經(jīng)典名方身痛逐瘀湯的基礎(chǔ)與應(yīng)用研究進(jìn)展

柴軍紅，于新，孔祥文，梁軍，匡海學(xué)，夏永剛

(黑龍江中醫(yī)藥大學(xué) 教育部北藥基礎(chǔ)與應(yīng)用研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，黑龍江省中藥及天然藥物藥效物質(zhì)基礎(chǔ)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，黑龍江 哈爾濱 150040)

在醫(yī)藥發(fā)展歷程中，經(jīng)典名方研究及使用對(duì)于我國健康事業(yè)的發(fā)展做出很大的貢獻(xiàn)，臨床使用及研究歷代“經(jīng)方”進(jìn)一步推動(dòng)相關(guān)領(lǐng)域的研究。經(jīng)典名方經(jīng)過長期臨床驗(yàn)證，具有療效獨(dú)特，毒副作用相對(duì)少等優(yōu)點(diǎn)[1]，隨著國家重視經(jīng)典名方的開發(fā)及現(xiàn)代檢測(cè)、藥理手段的應(yīng)用，其作用機(jī)制的“神秘面紗”逐步被揭示，其研究亦成為藥學(xué)研究熱點(diǎn)之一。

疼痛感覺一般是神經(jīng)系統(tǒng)受到異常刺激或損傷引起的不愉快感覺、感受和反應(yīng)的經(jīng)歷，并受到多種因素(外部損害、內(nèi)部疾病炎癥、其他過勞、精神變化等)的影響[2],屬于人體自身防御一種反饋機(jī)制。從人類誕生之初，我們就在尋找鎮(zhèn)痛、減輕疼痛的藥物及方法(如：藥石、針灸、按摩)。疼痛引起的不愉快及難受經(jīng)歷是臨床治療關(guān)注的焦點(diǎn)之一，減少病人病癥反應(yīng)是臨床治療指標(biāo)之一，尤其對(duì)于緩解癌癥患者的疼痛，顯得更加重要[3]。清代醫(yī)家王清任所著《醫(yī)林改錯(cuò)》中逐瘀湯系列經(jīng)典名方，以祛瘀活血見長，有良好的臨床應(yīng)用價(jià)值，其五大(不含會(huì)厭逐瘀湯)逐瘀湯各有治療專長[4]，其處方以《醫(yī)宗金鑒》中的“桃紅四物湯”為基礎(chǔ)方，輔以君、臣、佐、使調(diào)配，最終形成“經(jīng)方”[5]。其中身痛逐瘀湯以活血祛瘀，通痹止痛為主要特點(diǎn)，善于治療各種疼痛，現(xiàn)階段廣泛用于風(fēng)濕痹病、癌癥疼痛、四肢疼痛等很多方面[6]。為此，本文對(duì)身痛逐瘀湯歷史沿革、物質(zhì)基礎(chǔ)、藥理作用及臨床應(yīng)用進(jìn)行了總結(jié)分析，以期望為其進(jìn)一步應(yīng)用提供理論支持。

