微反應(yīng)器中他達拉非的高效合成及其動力學(xué)研究

李軍峰，楊紅軍，毛志鵬，李 闖，宋青明，許 蓉，陳 建

(武漢理工大學(xué)化學(xué)化工與生命科學(xué)學(xué)院， 武漢 430070)

近年來，他達拉非的合成受到越來越多的化學(xué)家的關(guān)注，因為其被廣泛應(yīng)用于男性功能性勃起障礙和心血管疾病[1-2]，是一種重要的醫(yī)藥原料.與西地那非相比，它的副作用減少，持續(xù)時間更長，有效時間更長，療效更好，是首次獲批上式的5型磷酸二酯酶(PDE5)抑制劑[3].2018年他達拉非銷售額達到25億美元，占同類藥市場的一半，具有廣闊前景.

他達拉非的合成采用Orem路線[4]，如圖1所示，用四氫呋喃作溶劑，以四氫咔啉衍生物與甲胺乙醇溶液為原料，他達拉非產(chǎn)率可達70%.Zhang等[5]對此方法做了改進，以氯仿作為溶劑，產(chǎn)率可達80%.但氯仿具有低毒性且為管制品，這限制了此種方法的應(yīng)用.而蔡明德等[6]將Orem路線中甲胺乙醇溶液改為甲胺水溶液，產(chǎn)率可達84%.甲胺水溶液比甲胺乙醇溶液更加易得和安全，適合工業(yè)生產(chǎn).

然而，目前這些合成方法都是在間歇反應(yīng)釜中完成，耗時長，產(chǎn)品穩(wěn)定性差，需要復(fù)雜的后處理來處理副產(chǎn)物，因此造成能耗高和生產(chǎn)成本高.因此，有必要開發(fā)一種高效的合成工藝來提高他達拉非生產(chǎn)效率.

圖1 他達拉非合成路線Fig.1 Synthesis of tadalafil

在有機合成中引入連續(xù)流合成技術(shù)代表了一種在有機化學(xué)中非常有用的方法[7-9].憑借微結(jié)構(gòu)的特征，不僅操作安全，而且快速混合，傳質(zhì)和傳熱效率高，并且能精確的控制停留時間.與傳統(tǒng)間歇式反應(yīng)器相比，微通道反應(yīng)器具有更大的表面積比、更高的傳熱傳質(zhì)速率和更高的安全性.微反應(yīng)器目前已成為各種反應(yīng)過程強化的有力平臺，使間歇處理向連續(xù)流處理的方向發(fā)展[10-12].已經(jīng)有許多優(yōu)秀的研究人員選擇了新興的微反應(yīng)器技術(shù)來合成有機化合物，并取得了良好的效果[13-14].因此，建立這樣的微型化工廠可以克服市場對他達拉非的巨大需求.同時在微反應(yīng)器中連續(xù)合成他達拉非未見報道.此外，在接近工業(yè)流程的操作條件下，他達拉非環(huán)合反應(yīng)動力學(xué)至今未見報道.這種反應(yīng)動力學(xué)的研究對于工藝優(yōu)化和進一步了解反應(yīng)機理具有重要意義.

本文建立了他達拉非的連續(xù)流合成方法，系統(tǒng)考察了總流量、反應(yīng)溫度、底物濃度、反應(yīng)物物質(zhì)的量的比和停留時間等因素對反應(yīng)性能的影響.在實驗數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上，建立了反應(yīng)動力學(xué)模型，以更好地理解這一環(huán)合過程.通過實驗結(jié)果與計算結(jié)果的比較，驗證了該方程的合理性.

1 實驗部分

1.1 試劑與儀器

試劑：四氫咔啉衍生物，工業(yè)級，藥明康德有限公司；甲胺水溶液(質(zhì)量分數(shù)為40%)，化學(xué)純，國藥集團化學(xué)試劑有限公司；四氫呋喃、乙腈、甲醇，色譜級，阿拉丁試劑有限公司.

