣泛接受并進(jìn)入臨床指南[3]。定位病灶是精確消融的第一步，磁共振(magnetic resonance，MR)對肝硬化背景下小肝癌檢出率高達(dá)92%以上，能否將MR的診斷優(yōu)勢轉(zhuǎn)化為治療優(yōu)勢[4]？2002年Morikawa等[5]報(bào)道0.5T開放式MR引導(dǎo)下肝腫瘤熱消融術(shù)，技術(shù)成功率100%，但當(dāng)時磁兼容設(shè)備不成熟，操作復(fù)雜。2019年4月～2021年6月，我們對26例肝癌伴中重度肝硬化患者在3.0T閉合式MR引導(dǎo)下行經(jīng)皮微波消融(percutaneous microwave ablation，PMA)，消融針與磁場兼容性好，病灶顯示清晰，報(bào)道如下。

1 臨床資料與方法

1.1 一般資料

本組26例，男19例，女7例。年齡45～79歲，(65.0±8.7)歲。11例因腹脹伴腹水就診，6例因右上腹不適就診，6例因肝癌病史定期復(fù)查，3例體檢發(fā)現(xiàn)肝占位就診。6例既往接受栓塞治療(3例)或栓塞聯(lián)合消融治療(3例)。乙肝24例，丙肝2例。肝硬化5～36年，(18.7±7.8)年。吲哚菁綠15 min滯留率(indocyanine green retention rate at 15 minutes，ICG-R15)(28.58±4.81)%(20.0%～36.0%)。MR提示共43枚肝癌病灶(其中CT提示33枚，彩超提示37枚)，1枚12例，2枚11例，3枚3例；病灶位于S5段12枚，S8段8枚，S6段8枚，S7段7枚，S4段5枚，S3段3枚；膈下病灶12枚(27.9%)；病灶最大徑(2.86±0.93)cm(0.9～4.8 cm)。肝硬化程度Child-Pugh B級19例，C級7例。術(shù)前丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase，ALT)(59.69±13.24)U/L(34.0～84.0 U/L)；天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspartate aminotransferase，AST)(59.42±9.70)U/L(44.0～80.0 U/L)；總膽紅素(total bilirubin，TB)(36.62±8.07)μmol/L(18.0～54.0 μmol/L)。甲胎蛋白(alpha fetoprotein，AFP)(96.00±75.03)ng/ml(9.0～361.0 ng/ml)，其中20例升高。3例術(shù)前有病理學(xué)證據(jù)，23例根據(jù)我國衛(wèi)健委頒布的《原發(fā)性肝癌診療指南(2022年版)》標(biāo)準(zhǔn)[3]診斷為肝癌，臨床分期Ⅰ期5例，Ⅱ期8例，Ⅲ期6例，Ⅳ期7例。

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《原發(fā)性肝癌診療指南(2022年版)》診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]；Child-Pugh B或C級；ICG-R15>20%但<40%；腫瘤最大徑≤5 cm且病灶數(shù)≤3枚；腫瘤無門脈侵犯；Karnofsky評分≥70分。

排除標(biāo)準(zhǔn)：無法控制的重度腹水；預(yù)計(jì)生存期≤3個月；重度凝血功能障礙，凝血酶原時間(PT)>25 s；幽閉恐懼癥或存在磁共振掃描相關(guān)禁忌證。

1.2 方法

1.2.1 儀器 德國西門子公司3.0T閉合式MR(Magenetom Verio，孔徑70 cm)。南京億高微波系統(tǒng)工程有限公司磁兼容微波發(fā)生儀(ECO-100E系統(tǒng)，電壓220 V，頻率2450 MHz)，微波天線(1.8×150 mm，長度3.5 cm)及消融針(ECO-100AI13磁兼容微波刀，16G)。美國INVIVO公司TVS型心電監(jiān)護(hù)儀。主要序列見表1，每次采用16 s瞬間閉氣完成掃描。

表1 本臨床研究消融術(shù)中主要序列參數(shù)

1.2.2 術(shù)前準(zhǔn)備 提前給予保肝、提升蛋白等支持治療，將肝功能盡可能調(diào)節(jié)至Child-Pugh B級。術(shù)前7天完成血常規(guī)、肝腎功能、凝血功能、電解質(zhì)、心肺功能檢查、傳染病4項(xiàng)、腫瘤標(biāo)記物、ICG-R15、Child-Pugh評分，腹部增強(qiáng)CT或MR。交代MR引導(dǎo)介入治療的注意事項(xiàng)，鍛煉閉氣配合掃描。建立右手背靜脈通路。

