高麗紅參干預(yù)虛證疲勞雙盲、隨機、安慰劑對照的臨床研究

李燕蘭 ，方 泓，成顏琦，陳 希 ，李少濱

（1.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院中醫(yī)預(yù)防保健科，上海 200032；2.上海中醫(yī)藥大學(xué)龍華臨床醫(yī)學(xué)院，上海 201203）

疲勞是人的腦力或體力達(dá)到一定限度時必然出現(xiàn)的身心反應(yīng)，若不能及時有效地緩解疲勞狀態(tài)，長期累積，會使機體發(fā)生內(nèi)分泌紊亂、免疫力下降，甚至出現(xiàn)器質(zhì)性病變，威脅人類健康。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，疲勞屬于“虛勞”“虛證”等范疇，氣血耗傷，運行不暢，臟腑功能失調(diào)是虛證疲勞的主要病機，而疲勞久不能愈也會加重該病理狀態(tài)[1]。持續(xù)性的疲勞狀態(tài)主要耗傷體內(nèi)元氣，以致陽氣不足，甚至精氣衰竭，此即《素問·舉痛論》提到的“勞則氣耗”之說。由此可見，補氣溫陽是中醫(yī)虛證疲勞的重要治則。人參乃補氣佳品，其蒸制品紅參性味偏溫，兼具補氣、溫陽的功效，人參皂苷類是紅參的主要活性物質(zhì)，現(xiàn)代藥理學(xué)認(rèn)為，紅參具有抗疲勞、增強免疫、抗癌等活性[2]。但目前關(guān)于紅參抗疲勞的相關(guān)報道多為動物試驗研究，在2018年之前僅有少量的小樣本隨機對照試驗研究報道，尚沒有足夠的臨床研究證據(jù)來支持使用紅參可以減輕疲勞和提高免疫力，因此需要進一步開展大樣本、隨機對照試驗驗證紅參對虛證疲勞的療效。因此，本研究是在動物試驗和小樣本隨機對照試驗研究的基礎(chǔ)上進一步采用大樣本、雙盲、隨機對照試驗，以安慰劑為對照品進行驗證和探索，以觀察高麗紅參干預(yù)中醫(yī)虛證疲勞的臨床療效及安全性，探索其免疫學(xué)機制，以期為高麗紅參的抗疲勞作用提供確切的臨床依據(jù)，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料選取2017年3月至2018年2月就診于上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院的180例虛證疲勞患者，按照隨機數(shù)字表法分為A、B及C組，各60例，研究期間共有6名患者因不同原因脫落，揭盲后發(fā)現(xiàn)A組脫落4人（1例因濕疹復(fù)發(fā)，1例由于飲食限制的依從性低，2例失訪），C組脫落2人（1例因誤食花生過敏，1例因普通感冒需進行藥物治療），最后有效病例共174例。A組56例患者中男性19例，女性37例；年齡19～59歲，平均（37.86±11.22）歲；體質(zhì)量指數(shù)（BMI）19～27 kg/m2，平均（22.16±2.76） kg/m2。B組60例患者中男性19例，女性41例；年齡21～58歲，平均（34.82±10.88）歲；BMI 19～28 kg/m2，平均（21.77±2.40） kg/m2；C組58例患者中男性16例，女性42例；年齡20～58歲，平均（36.16±11.12）歲；BMI 19～27 kg/m2，平均（22.06±2.82） kg/m2。3組患者一般基線資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），組間具有可比性。本研究經(jīng)過中國臨床試驗注冊中心注冊（注冊號：ChiCTR-IPR-17012151）；且通過上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)（批件文號：2017LCSY007），患者均簽署知情同意書。

