二甲雙胍降糖治療2型糖尿病合并肺結核的臨床特點

汪敏 鄺浩斌 袁園 馮治宇 蔡曉婷 張宏吳迪 陳澤瑩 黃顯林 譚守勇

1呼吸疾病國家重點實驗室，廣州市胸科醫(yī)院結核內科（廣州 510095）；2廣州市結核病防治所第二分所（廣州 510320）

糖尿病與肺結核關系密切，兩病合并是全球關注的主要健康問題。糖尿病使得活動性肺結核患病風險增加2 ～3 倍［1-2］，且血糖控制不佳對抗結核治療產(chǎn)生不利影響，如延長痰培養(yǎng)陰轉時間，導致治療失敗、復發(fā)、死亡等［3-4］。二甲雙胍是糖尿病治療的經(jīng)典藥物之一，有報道［5-6］指出二甲雙胍可通過多種機制發(fā)生抗結核作用，作為結核病宿主定向治療的候選藥物，它可減少結核相關的炎癥和肺損傷，受到了國內外學者的廣泛關注［7］。其優(yōu)點還包括廣泛的使用經(jīng)驗，極低的低血糖風險、低成本，對預防和治療結核病的可能有效性及對心血管疾病的有益影響等。但近期也有研究［8］證實二甲雙胍對糖尿病患者的結核感染風險并沒有顯著影響。二甲雙胍是否可以作為抗結核分枝桿菌感染的保護劑仍說法不一。二甲雙胍治療是否影響糖尿病患者首次確診肺結核時的臨床特征，目前報道不多。因此本研究以二甲雙胍治療史為基礎，采用回顧性研究，對2 型糖尿病患者初始罹患肺結核時的臨床特點進行分析，觀察評估二甲雙胍使用對肺結核患者繼發(fā)感染、炎癥標識物中性粒細胞/淋巴細胞比值（NLR）及肺結核影像學的影響，期望為糖尿病合并肺結核患者制定合理的治療策略提供部分的臨床證據(jù)，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象及分組 采用回顧性研究方法，收集2013年1月至2018年1月首次在廣州市胸科醫(yī)院結核科住院治療的2 型糖尿病合并初治菌陽性的肺結核患者臨床資料。納入標準：（1）既往有糖尿病病史，且符合2 型糖尿病診斷標準；（2）符合肺結核病診斷標準，首次診斷，痰培養(yǎng)陽性，且菌型鑒定為結核分枝桿菌復合群。排除標準：（1）全身性疾病較嚴重，如嚴重心血管系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、泌尿生殖系統(tǒng)、甲狀腺疾??；（2）合并免疫缺陷性疾??；（3）合并臟器功能不全：如CKD3b 期及以上的腎功能不全，肌酐清除率＜45［mL/（min·1.73 m2）］；肝功能損害：轉氨酶及膽紅素≥正常值2 倍及以上；急性或慢性呼吸衰竭；（4）診斷腫瘤；（5）既往糖尿病用藥史不詳。共納入955 例患者；其中男770 例，女185 例，年齡范圍為15 ～93 歲。以首次確診肺結核前3 個月有連續(xù)使用二甲雙胍降糖治療的患者為觀察對象（MET 組），以同期首次確診肺結核前3 個月未使用二甲雙胍治療的患者為對照組（N-MET 組）。其中MET 組為患者單用二甲雙胍或二甲雙胍聯(lián)用了其他類口服藥物或胰島素降糖。二甲雙胍使用日劑量為在0.5 ～1.5 g/d。N-MET 組為患者使用了除二甲雙胍以外的降糖方案。收集研究對象就診時的臨床資料，包括年齡、性別、糖尿病病程、糖化血紅蛋白、外周血白細胞（WBC）計數(shù)、中性粒細胞計數(shù)、淋巴細胞計數(shù)、肺部病灶范圍及有無合并空洞。納入患者根據(jù)分組標準MET 組206 例，N-MET 組749 例。其中MET 組男164 例，女42 例，年齡（55.14 ± 11.94）歲；N-MET 組男606 例，女143 例，年齡（55.98 ± 12.56）歲。兩組在性別比較上差異無統(tǒng)計學意義（χ2=0.174，P=0.677）；在年齡上比較差異無統(tǒng)計學意義（t=0.492，P=0.380）；在糖尿病病程比較上差異無統(tǒng)計學意義（z=-1.091，P=0.275）。兩組HbA1c 水平差異無統(tǒng)計學意義（t= 0.544，P= 0.587）。兩組HbA1c 控制達標率（HbA1c ＜7%）均較低，其中MET 組16.99%（35 例）達標，N-MET 組15.89%（119例）達標，兩組比較差異無統(tǒng)計學意義（χ2= 0.145，P= 0.703）。