1.2.3 PMA 患者仰臥于MR檢查床上，根據(jù)術(shù)前MR病灶所在位置，體表放置魚肝油定位敷貼，放置體部線圈，右美托咪定(0.5 μg/kg)和地佐辛(10 mg)聯(lián)合靜脈麻醉。首先行上腹部T1WI和T2WI掃描再次定位肝內(nèi)病灶，常見序列參數(shù)見表1，T2WI鑒別肝癌和肝硬化結(jié)節(jié)。選擇適當(dāng)層面，規(guī)劃合適穿刺點(diǎn)和穿刺路徑，取下體部線圈，標(biāo)記皮膚穿刺點(diǎn)，消毒鋪巾，2%利多卡因局麻，放置體部線圈并暴露穿刺點(diǎn)，尖刀片刺破皮膚，根據(jù)預(yù)定穿刺路徑刺入16G磁兼容微波刀，采用分步進(jìn)針法，每次反復(fù)T1WI和T2WI快速掃描(16 s完成)確定穿刺針位置，掃描期間患者閉氣，直至命中腫瘤。根據(jù)病灶大小和位置選擇消融功率和時間(建議單循環(huán)功率45～70 W，時間6～10 min)，水冷循環(huán)降低針桿溫度，技術(shù)要求為以T1WI上高信號環(huán)完全覆蓋中央低信號腫瘤及外周0.5 cm以上，或T2WI上高信號腫瘤及外周0.5 cm內(nèi)信號明顯下降(“靶征”)后停止微波消融。病灶≥3 cm可采用分步消融策略。消融結(jié)束后，20 W功率進(jìn)行針道消融。見圖1、2。多病灶同期多針穿刺完成。

1.2.4 觀察指標(biāo) ①單病灶微波刀穿刺針調(diào)整次數(shù)，即MR掃描次數(shù)；穿刺時間，由定位掃描開始至微波刀刺中靶病灶，精確到秒，換算成分鐘。②并發(fā)癥，參照歐洲心血管和介入放射學(xué)會(CIRSE)標(biāo)準(zhǔn)[6]：1分，術(shù)中可解決的并發(fā)癥，對整個操作無影響，無后遺癥；2分，需術(shù)后48 h觀察，無術(shù)后額外治療，無后遺癥；3分，術(shù)后需額外治療并延長住院時間48 h，無后遺癥；4分，導(dǎo)致永久性輕中度后遺癥，影響工作和生活；5分，導(dǎo)致永久性重度后遺癥，日常工作需他人輔助；6分，死亡。4～6分為主要并發(fā)癥，1～3分為輕微并發(fā)癥。③局部病灶消融情況，根據(jù)我國《冷熱多模態(tài)消融治療肝臟惡性腫瘤操作規(guī)范專家共識》標(biāo)準(zhǔn)[7]術(shù)后1個月采用肝臟增強(qiáng)MR或CT評價，完全消融(complete ablation，CA)為腫瘤局部強(qiáng)化完全消失，否則定義為非完全消融(incomplete ablation，ICA)。④術(shù)后1個月復(fù)查血常規(guī)、肝功能、凝血功能和AFP。⑤局部病灶評價CA后，間隔3個月復(fù)查增強(qiáng)MR或CT。其間可根據(jù)腫瘤科醫(yī)師意見進(jìn)行其他系統(tǒng)治療。記錄總生存期(overall survival，OS)。

2 結(jié)果

40枚病灶消融術(shù)中顯示清晰，3例膈肌下病灶顯示稍欠佳，主要是患者呼吸配合欠佳，后在喉罩輔助麻醉控制呼吸下順利完成PMA。微波針在T1WI和T2WI上均表現(xiàn)為低信號，微波能量輻射端(長16 mm)較針桿纖細(xì)，肝內(nèi)病灶和周圍解剖結(jié)構(gòu)顯示清晰，病變消融后T1WI顯示局部為明顯高信號，且隨時間延長而更加明顯；原腫瘤在消融前后均為低信號，因此消融后形成明顯的“靶征”，呈同心圓分布(中央低信號，外周高信號環(huán))，見圖1G、圖2E。消融后T2WI上消融區(qū)為低信號，周圍可見高信號水腫帶環(huán)繞，且隨時間延長而更加明顯。穿刺需調(diào)整10次以上10枚病灶，7～10次14枚病灶，3～6次16枚病灶，3枚病灶調(diào)整1～2次即可。穿刺成功率100%，穿刺時間(10.50±2.85)min(5.89～14.87 min)。總手術(shù)時間(55.21±6.43)min(44.52～75.88 min)。3例輕微并發(fā)癥，其中2例為反應(yīng)性右側(cè)胸腔積液，1例為穿刺導(dǎo)致少量氣胸，均無需特殊治療，順利出院，未見膈肌穿孔、膽漏、感染、嚴(yán)重氣胸、大出血等主要并發(fā)癥發(fā)生。