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中醫(yī)虛證辨證參考標(biāo)準(zhǔn)》[3]中的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。氣虛證：①神疲乏力；②少氣或懶言；③自汗；④舌胖或有齒?。虎菝}虛無力（弱、軟、濡等），具備以上其中3項。血虛證：①臉色蒼白；②起立時眼前昏暗；③唇舌色淡；④脈細(xì)，具備以上其中3項。陰虛證：其中主證為①五心煩熱；②咽燥口干；③舌紅或少苔、無苔；④脈細(xì)數(shù)；次證為①午后升火；②便結(jié)而尿短赤；③盜汗。具備其中3項主證，1項次證為陽虛證：其中主證為①全身或局部畏寒或肢冷；②面足虛浮；③舌淡胖苔潤；④脈沉微遲；次證為①夜尿頻多；②便溏而尿清長，具備其中3項主證（其中第①條為必備），次證1項。

1.3納入、排除、脫落/退出標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：符合上述中醫(yī)辨證為氣虛證，或血虛證，或陰虛證，或陽虛證的診斷標(biāo)準(zhǔn)者，同時合并出現(xiàn)疲勞癥狀；年齡在18～60歲者；入組前1個月內(nèi)未使用其他保健功能藥物者；無嚴(yán)重心、肝、腎及血液系統(tǒng)疾病史者等。排除標(biāo)準(zhǔn)：屬實證者，即：發(fā)熱，腹脹痛拒按，胸悶，煩躁，甚至神昏譫語，呼吸氣粗，痰涎壅盛，大便秘結(jié)，或下利，里急后重，小便不利，淋瀝澀痛，脈實有力，舌質(zhì)蒼老，舌苔厚膩者；急性感染，慢性病急性發(fā)作期者；最近3個月內(nèi)參加過其他臨床試驗者。脫落/退出標(biāo)準(zhǔn)：不能堅持治療者；治療依從性較差，在研究期間，無法遵循飲食或藥物禁忌者；出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件者；癥情突然惡化或出現(xiàn)急癥、必須采取緊急措施者；試驗中出現(xiàn)了其他干擾觀察項目的病證者；受試者提出退出臨床試驗者；試驗期間未能按規(guī)定用藥或中途退出者（用藥量或試驗時間不足4/5者）；受試者不能按照試驗規(guī)定的程序完成隨訪及復(fù)查；研究者從醫(yī)學(xué)角度考慮受試者有必要中止試驗者。

1.4主要藥品信息紅參參粉膠囊[韓國人參公社，批號：衛(wèi)食健進字（1999）第0035號，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：每粒膠囊內(nèi)高麗紅參凈含量為0.45 g，總皂苷0.015 75～0.021 60 g]。安慰劑由韓國人參公社提供，其成分為乳糖、微晶纖維素、著色劑、二氧化硅、硬脂酸鎂、食品用香精、膠囊殼由明膠組成，每粒膠囊灌裝0.45 g，與紅參參粉膠囊外觀、色澤、氣味、用法一致，使不能區(qū)分。

1.5治療方法所有患者均接受常規(guī)治療，包括免疫抑制劑、安眠藥、鎮(zhèn)靜劑等藥物治療及音樂療法、運動療法、心理疏導(dǎo)等非藥物治療。A組患者在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上口服安慰劑膠囊，4粒/次，2次/d，早晚飯后服用。B組患者在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上口服紅參參粉膠囊（高麗紅參凈含量為0.9 g）和安慰劑膠囊，均為2粒/次，2次/d，早晚飯后服用；C組患者在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上口服紅參參粉膠囊（高麗紅參凈含量為1.8 g），4粒/次，2次/d，早晚飯后服用。3組患者用藥療程均為4周，在用藥后每周定期進行隨訪，記錄病例情況及變化。

