雷珠單抗注射后不同時(shí)間點(diǎn)光凝治療缺血型視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞的療效對(duì)比

田 琴，劉興德，萬(wàn)俊梅

（四川大學(xué)華西醫(yī)院資陽(yáng)醫(yī)院 資陽(yáng)市第一人民醫(yī)院眼科，資陽(yáng) 641300）

視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞（central retinal vein occlusion，CRVO）為臨床常見(jiàn)的視網(wǎng)膜血管性疾病，其病因復(fù)雜，血流動(dòng)力學(xué)異常、高血壓、視網(wǎng)膜炎癥、動(dòng)脈硬化等因素均可導(dǎo)致CRVO[1-3]。CRVO在臨床上可分為缺血型CRVO 和非缺血型CRVO，其中缺血型CRVO 可導(dǎo)致血管通透性增加，引起血—視網(wǎng)膜屏障的破壞而使血管中的液體成分滲出，進(jìn)而形成黃斑水腫，導(dǎo)致患者視力下降，治療難度較大[4]。CRVO 主要采用視網(wǎng)膜激光光凝治療，以改善視網(wǎng)膜的缺血、缺氧狀態(tài)，該療法雖可減輕黃斑水腫，但對(duì)于患者視力的改善效果有限。近年研究發(fā)現(xiàn)，雷珠單抗等抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）藥物聯(lián)合視網(wǎng)膜激光治療可提高療效。然而，目前針對(duì)雷珠單抗玻璃體注射后激光治療的時(shí)間點(diǎn)尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。有學(xué)者采取雷珠單抗注射療程完成后再行光凝的療法，另有學(xué)者采取每次雷珠單抗注射后進(jìn)行一次激光光凝的療法[5-6]。本研究通過(guò)比較雷珠單抗玻璃體注射后不同時(shí)間點(diǎn)視網(wǎng)膜激光治療缺血型CRVO 的療效，以期為臨床激光治療時(shí)間的選擇提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020 年1—10 月資陽(yáng)市第一人民醫(yī)院收治的94 例缺血型CRVO 患者。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)散瞳后眼底檢查、光學(xué)相干斷層掃描（OCT）、熒光素眼底血管造影（FFA）檢查確診為CRVO；（2）單側(cè)患?。唬?）首次發(fā)??；（4）神志清醒，可配合檢查、治療及隨訪。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）有眼科手術(shù)史的患者；（2）合并其他眼科疾病的患者；（3）對(duì)治療藥物過(guò)敏者；（4）急慢性感染性疾病、惡性腫瘤患者；（5）合并重要臟器嚴(yán)重功能障礙者。本研究已取得本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（審批號(hào)：202202172）。所有患者均已簽署知情同意書(shū)。

按隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為觀察組和對(duì)照組，每組47 例。觀察組中男24 例，女23 例；平均年齡（52.95±7.11）歲；平均病程（1.79±0.52）個(gè)月；高血壓10例，糖尿病3例。對(duì)照組中男27例，女20例；平均年齡（53.17±6.97）歲；平均病程（1.84±0.53）個(gè)月；高血壓11 例，糖尿病5 例。兩組患者性別、年齡等一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。

1.2 方法

1.2.1 玻璃體穿刺注藥 術(shù)前3 d連續(xù)給予加替沙星滴眼液（楚雄老撥云堂藥業(yè)有限公司）滴眼，4次/d。術(shù)前對(duì)患眼進(jìn)行常規(guī)沖洗，消毒鋪巾，以鹽酸丙美卡因滴眼液（蘇州工業(yè)園區(qū)天龍制藥有限公司）進(jìn)行表面麻醉，開(kāi)瞼器開(kāi)瞼后用30G針以患側(cè)鼻下象限或顳下為進(jìn)針點(diǎn)，在角膜緣4 mm處、經(jīng)睫狀體平坦處呈垂直角度進(jìn)針，并緩慢將針頭刺入玻璃體腔，顯微鏡下確認(rèn)針頭位置后緩慢注入雷珠單抗注射液（瑞士Novartis Pharma Schweiz AG）0.5 mg，注射完畢后拔出針頭，在穿刺點(diǎn)壓迫1 min。術(shù)后15 min測(cè)眼壓，若眼壓升高至6.65 kPa 以上則行前房穿刺使眼壓降至正常。術(shù)畢給予妥布霉素地塞米松眼膏（齊魯制藥有限公司）患側(cè)結(jié)膜囊內(nèi)給藥，常規(guī)包扎，術(shù)后1周內(nèi)以加替沙星滴眼液預(yù)防感染，每月進(jìn)行1次穿刺給藥，連續(xù)3個(gè)月。

