白細(xì)胞介素-22在肝細(xì)胞癌中的作用研究進(jìn)展▲

蘇 銘 王繼龍 彭 濤 彭民浩

(廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院肝膽外科，廣西消化道腫瘤加速康復(fù)外科基礎(chǔ)研究重點實驗室，廣西南寧市 530021)

【提要】 白細(xì)胞介素-22(IL-22)是同時具有促進(jìn)炎癥應(yīng)答作用和保護(hù)性作用雙重功能的一種細(xì)胞因子，其在生物學(xué)活性上具有可變性和多效性，可以預(yù)防肝損傷、肝炎和多種原因引起的肝纖維化，并可促進(jìn)部分肝切除術(shù)后的肝再生。但目前對于IL-22在肝細(xì)胞癌的發(fā)生、發(fā)展和治療中所起的作用尚不明確，可能取決于腫瘤實體和微環(huán)境。

白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-22是由活化的T細(xì)胞分泌的一種重要細(xì)胞因子，為IL-10細(xì)胞因子家族成員之一，其作用于人體部分組織、器官(如皮膚、肝臟、胰腺、小腸等)，發(fā)揮促炎、免疫調(diào)節(jié)、組織保護(hù)、修復(fù)等作用[1]。IL-22 具有的促炎和組織修復(fù)雙重功能可能與某些具體組織類型或某種局部組織細(xì)胞微環(huán)境密切相關(guān)。IL-22對肝細(xì)胞具有一定的保護(hù)作用，可以預(yù)防肝損傷、肝炎和多種原因引起的肝纖維化，并可促進(jìn)部分肝切除術(shù)后的肝再生，且其受體僅在上皮細(xì)胞表達(dá)，這表明采用IL-22治療所產(chǎn)生的副作用可能較少，其有望成為治療人類肝病的候選藥物[2]。但目前對于IL-22在肝細(xì)胞癌的發(fā)生、發(fā)展和治療中所起的作用還存在一定爭議，因此IL-22與肝細(xì)胞癌的內(nèi)在關(guān)系仍需進(jìn)一步研究探討?，F(xiàn)就IL-22在肝細(xì)胞癌發(fā)生、發(fā)展及治療中的作用研究進(jìn)展作一綜述。

1 IL-22的結(jié)構(gòu)及其介導(dǎo)的生物信號通路

IL-22與IL-10二級結(jié)構(gòu)相似，因此其亦被稱為IL-10相關(guān)的T細(xì)胞衍生誘導(dǎo)因子。IL-22主要由Th22、Th17、γδ T細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞及自然殺傷T細(xì)胞等產(chǎn)生。人類IL-22的基因定位于基因組12q15，編碼179個氨基酸，切除信號肽之后，成熟IL-22的蛋白有146個氨基酸，與人類IL-10有22.8%的同源性[3]。IL-22受體IL-22R是由IL-22R1和IL-10R2組成的異源二聚體[4-5]。IL-10R2在人體組織器官內(nèi)普遍表達(dá)，而IL-22R1被認(rèn)為僅在特定器官(如支氣管、肝臟、胰腺和腸道)的表皮細(xì)胞和間質(zhì)細(xì)胞中表達(dá)[6-7]。在肝臟中，肝細(xì)胞同時表達(dá)IL-10R2和IL-22R1，且許多疾病(如銀屑病、移植物抗宿主病、肝胰腺損傷、潰瘍性結(jié)腸炎和腫瘤等)的發(fā)展、演進(jìn)都與IL-22-IL-22R1系統(tǒng)的變化密切相關(guān)[4]。IL-22主要通過激活JAK/信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子(signal transduction and activator of transcription，STAT)-3介導(dǎo)的信號通路來發(fā)揮生物學(xué)功能；除STAT3信號通路外，IL-22在肝癌細(xì)胞中還可激活STAT1及STAT5信號通路[8]。IL-22介導(dǎo)的STAT1信號通路激活后可與不同類型的干擾素發(fā)揮協(xié)同作用，例如：干擾素-λ可與IL-22發(fā)揮協(xié)同作用，從而對STAT1依賴的輪狀病毒感染產(chǎn)生保護(hù)作用[9]；干擾素-α和IL-22可通過激活STAT1信號通路發(fā)揮協(xié)同作用，加重移植物抗宿主病患者的病情[10]。IL-22除了可以激活STAT信號通路產(chǎn)生生物學(xué)作用，還可激活絲裂原活化蛋白激酶和p38信號通路，促進(jìn)乳腺癌轉(zhuǎn)移和產(chǎn)生化療耐藥[4,11]?？梢?，IL-22參與介導(dǎo)了多條生物信號通路，但其發(fā)揮的具體作用仍需進(jìn)一步研究探討。