1.6觀察指標(biāo)①參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[4]制定證候量表及證候療效評定標(biāo)準(zhǔn)，觀察其中醫(yī)證候的變化。主癥為：精神不振、疲乏無力、頭暈眼花、面色蒼白、失眠或嗜睡、心悸；次癥為：少氣懶言、食納減少、注意力不集中、健忘；舌脈象：舌淡苔薄白、脈細(xì)弱。各主癥、次癥均按癥情的無、輕、中、重等級分別計0、1、2、3分，相應(yīng)舌脈象各計1分。在治療前、治療4周后觀察記錄每組受試者中醫(yī)證候積分，中醫(yī)證候療效評定標(biāo)準(zhǔn)：證候積分減分率≥ 95%為痊愈；70% ≤證候積分減分率＜95%為顯效；30% ≤證候積分減分率＜70%為有效；證候積分減分率＜30%為無效。證候積分減分率=（治療前積分 - 治療后積分）/治療前積分×100%。②記錄治療前、治療4周后受試者中醫(yī)主癥的變化情況。痊愈：主癥完全消失（積分由3、2、1分變?yōu)?分）；顯效：主癥積分減少≥ 2/3（由3分變?yōu)?分者）；有效：1/3 ≤ 主癥積分減少＜2/3（由3分變?yōu)?分或2分變?yōu)?分者）；無效：主癥積分無改變。臨床總有效率=（痊愈+顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。③記錄治療前、治療1、2、3、4周后疲勞自評量表（FSAS）總分變化及治療前、治療4周后FSAS各項因子的變化情況。采用FSAS[5]評價疲勞癥狀，該量表的6個因子反映疲勞的不同類型、程度（包括軀體疲勞、精神疲勞、疲勞后果3個因子）及特征（疲勞對睡眠的反應(yīng)、疲勞的情境性、疲勞的時間模式3個因子）。量表中每項評分分為5級，計0～4分，軀體疲勞0～16分，精神疲勞0～16分，疲勞后果0～20分，疲勞對睡眠的反應(yīng)0～12分，疲勞的情境性0～16分，疲勞的時間模式0～8分，總分88分，分值與疲勞癥狀呈負(fù)相關(guān)。④采集3組患者治療前、治療4周后清晨空腹靜脈血3 mL，并分離取血清（轉(zhuǎn)速：3 500 r/min，時間：10 min），采用酶聯(lián)免疫吸附實驗法檢測血清白細(xì)胞介素-2（IL-2）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平，采用化學(xué)發(fā)光法檢測血清可溶性白細(xì)胞介素2受體（sIL-2R）水平。⑤記錄治療前及治療1、2、3、4周后每組受試者火（熱）證候定量計分分值，觀察在用藥過程中患者是否出現(xiàn)“上火”現(xiàn)象從而進行安全性分析，參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[4]制定中醫(yī)火（熱）證候量表觀察“上火”現(xiàn)象，分值范圍1～34分，如果受試者出現(xiàn)“上火”現(xiàn)象[火（熱）證候積分增加5分及5分以上]，研究者可以酌情令該受試者中止研究，并作記錄。

1.7統(tǒng)計學(xué)方法應(yīng)用SPSS 21.0統(tǒng)計學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，計數(shù)資料以[ 例(%)]表示，組間兩兩比較行χ2檢驗，多組間比較采用χ2趨勢檢驗；計量資料根據(jù)是否滿足正態(tài)分布，對應(yīng)選擇參數(shù)或非參數(shù)檢驗，組內(nèi)不同時間比較采用多變量檢驗，部分?jǐn)?shù)據(jù)呈偏態(tài)分布，近似正態(tài)分布按正態(tài)分布規(guī)律處理，采用(±s)表示，3組間比較采用重復(fù)測量方差分析，兩兩比較采用成對比較法（pairwise comparison）分析。所有統(tǒng)計學(xué)分析均采用雙側(cè)檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3組患者中醫(yī)證候療效比較治療4周后B、C組患者中醫(yī)證候療效臨床總有效率均顯著高于A組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05），但B、C組患者中醫(yī)證候療效臨床總有效率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 3組患者中醫(yī)證候療效比較[ 例(%)]

2.2 3組患者各項主癥療效比較治療4周后3組患者精神不振、疲乏無力的總有效率比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05），且C組患者精神不振、疲乏無力的治療總有效率均顯著高于A組，C組疲乏無力的治療總有效率顯著高于B組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05），但3組患者頭暈眼花、面色蒼白、失眠或嗜睡、心悸等主癥的治療總有效率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05），見表2。

表2 3組患者各項主癥有效率比較[ 例(%)]