1.2 診斷標準繼發(fā)感染 WBC 計數(shù)≥10 × 109/L，中性粒細胞≥75%，參考《中國成人社區(qū)獲得性肺炎診斷和治療指南（2016年版）》診斷標準［9］。2 型糖尿病參照《中國2 型糖尿病防治指南（2020年版）》；肺結核參照《WS288—2017 肺結核診斷》；結核病灶所占肺野數(shù)≥3，認為病灶廣泛。合并有空洞，記錄空洞發(fā)生。糖化血紅蛋白（HbA1c ＜7%）認為控制達標。

1.3 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 20.0 軟件分析數(shù)據(jù)，計量資料以（）表示，組間差異的比較采用兩獨立樣本t檢驗、秩和檢驗和方差分析；計數(shù)資料以例（%）表示，組間差異的比較采用χ2檢驗；以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床觀察指標的比較 （1）感染情況及WBC、NEU、NLR 水平的比較：繼發(fā)感染發(fā)生率MET 組54.37%（112 例），N-MET 組52.87%（396例），差異無統(tǒng)計學意義（χ2= 0.146，P= 0.703）。兩組WBC 絕對值差異無統(tǒng)計學意義（t= 0.968，P= 0.333），NEU 絕對值差異無統(tǒng)計學意義（t=0.788，P= 0.431），但NLR 水平差異有統(tǒng)計學意義，MET 組NLR 水平更低（t= 2.311，P= 0.021）。（2）病灶范圍及空洞發(fā)生的比較：兩組病灶范圍廣泛程度（肺部病灶所占肺野數(shù)≥3）及空洞發(fā)生率均較高。肺部病灶所占肺野數(shù)≥3，MET 組73.79%（152 例），N-MET 組為80.24%（601 例），兩組比較差異有統(tǒng)計學意義（χ2= 4.035，P= 0.045）；肺部空洞發(fā)生率，MET 組63.11%患者合并空洞發(fā)生（130例），N-MET 組為70.63%（529 例），差異有統(tǒng)計學意義（χ2= 4.237，P= 0.039）。見表1。

表1 兩組臨床觀察指標的比較Tab.1 Comparison of clinical observation indexes in the two groups ±s

表1 兩組臨床觀察指標的比較Tab.1 Comparison of clinical observation indexes in the two groups ±s

觀察指標感染［例（%）］有 無WBC 總數(shù)NEU 絕對值NLR 水平病灶所占肺野［例（%）］＜3≥3空洞［例（%）］有 無MET（206 例）112（54.37）94（45.63）8.906± 3.669 6.733± 3.473 5.486± 3.734 54（26.21）152（73.79）130（63.11）76（36.89）N-MET（749 例）396（52.87）353（47.13）8.659± 3.103 6.494± 3.957 6.265± 5.874 148（19.76）601（80.24）529（70.63）220（29.37）t/χ2值0.146 0.968 0.788 2.311 4.035 4.273 P 值0.703 0.333 0.431 0.021 0.045 0.039