圖1 男，62歲，乙肝肝硬化17年，S4段肝癌病灶直徑3.79 cm，Child-Pugh評分8分，AFP 121.4 ng/ml。A～D.術(shù)前T1WI(A)、T2WI(B)、增強(qiáng)T1(C和D)顯示多發(fā)肝硬化結(jié)節(jié)背景上，可見局部腫瘤邊界清楚(白箭頭)；E～H.穿刺命中腫瘤，完成局部消融(消融參數(shù)60 W，14 min)，T1WI可見高信號“靶征”覆蓋原低信號腫瘤區(qū)；I～L.術(shù)后6個月，T1WI(I)、T2WI(J)、增強(qiáng)T1(K和L)可見局部腫瘤完全去血管化，評價完全消融，AFP降至11.35 ng/ml 圖2 男，68歲，乙肝肝硬化23年伴腹水，S7段肝癌病灶直徑2.11 cm，Child-Pugh評分10分，AFP 67.3 ng/ml。A.術(shù)前T1WI可見低信號腫瘤；B、C.橫斷面(B)、矢狀位(C)可見穿刺命中腫瘤，無偽影；D～F.完成局部消融(參數(shù)50W，6 min)，可見腫瘤周邊信號增高，形成靶征，提示完全消融；G、H.術(shù)后2個月復(fù)查，T1WI(G)和T2WI(H)顯示局部病灶完全消融(箭頭)，AFP降至5.8 ng/ml

1個月隨訪，43枚病灶局部CA率95.3%(41/43)，2枚位于膈肌下的病灶(最大徑4.8、3.9 cm)局部仍有強(qiáng)化，評價為ICA。其中腫瘤最大徑≤3 cm和>3 cm的局部CA率分別為100%(22/22)和90.5%(19/21)。ALT、AST、TB術(shù)前與術(shù)后1個月差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[(59.69±13.24)U/L vs. (60.12±11.18)U/L，t=-0.18，P=0.86；(59.42±9.70)U/L vs. (61.38±10.00)U/L，t=-1.18，P=0.25；(36.62±8.07)μmol/L vs. (36.92±9.45)μmol/L，t=-0.26，P=0.80]，AFP術(shù)后1個月明顯低于術(shù)前[(96.00±75.03)ng/ml vs. (22.12±14.68)ng/ml，t=4.26，P=0.00]。

26例隨訪8～26個月，平均18.4月。11例因腫瘤復(fù)發(fā)行栓塞治療，6例靶向或聯(lián)合免疫治療，6例再次消融治療。死亡9例(5例慢性肝功能衰竭，2例突發(fā)消化道大出血，2例腫瘤進(jìn)展)。中位OS為21.0月(95%CI：16.9～25.0)，1年、2年OS率為92.0%和23.9%。

3 討論

肝移植、外科切除、介入消融是公認(rèn)的三大根治性肝癌治療方案。肝移植因肝源和經(jīng)濟(jì)原因臨床應(yīng)用受限，肝功能儲備能力差(尤其Child-Pugh B級及以上)患者行外科切除易導(dǎo)致肝衰竭，因此，介入消融逐漸成為主流技術(shù)[8]。辨別、定位是肝癌消融的第一步，重度肝硬化患者常有多發(fā)肝硬化結(jié)節(jié)，尤其對小肝癌合并重度肝硬化患者，相較于常用的超聲和CT，MR對肝硬化結(jié)節(jié)和肝癌的鑒別有一定的技術(shù)優(yōu)勢[8]。理論上，MR具有以下優(yōu)勢[9]：①有利于區(qū)分肝硬化結(jié)節(jié)和肝癌結(jié)節(jié)。肝硬化結(jié)節(jié)T1WI為高信號，T2WI為低信號，其中T1WI高信號中以栗粒狀、均勻的小再生結(jié)節(jié)為主，彌漫性分布；而肝癌T1WI為低信號，T2WI為中高信號。②穿刺針偽影對病灶顯示無干擾。③可任意切面成像和多參數(shù)成像。④即刻評價消融范圍(“靶征”可作為凝固性壞死的標(biāo)志)。⑤可三維圖像重建，快速了解毗鄰器官結(jié)構(gòu)。⑥軟組織分辨率高，最大程度避免血管和神經(jīng)損傷。⑦無輻射。