2.3 3組患者FSAS分值比較與治療前比，治療1、2、3、4周后B、C組患者FSAS評分均呈顯著降低趨勢，且治療2周后C組及治療3、4周后B、C組患者均顯著低于A組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05），見表3。

表3 3組患者FSAS分值比較( ±s , 分)

表3 3組患者FSAS分值比較( ±s , 分)

注：與A組比，*P＜0.05；與治療前比，△P＜0.05；與治療1周后比，▲P＜0.05；與治療2周后比，□P＜0.05。FSAS：疲勞自評量表。

組別 例數(shù) 治療前 治療1周后 治療2周后 治療3周后 治療4周后A組 56 23.59±13.82 23.17±13.62 22.07±12.35 21.22±11.78 21.11±12.00 B組 60 25.22±14.83 23.98±13.14 19.88±10.13△ 15.88±8.20△▲□* 13.05±8.81△▲□*C組 58 22.41±12.95 21.32±12.22 17.58±8.97△* 14.12±8.09△▲□* 11.17±8.67△▲□*F值 0.609 0.645 2.582 8.665 16.146 P值 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＜0.05

2.4 3組患者不同維度疲勞狀態(tài)比較與治療前比，治療4周后3組患者軀體疲勞評分，B、C組患者精神疲勞、疲勞后果、疲勞對睡眠的反應(yīng)、疲勞的情境性及C組患者疲勞的時間模式評分均顯著降低，且治療4周后B、C組患者軀體疲勞、精神疲勞、疲勞后果、疲勞對睡眠的反應(yīng)及C組患者疲勞的情境性、疲勞的時間模式評分均顯著低于A組，且C組患者疲勞的時間模式評分顯著低于B組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05），見表4。

表4 3組患者不同維度疲勞狀態(tài)比較( ±s , 分)

表4 3組患者不同維度疲勞狀態(tài)比較( ±s , 分)

注：與A組比，*P＜0.05；與B組比，#P＜0.05；與治療前比，△P＜0.05。

組別 例數(shù) 軀體疲勞 精神疲勞 疲勞后果治療前 治療4周后 治療前 治療4周后 治療前 治療4周后A組 56 4.81±3.12 3.49±2.85△ 4.25±3.40 3.58±2.43 5.72±4.32 4.45±3.79 B組 60 4.76±3.13 1.93±1.92△* 4.15±3.26 2.17±2.01△* 6.36±4.75 2.80±2.59△*C組 58 4.53±3.54 1.54±1.81△* 4.05±3.49 2.00±2.00△* 5.34±3.90 2.61±2.58△*F值 0.120 12.159 0.050 9.248 0.833 6.363 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05組別 例數(shù) 疲勞對睡眠的反應(yīng) 疲勞的情境性 疲勞的時間模式治療前 治療4周后 治療前 治療4周后 治療前 治療4周后A組 56 1.51±1.83 1.13±1.49 5.91±3.49 5.32±2.97 1.19±1.39 1.45±1.35 B組 60 1.64±1.99 0.56±1.06△* 6.97±3.94 4.47±2.89△ 1.34±1.36 1.33±1.11 C組 58 1.83±1.23 0.29±0.70△* 6.25±3.89 3.83±3.43△* 1.41±1.28 0.95±0.68△*#F值 0.502 8.262 1.195 3.298 0.398 3.360 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.5 3組患者免疫學(xué)指標(biāo)比較與治療前比，治療4周后A組患者血清TNF-α、IL-2水平均顯著降低，C組血清TNF-α、IL-2水平均顯著升高，且治療4周后C組患者血清TNF-α顯著高于A組和B組，B組和C組患者血清IL-2均顯著高于A組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）；3組患者治療前后組內(nèi)及組間血清sIL-2R水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05），見表5。

表5 3組患者治療前后免疫學(xué)指標(biāo)水平比較( ±s)

注：與治療前比，△P＜0.05；與A組比，*P＜0.05；與B組比，#P＜0.05。TNF-α：腫瘤壞死因子-α；IL-2：白細(xì)胞介素-2；sIL-2R：可溶性白細(xì)胞介素2受體。