1 身痛逐瘀湯的歷史沿革

1.1 身痛逐瘀湯來源

身痛逐瘀湯創(chuàng)制于清代，是王清任《醫(yī)林改錯(cuò)》逐瘀湯中重要組成部分，是我國首批百首經(jīng)典名方之一[7]，其基礎(chǔ)方為桃紅四物湯。近現(xiàn)代醫(yī)家多認(rèn)為桃紅四物湯來源于元代著名醫(yī)家朱丹溪的《丹溪心法》卷四中的趁痛散，其主要功效為散瘀通絡(luò)，行痹止痛，治療痛風(fēng)、關(guān)節(jié)疼痛，組方：乳香、沒藥、桃仁、紅花、當(dāng)歸、地龍(酒炒)、牛膝(酒浸)、羌活、甘草、五靈脂(酒淘)、香附(童便浸)[8]，與王清任身痛逐瘀湯比較，去掉乳香加入川芎、秦艽即成為原方。此外，趁痛丸、趁痛湯等方劑在古籍中多有所記載，但多數(shù)與身痛逐瘀湯有較大的差異，《朱氏集驗(yàn)方》卷一記載的趁痛丸，由五靈脂，赤芍藥各半兩，川烏一個(gè)，沒藥四錢，麝香一錢，酒糊制丸，可治療腰臂痛[9]?！杜浦刚啤肪硪恢杏苫⒐?、防風(fēng)、白芷、續(xù)斷、藁本、茯苓、白芍、甘草、當(dāng)歸、大棗、生姜煎煮，用于治療婦女經(jīng)病疼痛[10]。雖然多數(shù)涉及疼痛治療，但是總體來看與四物湯有一定差異;雖然沒有文獻(xiàn)直接揭示其作用機(jī)制之間差異，但是差異較大的方劑組成會(huì)造成其作用機(jī)制、靶點(diǎn)必然的差異?？傊?，身痛逐瘀湯功效側(cè)重祛瘀活血，基本上屬于以上方劑加減變化。另外，其加減隨著時(shí)代變遷逐步形成一些新的院方制劑，如新身痛逐瘀湯，一般是增加白芍、葛根、茯苓等以行氣活血、化瘀消腫、除濕散寒、祛風(fēng)通絡(luò)。木瓜、杜仲、牛膝等則活血調(diào)經(jīng)，此外再依據(jù)病情實(shí)際增加補(bǔ)虛、補(bǔ)氣之藥[11-12]。

1.2 身痛逐瘀湯劑量變化

藥物劑量在一定程度上決定了組方的治療效果，部分醫(yī)書中往往有方而無量，隨著現(xiàn)代量效關(guān)系研究的深入，量與藥效、毒性、治療中的升降沉浮作用，甚至治療疾病種類均有一定聯(lián)系，因此中醫(yī)學(xué)素有“不傳之秘在于量”的說法[13-14]，劑量與療效之間關(guān)系十分緊密。王玨等[15]討論四逆湯傳統(tǒng)劑量，其不同劑量對(duì)升壓、強(qiáng)心、促進(jìn)呼吸之間存在顯著差異(P<0.05)。曾白林[16]總結(jié)藥物劑量不同，處方中藥物配伍的君、臣、佐、使發(fā)生變化，這也導(dǎo)致相同中藥效果存在差異?！肚Ы鹨矸健分械娜S丸，應(yīng)季節(jié)組方發(fā)生相應(yīng)變化[17-18]?？傊瑒┝颗c療效有直接聯(lián)系，藥味的劑量是經(jīng)方重要的組成部分?，F(xiàn)階段身痛逐瘀湯的使用劑量與處方的成方年代有了一些差異，在王清任原著中，紅花、桃仁、牛膝各三錢，秦艽、羌活、香附各一錢，川芎、甘草、沒藥、當(dāng)歸、地龍(去土)、五靈脂(炒)各二錢，虛弱加黃芪一、二兩，微熱可加蒼術(shù)、黃柏[19]，依據(jù)《中國科學(xué)技術(shù)史·度量衡卷》，清代一錢約為現(xiàn)代3.73 g[20]，考慮藥房取藥便利，臨床使用特點(diǎn)逐步形成秦艽、羌活、香附各3 g,川芎、沒藥、甘草、地龍、靈脂(炒)各6 g,桃仁、紅花、當(dāng)歸、牛膝等為9 g；也有醫(yī)者將紅花、桃仁、當(dāng)歸、牛膝等量增加到10～12 g。此外，隨著五靈脂從藥典中移除，有部分醫(yī)師建議使用郁金替代，由于相關(guān)研究相對(duì)較少，這還需要進(jìn)一步討論。同時(shí)也出現(xiàn)一些加減新組方，其中劑量一般均有提高，尤其牛膝劑量提高較為顯著，是一般用量的1倍左右[21]?？傊?，身痛逐瘀湯劑量現(xiàn)階段主要在原方基礎(chǔ)上逐步形成較為穩(wěn)定劑量處方，原劑量使用效果較為顯著，只是依據(jù)證候在原方基礎(chǔ)進(jìn)行了適當(dāng)加減，以適應(yīng)現(xiàn)代人體對(duì)中藥的劑量療效的需求。