儀器：1260 Infinity II型高效液相色譜儀(HPLC)，美國Agilent公司；MPF1002C型平流泵，上海三為科學(xué)儀器有限公司；2 mm × 3 mm型聚乙烯四氟管，上海簡流流體有限公司；RBG鈦合金背壓閥，上海析鈦流體有限公司.

1.2 微反應(yīng)器中他達拉非的連續(xù)流合成

他達拉非的間歇合成方法在文獻中已有報道[6]，本文采用四氫呋喃作溶劑，以四氫咔啉衍生物與甲胺水溶液為原料，在微反應(yīng)器中合成他達拉非，如圖2所示.在這項工作中，微反應(yīng)器系統(tǒng)主要由T型微混合器和聚四氟乙烯毛細管組成.將四氫咔啉衍生物溶解在四氫呋喃中，四氫咔啉衍生物溶液和甲胺水溶液以一定的流量比通過兩個恒流泵輸送到微反應(yīng)器系統(tǒng)中.通過改變毛細管長度來控制停留時間.將微反應(yīng)器系統(tǒng)浸入水浴中以維持恒定溫度.特別地，為了防止甲胺氣化，在管道尾部裝有背壓閥，反應(yīng)壓力控制在1 MPa.

圖2 微反應(yīng)器合成他達拉非裝置示意圖Fig.2 Schematic diagram of synthesis of tadalafil using microreactor

1.3 分析

當微反應(yīng)器系統(tǒng)達到穩(wěn)定狀態(tài)時，直接從出口采集樣品，用高效液相色譜儀測量樣品含量.高效液相色譜條件：C18色譜柱(5 μm，4.6×150 mm)，流動相為70%乙腈和30%三氟乙酸水溶液，三氟乙酸含量為0.2%，流動相流速為1 mL·min-1，檢測波長為254 nm.產(chǎn)率由下列方程計算：

(1)

式中，cT(mmol·mL-1)是采集樣品中他達拉非的濃度；Ft(mL·min-1)是溶液總流量；cS(mmol·mL-1)是四氫咔啉衍生物的初始濃度；FS(mL·min-1)是四氫咔啉衍生物溶液的流量；所有實驗在相同條件下重復(fù)反應(yīng)3次，實驗數(shù)據(jù)是3次測量的平均值.

2 結(jié)果與討論

2.1 微通道反應(yīng)器性能

反應(yīng)過程需要確定總流量以確保在反應(yīng)過程中有效的傳質(zhì)性能.圖3顯示了他達拉非產(chǎn)率隨總流量的不同而變化圖，其中四氫咔啉衍生物溶液和甲胺水溶液流量相等.如圖所示，他達拉非產(chǎn)率隨著流量的增加而急劇增加，這表明低流量下的混合性能極大地控制了反應(yīng)結(jié)果.當體積流量增加時，在微反應(yīng)器中兩種進料溶液之間的傳質(zhì)得到了改善.當總體積流量達到10 mL·min-1時，他達拉非產(chǎn)率不會繼續(xù)增加，表明此時傳質(zhì)不再是該反應(yīng)過程的限制因素.為了研究反應(yīng)動力學(xué)，必須確保有效的混合性能，因此以下所有實驗均在10 mL·min-1的總體積流速進行.

T=55 ℃，cS=2.0 mmol·mL-1，n=4，t=20 min圖3 總流量對產(chǎn)率的影響Fig.3 Effect of total flow on yield of tadalafil

2.2 溫度對他達拉非產(chǎn)率的影響

反應(yīng)速率常數(shù)通常隨溫度的升高而增大，反應(yīng)溫度對反應(yīng)速率有重要影響.如圖4所示，在兩種不同反應(yīng)物溶液的總體積流量恒定的情況下，研究了微反應(yīng)器中反應(yīng)溫度對產(chǎn)率的影響.結(jié)果表明，反應(yīng)溫度的升高顯著加快了反應(yīng)速率，反應(yīng)溫度對他達拉非的產(chǎn)率具有明顯的積極影響.對于20 min的停留時間，當反應(yīng)溫度從35 ℃升高到65 ℃時，產(chǎn)率從50.2%提高到82.3%.溫度的升高不僅加快了反應(yīng)動力學(xué)，而且隨著流體性質(zhì)的改善，也增加了質(zhì)量傳遞.但隨著溫度的進一步升高，溫度對他達拉非產(chǎn)率促進作用不明顯.