組別 例數(shù) TNF-α(pg/mL) IL-2(pg/mL) sIL-2R(U/mL)治療前 治療4周后 治療前 治療4周后 治療前 治療4周后A組 56 7.18±2.96 6.05±2.68△ 104.31±54.34 83.09±42.41△322.54±93.92 336.25±90.27 B組 60 6.96±2.78 6.29±3.09 101.77±44.71 115.66±47.33* 300.48±78.17 305.93±77.73 C組 58 6.09±2.33 7.43±2.63△*# 98.47±46.64 133.79±70.23△*316.10±94.52 314.68±90.33 F值 2.622 3.960 0.207 12.526 0.950 1.883 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＞0.05

2.6 3組患者用藥安全性比較與治療前比，治療1、2、3、4周后3組患者火（熱）證候證候積分均呈現(xiàn)下降趨勢，但3組患者火（熱）證候積分組間比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05），見表6。

表6 用藥期間3組患者火（熱）證候積分比較( ±s , 分)

表6 用藥期間3組患者火（熱）證候積分比較( ±s , 分)

注：與治療前比，△P＜0.05；與治療1周后比，▲P＜0.05；與治療2周后比，□P＜0.05。

組別 例數(shù) 治療前 治療1周后 治療2周后 治療3周后 治療4周后A組 56 12.32±6.91 12.23±6.69 10.55±6.05 9.07±5.76△ 8.09±5.54△▲□B組 60 11.62±6.33 11.43±5.86 9.13±4.14△▲ 7.87±3.53△▲ 6.93±3.39△▲□C組 58 10.71±6.26 10.79±6.20 8.98±5.25 7.36±4.39△▲ 7.07±4.40△▲□F值 0.881 0.759 1.589 2.047 1.129 P值 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05

3 討論

疲勞在中醫(yī)報道中被提及為“倦”“乏”“懈怠”“困”“罷極”等，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，其屬于中醫(yī)學(xué)“虛勞”的范疇；虛勞是指以臟腑功能衰退，氣血陰陽虧損，日久不復(fù)為主要病機表現(xiàn)的多種慢性虛弱證候的總稱，可包含疲勞的癥狀[6-7]?！端貑枴ねㄔu虛實論》中“精氣奪則虛”歸納出虛證的綱領(lǐng)，而氣血陰陽是構(gòu)成人體和維持人體生命活動的物質(zhì)基礎(chǔ)，因此虛證可主要分為氣虛、陽虛、血虛及陰虛不同證型。氣虛和陽虛表示人體生命活動能力的衰退，血虛和陰虛則表示人體內(nèi)能量物質(zhì)儲備的損耗，兩者之間是陰陽相互平衡的關(guān)系?！疤搫t補之”為中醫(yī)治療虛證的根本大法，虛證疲勞者以補虛為治則，而補虛之中，又以補氣為要。

高麗紅參改善疲勞的作用機制主要在于補氣，其能夠益氣攝血、補益強壯，主要活性成分是各種人參皂苷、多糖和小分子寡肽，能夠調(diào)控下丘腦 - 垂體 - 腎上腺軸，調(diào)節(jié)相關(guān)激素分泌，達(dá)到抗疲勞的作用[8]。以隨機、雙盲、安慰劑對照進行人參提取物抗疲勞作用的試驗研究結(jié)果表明，人參提取物治療降低了健康人群的疲勞嚴(yán)重程度，而不良反應(yīng)較為少見，并且提取物通常具有良好的耐受性[9]。本研究中，治療后B、C組患者的中醫(yī)證候療效總有效率均顯著高于A組；治療后C組患者精神不振和疲乏無力主癥的治療總有效率均顯著高于A組，且C組疲乏無力主癥的治療總有效率顯著高于B組；治療2周后C組及治療3、4周后B組和C組患者FSAS評分均顯著低于A組；治療4周后B、C組患者軀體疲勞、精神疲勞、疲勞后果、疲勞對睡眠的反應(yīng)及C組患者疲勞的情境性、疲勞的時間模式評分均顯著低于A組，且C組患者疲勞的時間模式評分顯著低于B組，表明高麗紅參治療中醫(yī)虛證有確切的臨床療效，且其中高劑量紅參的療效顯著，此外，高劑量紅參在改善機體疲勞狀態(tài)方面效果優(yōu)于安慰劑和低劑量紅參。分析其原因可能為，人參皂苷和大量酸性多糖可能在高麗紅參的抗疲勞作用中發(fā)揮關(guān)鍵的藥理作用，而高劑量組的化學(xué)成分含量更高，因此治療效果更顯著。