鑒于對肝癌合并重度肝硬化患者精準(zhǔn)定位病灶和降低并發(fā)癥的需求，學(xué)者們進(jìn)行了技術(shù)上的探索，包括腹腔鏡下消融[10]、開腹直視消融[11]等，對病灶直視下毀損。2004年李成利等[12]報(bào)道在0.23T開放式MR引導(dǎo)下完成14例肝腫瘤激光消融治療，之后國內(nèi)多家單位報(bào)道了MR引導(dǎo)下肝腫瘤消融的可行性和安全性[13～18](表2)，技術(shù)成功率均為100%，輕微并發(fā)癥發(fā)生率2.4%～82.3%，CA率70%以上。但由于MR設(shè)備昂貴和磁兼容微創(chuàng)器械的限制，尚不能在國內(nèi)普及。MR平掃可以依據(jù)明確的“靶征”來精準(zhǔn)判斷毀損范圍，對實(shí)時消融評價具有重要的意義。近年來，國產(chǎn)磁兼容微波刀取得突破性進(jìn)展，介入性MR也有國產(chǎn)化趨勢，該技術(shù)有美好的前景[19]。

表2 國內(nèi)MR引導(dǎo)下腫瘤消融的文獻(xiàn)報(bào)道

Facciorusso等[20]觀察到消融后腫瘤局部進(jìn)展均發(fā)生在消融區(qū)邊界，而且多項(xiàng)研究強(qiáng)調(diào)腫瘤消融“安全邊界”的重要性。消融區(qū)域清晰顯示是MR引導(dǎo)PMA治療重度肝硬化背景下肝癌病灶的最大優(yōu)勢，其在T1WI上呈高信號，在T2WI上呈低信號，與周圍正常肝組織分界清楚。腫瘤周圍正常肝組織的肝竇在熱效應(yīng)下明顯擴(kuò)張，紅細(xì)胞集聚。消融后紅細(xì)胞和肝組織出現(xiàn)凝固性壞死，T1WI上信號強(qiáng)度明顯增加，與出血的影像學(xué)表現(xiàn)一致。然而，腫瘤區(qū)缺乏肝竇，只有少量的紅細(xì)胞滲出和積聚。這種原腫瘤病灶消融區(qū)和消融的肝組織之間紅細(xì)胞數(shù)量的明顯差異是T1WI上顯示的“靶征”的形成原因[21]。只有當(dāng)病灶被“靶征”消融區(qū)完全覆蓋時，才能被認(rèn)為是腫瘤病灶發(fā)生完全凝固性壞死，即在T1WI上出現(xiàn)高強(qiáng)度的邊緣，在T2WI上出現(xiàn)低強(qiáng)度的邊緣(包括超過5～10 mm的“安全邊界”)。因此，我們認(rèn)為這個標(biāo)志對于確定消融的范圍和指導(dǎo)殘余腫瘤的消融是有效的。

獲得滿意的影像質(zhì)量才能發(fā)揮MR的技術(shù)優(yōu)勢。本組23例消融術(shù)中病灶細(xì)節(jié)顯示清晰，僅3例膈肌下病灶患者呼吸配合稍差，細(xì)節(jié)顯示欠佳，這得益于對呼吸的控制(術(shù)前訓(xùn)練患者16 s閉氣能力)和3.0T的較高場強(qiáng)，必要時喉罩通氣輔助下通過對潮氣量控制實(shí)現(xiàn)對呼吸控制，進(jìn)而獲得優(yōu)質(zhì)圖像，這對2 cm以內(nèi)的小肝癌顯像非常必要。

MR引導(dǎo)只是引導(dǎo)方式的變化，消融的核心技術(shù)不變。MR能夠發(fā)揮影像學(xué)優(yōu)勢快速準(zhǔn)確定位病灶，并通過“靶征”實(shí)時評價消融結(jié)果。本組術(shù)后1個月ALT、AST、TB較術(shù)前升高但無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而AFP明顯下降，且直徑≤3 cm腫瘤的CA率達(dá)100%，說明MR引導(dǎo)下消融能夠?qū)χ兄囟雀斡不颊摺? cm癌結(jié)節(jié)實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)毀損，對肝功能影響很小，未來MR有望成為超聲和CT顯示欠佳的小肝癌的首選導(dǎo)向工具。

當(dāng)然，MR引導(dǎo)消融治療也存在一些技術(shù)缺陷：①掃描時需要屏氣(我們要求患者掃描時屏氣16 s)，而CT和超聲掃描無須屏氣；②便利性不如超聲；③閉合式MR孔徑小，過度肥胖者不適用；④MR機(jī)器昂貴。本回顧性研究有一定的設(shè)計(jì)缺陷，如病例數(shù)少、隨訪時間短、缺乏對照，仍需進(jìn)一步增加樣本量和延長隨訪時間，尤其是與常規(guī)導(dǎo)向工具(超聲、CT)進(jìn)行對比，客觀評價該技術(shù)的優(yōu)劣。