2 身痛逐瘀湯的物質(zhì)基礎(chǔ)研究

身痛逐瘀湯經(jīng)典原方由12位中藥構(gòu)成，對(duì)其單味藥研究較為廣泛，如對(duì)各藥的成分研究、提取工藝等，但是原方或加減原方整體提取工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)構(gòu)建、標(biāo)志物表征的研究相對(duì)較少，這與其主要使用為湯劑有一定關(guān)系。相關(guān)研究表明[22-24]，采用單因素(噴淋次數(shù)、水量、干燥溫度等)，獲得較為良好炮制工藝條件，以甘草苷、羥基紅花黃色素A、苦杏仁苷、阿魏酸等11個(gè)成分為指標(biāo)，同時(shí)采用煎煮法-醇沉-凍干法獲得較為穩(wěn)定的工藝。周維利等[25]討論了固液比，提取級(jí)數(shù)(次數(shù))、時(shí)間等對(duì)顆粒劑制備的影響，獲得穩(wěn)定提取制備工藝。此外，研究主要集中在提取湯劑質(zhì)量控制方面。張彥華等[26]以有機(jī)酸(阿魏酸、咖啡酸、綠原酸等)為指標(biāo)，構(gòu)建湯劑中芳酸類物質(zhì)基礎(chǔ)測(cè)定方法，其方法線性(R2=0.999 4～0.999 8)，精密度、重復(fù)性、穩(wěn)定性的RSD均低于4%。成顏芬等[27]建立了代表性有機(jī)酸、苷類、羥基紅花黃色素A等檢測(cè)指標(biāo)，對(duì)湯劑進(jìn)行了全面質(zhì)控表征。王琳等[28]構(gòu)建UPLC指紋圖譜，進(jìn)一步對(duì)湯劑物質(zhì)基礎(chǔ)質(zhì)量控制給予有益支持，篩出了差異大的11個(gè)成分，并對(duì)其中羥基紅花黃色素A、阿魏酸、蛻皮激素等進(jìn)行定量表征。此外，錢麗莎[29]對(duì)比傳統(tǒng)和現(xiàn)代煎法，建立指紋圖譜，對(duì)主要指標(biāo)活性成分(馬錢苷酸、龍膽苦苷、甘草苷、阿魏酸、羥基紅花黃色素A等)的遷移率進(jìn)行討論，構(gòu)建了物質(zhì)基準(zhǔn)圖譜。由于身痛逐瘀湯處方中川芎、沒藥、五靈脂等中藥含有揮發(fā)成分，為活性成分之一，有文獻(xiàn)[30]對(duì)身痛逐瘀湯中揮發(fā)油提取進(jìn)行工藝優(yōu)化，在微波萃取下可得1.06%，為將來開發(fā)顆粒劑提供了一定基礎(chǔ)。

此外，對(duì)身痛逐瘀湯水煎劑整體基礎(chǔ)物質(zhì)研究相對(duì)較少，大多數(shù)化學(xué)成分研究主要是處方中的單味中藥或者一些藥對(duì)，對(duì)其水提取物整體成分質(zhì)譜表征、預(yù)測(cè)研究相對(duì)較少。聶欣等[31]對(duì)桃紅四物湯各組分成分研究總結(jié)，預(yù)測(cè)質(zhì)量標(biāo)志物(Q-marker)為沒食子酸、阿魏酸、梓醇、芍藥苷(內(nèi)酯苷)、苦杏仁苷、羥基紅花黃色素A等。而有關(guān)具體單味藥物，如秦艽、紅花、桃仁等各自研究較為廣泛也較為充分。如桃仁中多為苷類(苦杏仁苷)[32]；紅花中主要為黃酮類(山柰酚衍生物)、木脂素類[33]；秦艽含有環(huán)烯醚萜苷類、木脂素類、黃酮為主[34]；羌活的主要成分為香豆素類[35]；甘草中為三萜類(甘草酸)、黃酮類(甘草苷)等[36]，其中地龍相對(duì)研究較少，這與本身動(dòng)物來源藥物與植物來源成分的差異有一定關(guān)系。總之，現(xiàn)階段對(duì)于身痛逐瘀湯的整體基礎(chǔ)物質(zhì)表征有一定研究空間，尤其質(zhì)量控制中指紋圖譜的構(gòu)建，提取后整體化學(xué)成分遷移研究。雖然如何將成分與療效結(jié)合評(píng)價(jià)還是空白，但有一定研究?jī)r(jià)值及空間。