2 IL-22的生物學(xué)功能

IL-22雖然由免疫細(xì)胞產(chǎn)生，但并不作用于免疫細(xì)胞，而是以胰腺、肝臟及皮膚等處的組織細(xì)胞作為主要的靶細(xì)胞，調(diào)節(jié)這些組織細(xì)胞的功能。IL-22在感染免疫進(jìn)程、組織的修復(fù)、肝炎的產(chǎn)生和肝細(xì)胞癌的形成和進(jìn)展中有著重要的免疫功能。例如，IL-22對刀豆蛋白A誘導(dǎo)的肝炎具有保護(hù)作用[1,12]；在慢性乙型肝炎和急性乙型肝炎患者的肝臟內(nèi)表達(dá)增加[12-13]；IL-22的促炎作用和抗炎作用在乙型肝炎病毒感染者的肝臟內(nèi)同時存在，抗炎及促炎功能之間的平衡情況最終決定了IL-22是發(fā)揮促炎效應(yīng)還是抗炎效應(yīng)[13]。有研究顯示IL-22的活化自噬信號可以拮抗過氧化氫介導(dǎo)的肝癌細(xì)胞損傷[14]。IL-22也可以參與促進(jìn)細(xì)胞增殖及誘導(dǎo)抗凋亡過程，在機(jī)體組織細(xì)胞的免疫應(yīng)答中發(fā)揮相應(yīng)的維持作用[15]。IL-22結(jié)合蛋白(interleukin-22 binding protein，IL-22BP)是IL-22信號傳遞過程中的一個重要的調(diào)節(jié)因子，IL-22BP與IL-22R1均可與IL-22結(jié)合，而IL-22對IL-22BP的親和力比IL-22R1高，因此，IL-22BP與IL-22結(jié)合時，可以通過減少IL-22R1與IL-22的結(jié)合，降低IL-22的生物學(xué)活性[16-17]。有研究顯示，在人小腸腫瘤及小腸炎癥等病變過程中，小腸組織中IL-22BP的表達(dá)水平與IL-22的生物學(xué)活性呈負(fù)相關(guān)關(guān)系，在生理環(huán)境中，IL-22BP常高表達(dá)，從而抑制IL-22的生物學(xué)活性[17-19]。在組織損傷后或在感染和隨后的炎癥期間，IL-22BP可以在含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶-1及其激活的細(xì)胞因子IL-18介導(dǎo)下表達(dá)下調(diào)[17,19]，從而減少對IL-22生物學(xué)活性的抑制，使IL-22發(fā)揮其生物學(xué)功能。有研究發(fā)現(xiàn)，IL-22BP不僅在銀屑病等自身免疫性炎癥條件下出現(xiàn)表達(dá)水平下調(diào)[20]，在人結(jié)直腸惡性腫瘤中其表達(dá)水平也下調(diào)[21]；低水平表達(dá)的IL-22BP會減少其對IL-22生物學(xué)活性的抑制，從而促進(jìn)相關(guān)疾病的進(jìn)展[20-21]。