1.2.2 激光光凝治療 術(shù)前采用復(fù)方托吡卡胺滴眼液（邯鄲康業(yè)制藥有限公司）進(jìn)行散瞳處理，鹽酸丙美卡因滴眼液（南京瑞年百思特制藥有限公司）表面麻醉，采用Lumenis激光治療儀（科醫(yī)人醫(yī)療激光設(shè)備貿(mào)易（北京）有限公司）進(jìn)行激光光凝治療，波長(zhǎng)532 nm，治療功率150～250 mW，曝光時(shí)間0.15～0.20 s，黃斑區(qū)光斑直徑100 μm，視網(wǎng)膜無(wú)灌注區(qū)光斑直徑200 μm，間隔直徑1 個(gè)光斑。先在黃斑區(qū)以格柵樣光凝，根據(jù)患者FFA 檢查情況，對(duì)于出現(xiàn)無(wú)灌注區(qū)時(shí)進(jìn)行局部光凝治療，術(shù)后常規(guī)給予加替沙星滴眼3 d。對(duì)照組光凝治療時(shí)間為最后1 次雷珠單抗玻璃體注射后3 d，之后每周1 次，連續(xù)3 次；觀察組光凝治療時(shí)間為每次進(jìn)行雷珠單抗玻璃體注射后3 d。

1.3 觀察指標(biāo)

比較兩組臨床療效、最佳矯正視力、黃斑中央厚度、玻璃體腔相關(guān)因子水平、球結(jié)膜微循環(huán)指標(biāo)及并發(fā)癥發(fā)生情況。記錄兩組并發(fā)癥及視網(wǎng)膜激光光凝治療完成后1年內(nèi)復(fù)發(fā)情況。

1.3.1 臨床療效 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[7]：在視網(wǎng)膜激光光凝治療完成后6 個(gè)月進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，（1）顯效：OCT結(jié)果顯示黃斑水腫基本消失，視網(wǎng)膜出血吸收面積＞75%，F(xiàn)FA 檢查顯示未見(jiàn)無(wú)灌注區(qū)與視網(wǎng)膜新生血管、熒光素滲漏，矯正視力較治療前提高＞0.1；（2）有效：視網(wǎng)膜出血面積吸收25%～75%，F(xiàn)FA檢查顯示無(wú)灌注區(qū)與視網(wǎng)膜新生血管、熒光素滲漏均有所改善，視力提高0.04～0.1；（3）無(wú)效：視網(wǎng)膜出血面積吸收＜25%，F(xiàn)FA 檢查未見(jiàn)明顯改善甚至惡化，視力無(wú)明顯的提高或反而降低。臨床總有效率=（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.3.2 最佳矯正視力和黃斑中央厚度 分別于治療前和視網(wǎng)膜激光光凝治療完成后1 個(gè)月，采用國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)視力表檢測(cè)最佳矯正視力[7]，采用OCT 檢測(cè)黃斑中央厚度[8]。

1.3.3 玻璃體腔相關(guān)因子水平 分別于治療前和療程結(jié)束后，抽取患者玻璃體液0.5 mL，置于無(wú)菌硅化管中，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）法檢測(cè)玻璃體腔液中VEGF、白細(xì)胞介素（IL）-6 和IL-8 水平。試劑盒均購(gòu)于上海澤葉生物科技有限公司，檢測(cè)過(guò)程嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行操作。

1.3.4 球結(jié)膜微循環(huán)指標(biāo) 分別于治療前和療程結(jié)束后，用微循環(huán)檢測(cè)儀（MC-380，豪立電子有限公司）對(duì)患眼細(xì)動(dòng)脈管徑、細(xì)靜脈管徑及紅細(xì)胞聚集積分進(jìn)行檢測(cè)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)數(shù)資料以百分率（%）表示，率的比較采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

觀察組臨床總有效率為95.75%，高于對(duì)照組的82.98%（P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組臨床療效比較n（%）

2.2 兩組患者最佳矯正視力、黃斑中央厚度比較

治療后兩組患者最佳矯正視力均升高，且觀察組高于對(duì)照組（P＜0.05）；治療后兩組患者黃斑中央厚度減小，且觀察組小于對(duì)照組（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組患者最佳矯正視力、黃斑中央厚度比較n=47，

表2 兩組患者最佳矯正視力、黃斑中央厚度比較n=47，

與本組治療前比較，*P＜0.05。

2.3 兩組患者玻璃體腔相關(guān)因子比較

治療后兩組患者玻璃體腔液VEGF、IL-6 及IL-8 水平均低于治療前，且觀察組低于對(duì)照組（均P＜0.05），見(jiàn)表3。

表3 兩組患者玻璃體腔相關(guān)因子比較n=47，pg/L，

表3 兩組患者玻璃體腔相關(guān)因子比較n=47，pg/L，

與本組治療前比較，*P＜0.05。

2.4 兩組患者球結(jié)膜微循環(huán)指標(biāo)比較

與治療前比較，兩組治療后細(xì)動(dòng)脈管徑和細(xì)靜脈管徑縮小，紅細(xì)胞聚集積分降低（均P＜0.05）；觀察組治療后細(xì)動(dòng)脈管徑、細(xì)靜脈管徑小于對(duì)照組，紅細(xì)胞聚集積分低于對(duì)照組（均P＜0.05），見(jiàn)表4。