2.2 HbA1c 控制達標與病灶范圍及空洞發(fā)生的比較 所有納入病患HbA1c 控制達標者（HbA1c ＜7%）合并空洞有55.19%（85例），而不達標者（HbA1c≥7%）71.66%（574 例），兩組差異有統(tǒng)計學意義（χ2= 16.373，P＜0.001）；病灶廣泛者HbA1c 控制達標和不達標分別占76.62%（118 例）和79.28%（635 例），兩組差異無統(tǒng)計學意義（χ2= 0.545，P=0.460）。在MET 組病灶廣泛程度與HbA1c 控制達標相關。HbA1c ＜7%者病灶所占肺野數(shù)≥3 有60%（21 例），而HbA1c ≥7%者有76.61%（131 例），兩組差異有統(tǒng)計學意義（χ2= 4.143，P= 0.042）。肺部空洞發(fā)生率兩組分別為51.43%（18 例）、65.50%（112 例），MET 組HbA1c ＜7%者空洞發(fā)生率低于未達標者，但兩組比較差異無統(tǒng)計學意義（χ2= 2.470，P= 0.116）。見表2。

表2 HbA1c 達標與病灶范圍及空洞比較Tab.2 Comparison of lung lesions and cavity in different HbA1c control groups 例（%）

3 討論

糖尿病患者由于體內葡萄糖利用障礙、血糖濃度增高引發(fā)一系列糖脂代謝紊亂及不同程度酸中毒，可能導致單核巨噬細胞系統(tǒng)及T 淋巴細胞免疫功能減弱，而在感染結核菌后容易發(fā)展為活動性結核病。血糖能促進結核分枝桿菌的生長且更易耐藥、更易復發(fā)。研究［10］證明血糖控制不佳對結核病治療結果會產(chǎn)生不利影響，良好的血糖控制有利于結核病治療的轉歸［11］。目前糖尿病患者血糖達標率不足50%［12］，高血糖帶來的并發(fā)癥及合并癥是目前管理的難題。本研究提示955 例糖尿病患者中，在初次確診肺結核時，僅154 例（占比16.13%）患者糖化血紅蛋白控制達標（HbA1c＜7%），801 例患者HbA1c 比值在7%以上，二甲雙胍治療組及未使用二甲雙胍組達標例數(shù)率分別僅有16.99%及15.89%，表明糖尿病肺結核患者大部分在近期幾個月血糖控制較差，與LEUNG 等［13］研究結果一致。

2 型糖尿病患者常并發(fā)感染。持續(xù)高血糖和波動高血糖均可引起炎癥指標升高［14］。有研究［15］表明糖尿病患者的免疫力低下，外周血中性粒細胞計數(shù)下降，導致呼吸道感染風險增加。肺結核亦是一種慢性感染性疾病，其發(fā)病往往與機體細胞免疫相關。由于其容易引起肺部結構性改變，氣道排痰自潔能力下降，易引起其他病原體或條件性致病菌感染。大多數(shù)臨床工作中常將白細胞計數(shù)、中性粒細胞數(shù)升高作為評判患者感染的重要指標，但對淋巴細胞減少缺乏敏感性。NLR 是近年來新出現(xiàn)的炎癥標識物，檢測廉價、方便且易于獲取。NLR 水平不僅反映了非特異性炎癥介質中性粒細胞和炎癥保護或調節(jié)成分淋巴細胞的相對變化，而且與獨立的炎癥細胞計數(shù)相比，具有受各種生理病理狀態(tài)的影響較小、穩(wěn)定性較好、容易獲得等特點。炎性反應與免疫功能互為因果，NLR 反映了免疫系統(tǒng)兩個互補成分之間的平衡。本研究觀察到研究對象中有53.19%的患者繼發(fā)了感染，說明糖尿病合并肺結核時更容易繼發(fā)感染導致炎癥發(fā)生。二甲雙胍治療組和未使用二甲雙胍組兩組患者雖在繼發(fā)感染上無明顯差異，但在NLR 水平有明顯差異，二甲雙胍使用組NLR 水平更低，說明MET 可能通過調節(jié)機體炎癥反應和免疫狀態(tài)，進而有效地抑制MTB 的生長及減輕炎性損傷。近年來，已有研究發(fā)現(xiàn)二甲雙胍除了具有降低血糖能力之外，還有抗氧化損傷及抗炎癥的作用［16］。二甲雙胍作為2 型糖尿治療的一線藥物，本身具有抗炎活性［17］，能夠通過下調Th17 細胞的分化［18］，上調調節(jié)性T 細胞的功能。在炎癥的上游信號調控途徑中單磷酸AMPK 被認為是信號傳導的主開關，二甲雙胍的免疫調節(jié)作用其具體作用機制可能是二甲雙胍通過在免疫細胞中激活AMPK 通路，降低NF-kB 抑制因子的磷酸化和降解，進而降低促炎癥因子IL-1β 和TNF-α 的分泌，同時還可以抑制血管細胞黏附分子、E-選擇素，細胞間黏附分子引發(fā)的炎癥反應和細胞聚集［19］。不論感染MTB 與否，MET 均可以提高宿主肺組織中的免疫細胞水平［20］。因此二甲雙胍的應用對控制感染更有利，應用二甲雙胍治療有利于對糖尿病合并肺結核機體慢性炎癥的控制，利于肺結核的治療。