3 IL-22在肝細(xì)胞癌發(fā)生、發(fā)展中的作用

肝細(xì)胞癌是人類惡性腫瘤中最為常見的嚴(yán)重威脅人類生命健康的疾病，其發(fā)病率高、疾病進(jìn)展快。國內(nèi)及國外的研究者對肝細(xì)胞癌發(fā)生的危險因素、發(fā)病機(jī)制、治療方法及預(yù)后和轉(zhuǎn)歸做了大量有成效的研究，但目前關(guān)于肝細(xì)胞癌發(fā)病與進(jìn)展的免疫機(jī)制尚不明晰。有研究表明，壞死的肝癌細(xì)胞裂解液可能誘導(dǎo)Th17細(xì)胞增加IL-22的產(chǎn)生[22]。盧威順等[23]研究發(fā)現(xiàn)，肝細(xì)胞癌合并惡性腹水患者的惡性腹水中趨化因子與炎性細(xì)胞因子存在共同作用，使惡性腹水中Th22細(xì)胞的比例較外周血明顯升高，提示Th22細(xì)胞有可能參與了肝細(xì)胞癌患者惡性腹水的形成過程，并且發(fā)揮著一定的免疫調(diào)節(jié)作用。有研究發(fā)現(xiàn)Th22細(xì)胞及其細(xì)胞因子IL-22在肝細(xì)胞癌患者外周血中的表達(dá)水平升高，提示IL-22有可能參與了肝細(xì)胞癌的發(fā)生與發(fā)展[24-26]。施振靜等[27]研究發(fā)現(xiàn)，肝細(xì)胞癌伴乙型病毒性肝炎(以下簡稱乙肝)后肝硬化患者的Th22細(xì)胞表達(dá)水平及IL-22表達(dá)水平均高于乙肝后肝硬化患者，早期肝細(xì)胞癌中Th22細(xì)胞表達(dá)水平及IL-22表達(dá)水平低于中晚期肝細(xì)胞癌，乙肝后肝硬化患者及肝細(xì)胞癌伴乙肝后肝硬化患者的Th22細(xì)胞及IL-22表達(dá)水平均高于慢性乙肝患者和健康受檢者，而慢性乙肝患者與健康受檢者之間的Th22細(xì)胞及IL-22表達(dá)水平卻未見明顯差異，提示Th22細(xì)胞和IL-22在乙肝后肝硬化及肝細(xì)胞癌的發(fā)生、發(fā)展過程中呈現(xiàn)差異表達(dá)。

Resham等[28]研究發(fā)現(xiàn)，在丙型病毒性肝炎后肝硬化、肝細(xì)胞癌患者中，丙型肝炎病毒核心蛋白的表達(dá)水平與IL-22、細(xì)胞因子信號傳送阻抑物-3(suppresso of cytokine signaling 3,SOCS-3)蛋白的表達(dá)水平存在相關(guān)性，提示丙型肝炎病毒核心蛋白在肝細(xì)胞由正常向致癌性分化過程中發(fā)揮了潛在作用；SOCS-3是IL-22介導(dǎo)的生物信號通路在肝臟再生過程中的中介因子，SOCS-3和STAT-3可能是控制肝細(xì)胞癌進(jìn)展的潛在治療靶點。Shi等[29]研究發(fā)現(xiàn)，IL-22可促進(jìn)慢性乙肝患者發(fā)展為肝細(xì)胞癌，在肝細(xì)胞癌患者中存在IL-22陽性細(xì)胞高度浸潤和血清IL-22水平升高被認(rèn)為是預(yù)后不良的標(biāo)志。曹春萍等[14]研究發(fā)現(xiàn)，自噬信號通路的抑制劑3-甲基腺嘌呤可以減少人重組IL-22誘導(dǎo)的微管相關(guān)蛋白1輕鏈3蛋白(LC3)斑點形成，下調(diào)LC3-Ⅱ、Beclin1、自噬相關(guān)蛋白-5的蛋白表達(dá)，此外人重組IL-22還可以減輕由過氧化氫誘導(dǎo)的肝細(xì)胞癌細(xì)胞的死亡效應(yīng)?？梢?，IL-22或可降低自由基對肝細(xì)胞癌細(xì)胞產(chǎn)生的毒性作用，從而促進(jìn)肝細(xì)胞癌的發(fā)生與發(fā)展。

目前，關(guān)于IL-22在肝細(xì)胞癌形成過程中的作用尚存在不同意見，IL-22在機(jī)體中可能既存在抗炎作用又存在促炎作用，既可能促進(jìn)肝細(xì)胞的生長亦可能誘發(fā)肝細(xì)胞癌。

4 IL-22在肝細(xì)胞癌治療中的作用

由于IL-22的生物學(xué)活性具有可變性和多效性，因此進(jìn)一步深入研究影響 IL-22的促炎和組織修復(fù)功能的因素，對制訂新的與IL-22相關(guān)的基因靶向治療及免疫治療方案具有指導(dǎo)意義。