目前對疲勞的生物學(xué)機制主要圍繞中樞神經(jīng)系統(tǒng)進行研究，可分為下丘腦 - 垂體 - 腎上腺軸紊亂、γ- 氨基丁酸/谷氨酸（GABA/Glu）通路機制失衡、補償效應(yīng)等模型。神經(jīng) - 內(nèi)分泌 - 免疫網(wǎng)絡(luò)學(xué)說認(rèn)為神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)在發(fā)揮各自功能時，可以互相影響，共同調(diào)節(jié)機體內(nèi)環(huán)境[10]。這一理論立足于整體內(nèi)環(huán)境進行多向的動態(tài)關(guān)聯(lián)分析，與中醫(yī)學(xué)陰陽平衡的整體思想不謀而合。免疫功能是機體防御和戰(zhàn)勝外邪的重要手段之一，通常認(rèn)為屬中醫(yī)“正氣”的范疇。虛證與機體免疫有一定的相關(guān)性。多種疾病的虛證患者均存在細(xì)胞免疫功能降低，可以認(rèn)為是對免疫功能與中醫(yī)“正氣”概念間相互關(guān)系的驗證[11]。由于免疫功能降低，機體在一些致病物質(zhì)或異常分泌的激素、遞質(zhì)或因子的作用下導(dǎo)致生理活動減緩，功能減弱，因而表現(xiàn)出中醫(yī)虛證和疲勞狀態(tài)。現(xiàn)已證實，紅參中紅參多糖和人參皂苷等成分對特異性及非特異性免疫均有作用，可提高機體的抗病能力[12]。李慧文等[13]研究結(jié)果表明，紅參多糖可提高免疫抑制模型小鼠的白細(xì)胞數(shù)和脾臟T、B淋巴細(xì)胞的增殖能力，提高自然殺傷（NK）細(xì)胞的活性，提高小鼠血清中IL-2的分泌，增強小鼠的免疫功能；而紅參中的非皂苷人參化合物（如精氨酰果糖）也存在免疫增強作用[14]。因此，紅參在調(diào)節(jié)免疫功能作用以及抗疲勞方面具有深入研究的價值。