Q=10 mL·min-1，cS=2.0 mmol·mL-1，n=4圖4 溫度對他達拉非產(chǎn)率的影響Fig.4 Effect of temperature on the yield of tadalafil

2.3 底物濃度對他達拉非產(chǎn)率的影響

圖5顯示了在微反應(yīng)器系統(tǒng)中四氫咔啉衍生物濃度對反應(yīng)性能的影響.當?shù)孜餄舛葟? mmol·mL-1增至2.5 mmol·mL-1，他達拉非產(chǎn)率迅速上升，進一步增加底物濃度只會使產(chǎn)物產(chǎn)率略有上升.四氫咔啉衍生物濃度從1 mmol·mL-1增加至1.5 mmol·mL-1時，他達拉非產(chǎn)率從62.8%增加至72.3%，而四氫咔啉衍生物濃度從2 mmol·mL-1增加至2.5 mmol·mL-1時，他達拉非產(chǎn)率從82.3%增加至84%.

Q=10 mL·min-1，T=65 ℃，n=4圖5 底物濃度對他達拉非產(chǎn)率的影響Fig.5 Effect of substrate concentration on the yield of tadalafil

2.4 物質(zhì)的量的比對他達拉非產(chǎn)率的影響

當甲胺供應(yīng)不足時，一些副反應(yīng)的選擇性會增加.但過多的甲胺會增加后續(xù)分離段的負荷.因此，高效、經(jīng)濟地利用甲胺具有重要的現(xiàn)實意義.研究了環(huán)合過程中甲胺與四氫咔啉衍生物物質(zhì)的量的比(n=nS/nN)對他達拉非產(chǎn)率的影響.如圖6所示，他達拉非產(chǎn)率隨著n的增加而增加.當n從2增大到5時，在20 min的停留時間內(nèi)，他達拉非的產(chǎn)率從70.2%增加到88.3%，進一步增大n對產(chǎn)率提升不明顯，因此n=5是合適的.

Q=10 mL·min-1，T=65 ℃，cS=2.5 mmol·mL-1圖6 物質(zhì)的量的比對他達拉非產(chǎn)率的影響Fig.6 Effect of molar ratio on the yield of tadalafil

2.5 與間歇反應(yīng)對比

如表1所示，比較了不同工藝條件下他達拉非的產(chǎn)率.65 ℃條件下，在連續(xù)流動微反應(yīng)器中進行反應(yīng)，可在較短的時間內(nèi)(20 min)獲得較高的他達拉非產(chǎn)率(88.3%).在本課題組前期研究中，在相同下條件，在間歇反應(yīng)器中反應(yīng)2 h，產(chǎn)率為79.7%.這是因為微反應(yīng)器的小空隙體積縮短了流體的擴散路徑，導(dǎo)致反應(yīng)物快速混合并且受熱均勻，從而在短時間內(nèi)獲得較高的他達拉非產(chǎn)率.

表1 連續(xù)反應(yīng)與間歇反應(yīng)對比Tab.1 Contrast between continuous reaction and batch reaction

2.6 動力學(xué)研究

微反應(yīng)器技術(shù)為反應(yīng)動力學(xué)研究提供了有效的平臺，基于微反應(yīng)器提供的快速傳熱和傳質(zhì)，可以獲得較準確的反應(yīng)動力學(xué)參數(shù).他達拉非合成動力學(xué)可以用式(2)表示

(2)

其中，cS、cN、cT分別是四氫咔啉衍生物.甲胺和他達拉非的濃度，α和β分別是四氫咔啉衍生物和甲胺的反應(yīng)級數(shù)，k是反應(yīng)速率常數(shù).