隨著患者數(shù)量日漸增加，肝細(xì)胞癌日益受到世界各國的關(guān)注。目前，現(xiàn)有的治療策略主要集中在肝細(xì)胞癌發(fā)生后的病情控制上。但由于疾病的復(fù)雜性，選擇手術(shù)切除腫瘤、器官移植、化療和介入栓塞治療都存在一定的局限性。肝臟再生和組織愈合是當(dāng)今備受關(guān)注的課題。IL-22是一種細(xì)胞因子，具有促進(jìn)組織修復(fù)的能力，可以逆轉(zhuǎn)多種藥物造成的肝臟及機(jī)體損傷[1]。Saalim等[30]研究發(fā)現(xiàn)，在病毒和酒精誘導(dǎo)的肝細(xì)胞癌的治療中，IL-22可通過STAT3介導(dǎo)的生物信號通路發(fā)揮調(diào)控多種人體細(xì)胞存活和增殖基因表達(dá)的生物學(xué)功能，提示IL-22在病毒和酒精誘導(dǎo)的肝細(xì)胞癌的治療中可能發(fā)揮積極的作用。因此，進(jìn)一步深入研究IL-22的生物學(xué)性質(zhì)及調(diào)控IL-22生物學(xué)活性的因素，有助于減輕肝細(xì)胞癌對人體的損害，改善肝細(xì)胞癌患者的預(yù)后。

腫瘤相關(guān)免疫反應(yīng)在癌癥的發(fā)病中起著關(guān)鍵作用。Lee等[31]研究了T細(xì)胞因子和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞在肝細(xì)胞癌患者接受經(jīng)導(dǎo)管動脈化療栓塞治療中的臨床意義，發(fā)現(xiàn)肝功能CTP分級A級患者IL-22的檢出率高于肝功能CTP分級B/C級患者，檢測到IL-22的患者總生存率明顯高于未檢測到IL-22的患者，提示在肝細(xì)胞癌的經(jīng)導(dǎo)管動脈化療栓塞治療中，IL-22的表達(dá)水平增加可能對肝細(xì)胞癌具有積極的免疫調(diào)節(jié)作用。馬躍等[32]研究發(fā)現(xiàn)，IL-22可能通過影響Cyclin D1的分泌而在原發(fā)性肝細(xì)胞癌的發(fā)病過程中起調(diào)控作用，提示IL-22或可作為潛在的治療原發(fā)性肝細(xì)胞癌的新型藥物。Zhao等[33]研究發(fā)現(xiàn)，口服二甲雙胍可顯著抑制腫瘤生長，并可下調(diào)IL-22的表達(dá)，同時二甲雙胍還可以抑制IL-22誘導(dǎo)的STAT3磷酸化和下游基因Bcl-2和Cyclin D1的表達(dá)上調(diào)，在細(xì)胞水平上，二甲雙胍還可以抑制Th1和Th17衍生的IL-22生成。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，Hippo信號通路參與了二甲雙胍的抗腫瘤作用，二甲雙胍可通過激活Hippo信號通路來調(diào)節(jié)IL-22介導(dǎo)的肝細(xì)胞癌的進(jìn)展[34]。上述研究為二甲雙胍及IL-22在肝細(xì)胞癌中的生長抑制和免疫調(diào)節(jié)作用提供了證據(jù)，從而拓寬了我們對二甲雙胍及IL-22在肝細(xì)胞癌治療中的作用的認(rèn)識。有研究發(fā)現(xiàn)，通過在宿主體內(nèi)使用重組IL-22BP或IL-22BP編碼的信使核糖核酸，可以有效阻止結(jié)直腸腫瘤的生長[35]，這為探索將IL-22應(yīng)用于肝細(xì)胞癌患者的靶向治療提供了一些新的思路。

5 小 結(jié)

IL-22在生物學(xué)活性上具有可變性和多效性，其在惡性腫瘤發(fā)生、發(fā)展過程中發(fā)揮的作用尚不明晰，可能取決于腫瘤實體和微環(huán)境，來自Th17細(xì)胞、Th22細(xì)胞及其他可能來源的IL-22可能通過不同機(jī)制來促進(jìn)肝細(xì)胞癌的發(fā)生和發(fā)展[36]。因此，進(jìn)一步深入研究其機(jī)理可為探索肝細(xì)胞癌的發(fā)病機(jī)制及預(yù)防肝細(xì)胞癌的發(fā)生提供新的思路，而進(jìn)一步研究IL-22與肝內(nèi)微環(huán)境間的關(guān)系，可以為IL-22在肝細(xì)胞癌的靶向治療及免疫治療中的應(yīng)用提供有效依據(jù)。綜上，IL-22在預(yù)防和治療肝細(xì)胞癌方面的作用值得進(jìn)一步探索。