表4 兩組患者球結(jié)膜微循環(huán)指標(biāo)比較

表4 兩組患者球結(jié)膜微循環(huán)指標(biāo)比較

與本組治療前比較，*P＜0.05。

2.5 并發(fā)癥和復(fù)發(fā)情況

治療期間對(duì)照組玻璃體出血1 例，眼壓升高1 例，并發(fā)癥總發(fā)生率為4.26%；觀察組眼壓升高1 例，并發(fā)癥總發(fā)生率為2.13%，兩組并發(fā)癥總發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。視網(wǎng)膜激光光凝治療完成后1年內(nèi)對(duì)照組10例（21.28%）復(fù)發(fā)，觀察組3例（6.38%）復(fù)發(fā)，觀察組復(fù)發(fā)率低于對(duì)照組（χ2=4.374，P=0.036）。

3 討論

抗VEGF 藥物可用于縮小黃斑水腫，并減輕其對(duì)視功能的損傷[9]。因此，近年來(lái)CRVO 患者激光光凝術(shù)前給予抗VEGF藥物進(jìn)行輔助治療已成為普遍的療法，但輔助治療后激光光凝治療的時(shí)間目前尚無(wú)統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。雖然光凝在CRVO 的治療中具有重要作用，但旁中心暗點(diǎn)及視敏度損傷不容忽視，同時(shí)光凝對(duì)于黃斑水腫消退及視力保護(hù)作用并不明顯[10]。

雷珠單抗為臨床常用的抗VEGF 藥物，可有效抑制VEGF 的生成而阻礙新血管的形成，并減少血管滲漏。本研究結(jié)果顯示，觀察組臨床總有效率高于對(duì)照組，最佳矯正視力、黃斑中央厚度改善效果優(yōu)于對(duì)照組。關(guān)于不同時(shí)間激光治療對(duì)CRVO 患者黃斑水腫和視力的影響機(jī)制目前尚不明確，但從研究結(jié)果來(lái)看，若待到雷珠單抗玻璃體注射療程結(jié)束后，黃體水腫明顯得到控制時(shí)再行光凝治療，可能錯(cuò)過(guò)了最佳挽救視力的時(shí)機(jī)[11]。在每次雷珠單抗玻璃體注射后進(jìn)行激光光凝，既可達(dá)到雷珠單抗阻止新血管形成、調(diào)節(jié)血管與血—視網(wǎng)膜屏障通透性，加速黃斑水腫消退的作用，又有早期通過(guò)激光光凝使視網(wǎng)膜血管收縮，降低血流量的作用，盡可能縮短視神經(jīng)受損時(shí)間以達(dá)到加速挽救患者視力、緩解水腫的目的[12]。

視網(wǎng)膜激光光凝治療目的在于重建視網(wǎng)膜的供氧平衡，通過(guò)對(duì)視網(wǎng)膜缺氧部分光感受器進(jìn)行破壞，可使未受損部位的氧供得以保障，同時(shí)還可改善血管的通透性，促進(jìn)水腫及炎癥因子的吸收；另外，改善氧供還可減少因缺氧而產(chǎn)生的大量血管生長(zhǎng)因子，抑制新生血管的生成及其促炎作用[13]。本研究結(jié)果顯示，治療后兩組患者玻璃體腔液VEGF、IL-6及IL-8水平均低于治療前，且觀察組低于對(duì)照組。雷珠單抗的抗炎作用機(jī)制可能為使玻璃體腔內(nèi)VEGF水平下降，新生血管形成減少，從而使新血管內(nèi)炎癥因子釋放減少。玻璃體內(nèi)給藥后短時(shí)間進(jìn)行光凝治療可加強(qiáng)雷珠單抗的作用，有效收縮視網(wǎng)膜血管，使視網(wǎng)膜血流量下降而緩解水腫，還能縮短視網(wǎng)膜受損時(shí)間而減少患者視力損傷[14-15]。本研究中，觀察組治療后細(xì)動(dòng)脈管徑、細(xì)靜脈管徑均較對(duì)照組縮小，紅細(xì)胞聚集積分和復(fù)發(fā)率低于對(duì)照組。

綜上所述，與雷珠單抗玻璃體完成3 次注射后再進(jìn)行激光治療相比，每次雷珠單抗玻璃體注射后行激光治療可有效提高缺血性CRVO 的臨床療效，改善患者視力，降低玻璃體腔液炎癥因子水平，并減少?gòu)?fù)發(fā)。但本研究樣本量少、隨訪時(shí)間短，在后續(xù)的研究中將擴(kuò)大樣本量并延長(zhǎng)觀察期以進(jìn)一步驗(yàn)證研究結(jié)果。