2.6.1 反應(yīng)級數(shù)的確定 為了確定反應(yīng)物的反應(yīng)級數(shù)，由圖4和圖5分別可得一組不同濃度的初始時刻的反應(yīng)速率R0，此時另一組分的濃度是不變的，因此式(2)可以改為：

(3)

(4)

(5)

(6)

R0是初始時刻的反應(yīng)速率，cS0，cN0是初始時刻四氫咔啉衍生物和甲胺的濃度.

對式(3)和式(4)兩邊取對數(shù)得：

lnR0=αlncS0+lnk1，

(7)

lnR0=βlncN0+lnk2.

(8)

繪制不同的lnR0-lncS和lnR0-lncN，如圖7(a)和(b)所示.擬合曲線的相關(guān)系數(shù)分別為0.989 77和0.998 53，可近似的認為α=1和β=1，因此該反應(yīng)的總級數(shù)為2.

圖7 反應(yīng)級數(shù)擬合結(jié)果Fig.7 Fitting results of reaction order

2.6.2 反應(yīng)速率常數(shù)和活化能 反應(yīng)活化能和指前因子可根據(jù)Arrhenius方程計算，如方程式(9)和方程式(10)所示：

(9)

(10)

其中，A為指前因子，Ea為活化能，R為氣體常數(shù)，T為開爾文溫度.

通過繪制不同溫度下的lnk和1/T的關(guān)系，如圖8所示，線性曲線擬合參數(shù)表明，反應(yīng)活化能Ea=38.92 kJ·mol-1和指前因子A=6.27×1011mL·mol-1·s-1.

2.6.3 動力學(xué)模型檢驗 應(yīng)用該動力學(xué)模型對不同反應(yīng)條件(溫度、停留時間、初始濃度)下他達拉非的產(chǎn)率進行了預(yù)測，以考察該模型的有效性，結(jié)果如表2所示.對實驗值和計算值作圖，如圖9 所示，他達拉非產(chǎn)率的實驗值與上述動力學(xué)模型的計算值進行了比較.圖中顯示了實驗值和計算值之間的極好一致性，證實了該動力學(xué)模型能有效地描述他達拉非的合成過程.實驗結(jié)果與預(yù)測結(jié)果之間的偏差可能是由于微反應(yīng)器中并非理想流動.

圖8 Arrhenius方程擬合結(jié)果Fig.8 Fitting results of Arrhenius equation

表2 不同條件下它達拉非產(chǎn)率實驗值和計算值

圖9 實驗值和計算值的比較Fig.9 Comparison between experimental values and predicted values

3 結(jié)論

在這項工作中，開發(fā)了一套連續(xù)流微反應(yīng)器系統(tǒng)，以四氫咔啉衍生物和甲胺高效的合成了他達拉非.他達拉非的產(chǎn)率隨反應(yīng)溫度、四氫咔啉衍生物物濃度、甲胺與四氫咔啉衍生物物質(zhì)的量的比、停留時間的增加而增加.在65 ℃下，僅用20 min即可獲得較高的他達拉非產(chǎn)率(88.3%).與傳統(tǒng)間歇反應(yīng)裝置相比，微反應(yīng)器采用連續(xù)化操作可以顯著提高他達拉非生產(chǎn)效率.建立了反應(yīng)冪律動力學(xué)模型，根據(jù)大量不同操作條件下的實驗數(shù)據(jù)，得到了動力學(xué)參數(shù)，總的反應(yīng)級數(shù)為2，指前因子為6.27×1011mL·mol-1·s-1，活化能為38.92 kJ·mol-1.此外，該動力學(xué)模型可以很好地預(yù)測產(chǎn)物濃度實驗結(jié)果，表明該模型的合理性以及微反應(yīng)器在動力學(xué)測量方面的廣闊應(yīng)用前景.