3 身痛逐瘀湯的藥理學(xué)研究

隨著現(xiàn)代中藥藥理學(xué)研究技術(shù)手段不斷更新，身痛逐瘀湯藥理作用研究已經(jīng)取得一定進(jìn)展，從網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)預(yù)測(cè)、驗(yàn)證，到具體疾病模型構(gòu)建以及機(jī)理研究。其藥理學(xué)研究主要圍繞痹證尤其血瘀氣滯證候的疾病，如關(guān)節(jié)炎、腰椎間盤疾病、各種疼痛治療及發(fā)病機(jī)制研究。

3.1 方劑藥理學(xué)研究

方劑藥理學(xué)研究是中藥現(xiàn)代化重要的環(huán)節(jié)，也是明確藥效、科學(xué)用藥、臨床應(yīng)用的基礎(chǔ)之一。作為經(jīng)典名方的身痛逐瘀湯也受到較多關(guān)注，其研究涉及網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)、相關(guān)組學(xué)研究等。江延平等[37]利用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)及代謝組學(xué)，對(duì)身痛逐瘀湯治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)進(jìn)行討論，明確了NF信號(hào)通路是抗RA的主要信號(hào)通路之一，其中NF-κB信號(hào)通路在TNF信號(hào)通路中調(diào)節(jié)“免疫和炎癥”。王林等[38]利用血清代謝組學(xué)與網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)身痛逐瘀湯對(duì)其AIA關(guān)節(jié)炎的影響，明確作用機(jī)制為PI3K/AKT信號(hào)通路中相關(guān)mRNA和蛋白靶點(diǎn)的表達(dá)，從而實(shí)現(xiàn)治療。吳范武等[39]利用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)預(yù)測(cè)抗骨關(guān)節(jié)炎機(jī)制，其結(jié)果顯示：槲皮素、山柰酚、β-谷甾醇等成分作用于ESR1、PTGS1等靶點(diǎn)，調(diào)節(jié)MAPK、PI3K-Akt、NF-кB等信號(hào)通路實(shí)現(xiàn)相關(guān)治療作用。韓英等[40]構(gòu)建膠原誘導(dǎo)關(guān)節(jié)炎(CIA)模型，其結(jié)果顯示身痛逐瘀湯治療作用與MAPK P38抑制劑(SB203580)和PPARγ激動(dòng)劑(GW1929)有一致的趨勢(shì)。孫志新[41]通過實(shí)驗(yàn)研究身痛逐瘀湯及其配伍對(duì)佐劑性關(guān)節(jié)炎大鼠的影響，結(jié)果表明給藥可明顯降低TXB2、提高6-Keto-PGF1a含量，從而減輕肢體損傷，減少滑膜炎性增生，起到治療改善風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎作用?？傊溲芯恐饕獓@關(guān)節(jié)疾病、腰椎疾病、四肢疼痛等進(jìn)行相關(guān)藥理研究，初步明確其炎癥及免疫作用機(jī)制，其相關(guān)藥理動(dòng)物模型較為成熟，其中脊椎、腰椎模型研究較少，關(guān)節(jié)相關(guān)疾病研究手段成熟，血液生化指標(biāo)也較為接近人緣疾病，顯示較好相關(guān)性。

3.2 主要作用機(jī)制

隨著相關(guān)研究不斷深入，圍繞具體疾病開展其作用機(jī)制研究，具體如表1。

表1 身痛逐瘀湯治療疾病主要機(jī)制

總之，依據(jù)疾病類型，整體上其治療機(jī)制主要圍繞MAPKp38，F(xiàn)PI3K/AKT通路，通過調(diào)節(jié)上下游關(guān)鍵蛋白，起到抑制炎癥及免疫調(diào)節(jié)過程，實(shí)現(xiàn)對(duì)痹證的治療和防治。