長期超負(fù)荷運動是產(chǎn)生疲勞的主要原因，也會對機體的免疫功能造成損害。超體力負(fù)荷的運動可刺激并改變機體的激素和神經(jīng)遞質(zhì)水平，對TNF-α、IL-2等產(chǎn)生抑制作用；同時，疲勞引起的不良心理應(yīng)激以及情緒變化可作用于神經(jīng) - 內(nèi)分泌 - 免疫系統(tǒng)，對免疫功能產(chǎn)生抑制作用[15]。IL-2、TNF-α是參與細(xì)胞免疫過程的重要生物活性因子，IL-2由輔助性T細(xì)胞1（Th1）產(chǎn)生，可促進T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞、單核 - 巨噬細(xì)胞及NK細(xì)胞增殖，增強NK細(xì)胞的殺傷活性，促進B細(xì)胞產(chǎn)生抗體，誘導(dǎo)產(chǎn)生淋巴因子激活的NK細(xì)胞，激活單核巨噬細(xì)胞，從多方面調(diào)節(jié)機體復(fù)雜的免疫網(wǎng)絡(luò)，發(fā)揮多種免疫細(xì)胞效應(yīng)，具有免疫促進作用；而SIL-2R為活化T淋巴細(xì)胞膜SIL-2Rα鏈成分，經(jīng)酶解脫落釋放進入血液循環(huán)中，是與IL-2競爭性結(jié)合的受體，可阻斷IL-2的生物效應(yīng)，產(chǎn)生一定的免疫抑制作用[16-17]。TNF-α具有雙重生物學(xué)效應(yīng)，在濃度較低時，TNF-α主要作為白細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的自分泌及旁分泌的調(diào)節(jié)物，參與抵抗細(xì)菌、病毒和寄生蟲的感染，促進組織修復(fù)及調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)，引起腫瘤細(xì)胞凋亡等，而且能刺激IL-2及其受體表達(dá)，增強中性粒細(xì)胞的吞噬作用及免疫調(diào)節(jié)作用，而過量的TNF-α則會破壞機體的免疫平衡，與其他炎癥因子一起導(dǎo)致多種病理損傷[18-19]。本研究從免疫系統(tǒng)中的細(xì)胞免疫方面，觀察疲勞狀態(tài)下細(xì)胞因子IL-2、sIL-2R、TNF-α的變化趨勢。人參皂苷和大量酸性多糖可能在高麗紅參的抗疲勞作用中發(fā)揮關(guān)鍵的藥理作用，紅參可以通過刺激IL-2、TNF-α表達(dá)，從而改善細(xì)胞免疫功能的抑制狀態(tài)，上調(diào)中醫(yī)虛證疲勞患者的細(xì)胞免疫功能，增強機體免疫力；另外，紅參在抗疲勞和增強免疫兩方面的協(xié)同作用，不僅有助于在短期內(nèi)緩解疲勞，恢復(fù)機體的正常生理功能，而且可以增強機體的抗病能力，避免長期積勞所引發(fā)的病態(tài)與不良應(yīng)激，起到先于已病而治未病的作用[20]。本研究結(jié)果顯示，治療4周后C組患者血清TNF-α顯著高于A、B組，B、C組患者血清IL-2均顯著高于A組，但3組患者治療前后組內(nèi)及組間血清sIL-2R水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，表明高麗紅參可增強患者免疫功能，且高劑量高麗紅參對改善免疫功能的效果更顯著。

傳統(tǒng)中醫(yī)認(rèn)為陰虛者因陰液虧虛不足以制約陽氣，因而容易出現(xiàn)陽氣偏盛的火熱癥狀，也就是民間常說的“上火”[21]。故而對陰虛證患者一般會避免使用熱藥或者溫藥，另外在用藥期間如果飲食不慎或者過食辛辣刺激，則可能出現(xiàn)非藥物作用影響下的火（熱）證候表現(xiàn)。因此，考慮到飲食結(jié)構(gòu)對“上火”的誘導(dǎo)作用，在用藥期間，均囑咐受試者忌食辛辣刺激等發(fā)物。在此次研究中特別納入了中醫(yī)虛證中陰虛證型的受試者，觀察中藥藥性偏溫的紅參在治療虛證疲勞癥狀時是否會誘發(fā)明顯的“上火”反應(yīng)，結(jié)果顯示，用藥期間，3組患者火（熱）證候積分均呈現(xiàn)下降趨勢，但3組患者火（熱）癥狀組間比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，表明在控制飲食的條件下，陰虛證患者服用紅參并沒有出現(xiàn)“上火”現(xiàn)象，說明使用紅參治療的安全性較高。

綜上，中藥紅參治療中醫(yī)虛證具有較好的治療效果，有助于機體緩解軀體疲勞癥狀，同時可提高患者免疫功能，尤其是高劑量紅參的治療效果更顯著，且使用紅參治療的安全性較高。但本研究觀察指標(biāo)較少，在下一階段可進一步設(shè)計隊列研究，長期跟蹤隨訪病例用藥后虛證疲勞癥狀的反復(fù)或穩(wěn)定情況，并跟蹤部分堅持服用紅參進行抗疲勞治療的病例，觀察藥物的長期干預(yù)后果，并且在確切的藥效作用機制和有效成分方面需要進一步的深入研究。