糖尿病除了增加罹患活動性結核病的風險外，患結核病的嚴重程度也在增加，易造成空洞和病灶播散。結核分枝桿菌反復感染導致肺葉被廣泛破壞，喪失功能［21］。本研究顯示955 例T2DM 合并初治菌陽PTB 患者中，有753 例患者病灶≥3 肺野數(shù)，占比78.85%；有659 例患者合并有空洞，占比69.00%，提示2 型糖尿病合并肺結核病變影像學表現(xiàn)常侵犯多個肺野，且易形成空洞，與我院前期多項研究［22-23］及姚艷萍等［24］的研究結果一致。在本研究中糖尿病合并初治菌陽肺結核患者中使用二甲雙胍組無論病灶嚴重程度或空洞情況均較未使用二甲雙胍組輕，說明降糖藥二甲雙胍的使用能夠減少肺結核合并2 型糖尿病患者結核病灶的發(fā)生率及結核空洞的發(fā)生，從而影響影像學結果。李青等［25］在二甲雙胍對肺結核合并2 型糖尿病患者輔助治療的橫斷面研究中也得出了相似結論，降糖藥二甲雙胍的使用能夠減少結核病灶和空洞的出現(xiàn)，起到一定輔助抗結核的優(yōu)勢。文獻報道其機制可能與二甲雙胍的抗炎作用；增強細胞吞噬和細胞自噬，影響ROS 的產(chǎn)生，加強對MTB的殺滅作用有關［26］。

血糖水平與干酪樣病變及空洞的形成密切相關，隨著血糖的升高粒細胞吞噬能力及細胞免疫功能下降，肺部病變迅速進展且易溶解形成空洞。本研究提示HbA1c 達標（HbA1c ＜7%）組，空洞發(fā)生較未達標組少，差異有統(tǒng)計學意義，在二甲雙胍使用組，HbA1c ＜7%者，病灶廣泛程度較未達標者輕。提示糖尿病肺結核病變的嚴重性與血糖控制好壞密切相關。這與舒?zhèn)姷龋?7］研究結果一致。SONG 等［28］研究顯示，血糖控制差的結核病患者肺部空洞更多。雖本文中二甲雙胍組HbA1c 達標者空洞發(fā)生率較未達標者差異無統(tǒng)計學意義，但其空洞發(fā)生率仍較血糖控制差者低。說明血糖控制的好壞與肺結核病灶相關，更深一步的研究期待以后更大范圍及更大樣本量進行探討。

本研究存在一定的局限性：第一，未對二甲雙胍具體治療的時間長短及劑量進行分層研究；第二，未對二甲雙胍減輕炎癥和肺損傷的機制進行更深一步實驗探討。綜上所述，二甲雙胍治療糖尿病患者合并肺結核時，炎癥標識物NLR 水平較低，病灶范圍較少，空洞發(fā)生率較低，糖化血糖控制水平與并發(fā)肺結核時病灶的相關。本研究結果為臨床工作中制定適宜的治療策略提供一定參考。后續(xù)還需進一步進行前瞻性的隨機對照研究、優(yōu)化隨訪，進一步觀察二甲雙胍對肺結核的療效的影響，探索其可能減少結核相關的炎癥和肺損傷的機制，為提高糖尿病合并結核病患者的管理水平和治療對策提供更多證據(jù)支持。