4 身痛逐瘀湯臨床應(yīng)用

作為經(jīng)典活血祛瘀、治療各種疼痛的名方，從創(chuàng)制到如今廣泛地用于各種氣滯血瘀證的治療，臨床治療涉及內(nèi)分泌全身疾病(風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等)、神經(jīng)性疾病、心血管疾病(風(fēng)阻血瘀型不穩(wěn)定型心絞痛)、耳鼻喉疾病、腫瘤鎮(zhèn)痛、外科(腰椎間盤突出癥、膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎等)等。其中身痛逐瘀湯結(jié)合針灸、理療及其他藥物(西藥)用于腰椎間盤相關(guān)疾病治療較為成熟廣泛。李世強(qiáng)等[53]討論加味身痛逐瘀湯配合針刺對(duì)IL-2、IL-10影響，臨床改善患者腰椎功能，相關(guān)炎癥減輕，復(fù)發(fā)率降低。曾釗等[54]討論溫針灸結(jié)合身痛逐瘀湯治療腰椎間盤突出癥，其β-內(nèi)啡肽水平明顯提高。黎強(qiáng)等[55]采用針刺、艾灸聯(lián)合身痛逐瘀湯治療腰椎間盤突出癥獲得良好臨床效果。楊志勇等[56]聯(lián)合使用針刺、甲鈷胺片等治療腰椎間盤突出總有效率93%以上。此外，有關(guān)身痛逐瘀湯的“加減化裁”，也是臨床應(yīng)用的熱點(diǎn)之一。白巨平等[57]應(yīng)用加味身痛逐瘀湯治療急性腰扭傷總有效率達(dá)到99%。敖紹勇等[58]采用身痛逐瘀湯(加桑枝、石膏片、姜黃等)治療肩周炎總有效率達(dá)到95%以上。近年來臨床主要應(yīng)用如表2。

表2 身痛逐瘀湯臨床應(yīng)用

身體逐瘀湯的臨床應(yīng)用圍繞“痹證-氣滯血瘀”相關(guān)疾病，尤其在腰椎間盤突出及相關(guān)治療中發(fā)揮了良好的治療作用。其臨床手段靈活，凸顯了中醫(yī)傳統(tǒng)手法的臨床實(shí)踐意義，尤其配合針灸及相關(guān)技術(shù)。此外在各種關(guān)節(jié)炎治療中也顯示出良好效果，結(jié)合西藥亦起到很好治療效果，這在一定程度上說明身痛逐瘀湯強(qiáng)大的臨床價(jià)值。聯(lián)合用藥既弱化了西藥毒副作用，又突出了西藥緩解癥狀的能力，同時(shí)結(jié)合中藥持久去根、多靶點(diǎn)效應(yīng)，可提高臨床治療效果，解決病患臨床需求；在各種疼痛緩解治療中，應(yīng)用身痛逐瘀湯加減，其有效率達(dá)到90%，同時(shí)減少了西藥止痛后副作用?？傊?，身痛逐瘀湯依然活躍在臨床一線，作為經(jīng)典名方發(fā)揮著重要的作用，尤其在骨科相關(guān)疾病治療中應(yīng)用較廣。

5 結(jié)語

隨著中醫(yī)中藥研究手段的更新及發(fā)展，中醫(yī)藥寶庫的秘密不斷被揭示，經(jīng)典方劑研究已經(jīng)獲得國家大力支持，相關(guān)研究不斷深入，其背后的組方規(guī)律、劑量-療效關(guān)系，將被逐步解密。

身痛逐瘀湯作為流傳于世的經(jīng)典方劑之一，治療氣滯血瘀、痹證療效確切，對(duì)于代謝免疫疾病、氣血不暢引發(fā)的疼痛、脊椎疾病、骨質(zhì)疏松、下肢疼痛疾病等均有廣闊的應(yīng)用前景。