維利西呱在心力衰竭治療中的研究進(jìn)展

王茹婷 楊 春 楊 玲

心力衰竭是由于心室充盈或射血損傷從而導(dǎo)致呼吸困難或體力受限的一種臨床綜合征。統(tǒng)計(jì)學(xué)研究顯示，當(dāng)今心力衰竭的發(fā)生率仍在持續(xù)增長(zhǎng)，心力衰竭的存在使患者家庭及社會(huì)面臨沉重的醫(yī)療及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。據(jù)《中國心血管健康與疾病報(bào)告2020概要》推算，中國心力衰竭患者人數(shù)約890萬。目前對(duì)于治療各種心力衰竭的傳統(tǒng)藥物包括腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑、β受體阻滯劑、鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑及利尿劑等。隨著近年來的基礎(chǔ)及臨床研究證據(jù)的積累，血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑(angiotensin receptor-neprilysin inhibitors，ARNI)、鈉葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-2抑制劑(sodium-glucose co-transporter-2 inhibitors，SGLT2i)、可溶性鳥苷酸環(huán)化酶(soluble guanylate cyclase，sGC)激動(dòng)劑維利西呱(vericiguat)等正逐步成為治療心力衰竭的熱點(diǎn)藥物。其中，維利西呱已于2021年1月經(jīng)FDA批準(zhǔn)并在美國上市，中國也已于2020年8月提交上市申請(qǐng)，用于治療經(jīng)歷心力衰竭惡化事件后左心室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)低于45%的癥狀性慢性心力衰竭患者。

一、維利西呱的作用機(jī)制

目前的一系列基礎(chǔ)及臨床研究表明，不同于傳統(tǒng)治療慢性心力衰竭的拮抗神經(jīng)激素途徑，一氧化氮(nitric oxide，NO)-可溶性鳥苷酸環(huán)化酶-環(huán)磷鳥嘌呤核苷(cyclic guanosine monophosphate，cGMP)途徑成為了治療的新靶點(diǎn)。在心力衰竭患者中，氧化應(yīng)激對(duì)內(nèi)皮的損傷降低了NO的生物利用率，導(dǎo)致sGC的相對(duì)不足及cGMP的生成減少。sGC是攜帶血紅素基團(tuán)的內(nèi)源性NO的受體。一般情況下，NO由內(nèi)皮一氧化氮合成酶產(chǎn)生并迅速擴(kuò)散到下面的血管平滑肌細(xì)胞，與sGC上的修復(fù)性血紅素基團(tuán)以高親和力結(jié)合后，sGC會(huì)催化第二信使cGMP的合成，cGMP與3種類型的細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)相互作用后，通過抑制血小板及白細(xì)胞對(duì)血管內(nèi)皮的黏附實(shí)現(xiàn)對(duì)血管壁的抗血栓及細(xì)胞保護(hù)作用。因此，cGMP的缺乏會(huì)導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈微血管功能障礙、心肌纖維化、心肌細(xì)胞僵硬等，這可能導(dǎo)致進(jìn)一步的炎癥及心肌損傷。鑒于此，維利西呱通過刺激sGC彌補(bǔ)cGMP的不足而被開發(fā)用于治療慢性心力衰竭。

維利西呱在cGMP途徑中表現(xiàn)出雙重作用機(jī)制。一方面，在生理情況下，NO通過與血紅素基團(tuán)上的中心亞鐵離子結(jié)合來刺激sGC，誘發(fā)亞鐵離子-組氨酸(His105)鍵的裂解并導(dǎo)致構(gòu)象重組，激活其催化結(jié)構(gòu)域，增加cGMP的產(chǎn)生。維利西呱通過穩(wěn)定NO-血紅素復(fù)合物使sGC對(duì)NO敏感，導(dǎo)致心肌細(xì)胞及血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)的cGMP增加，因此與NO具有協(xié)同作用。另一方面，在心力衰竭氧化應(yīng)激的情況下，血紅素基團(tuán)的中心亞鐵離子會(huì)被氧化成鐵離子，sGC因其結(jié)構(gòu)不穩(wěn)而不含血紅素，此時(shí)的sGC與NO結(jié)合力差，但可直接由結(jié)合到sGC的維利西呱刺激，增強(qiáng)cGMP的途徑并直接影響血管張力。

維利西呱除了其血管擴(kuò)張?zhí)匦酝猓瑒?dòng)物模型中給予低劑量sGC激動(dòng)劑也被證明具有直接的抗纖維化作用，在沒有任何血流動(dòng)力學(xué)影響的情況下可改善心肌重構(gòu)及舒張功能。與其他sGC激動(dòng)劑的基礎(chǔ)及臨床研究比較，基于維利西呱的血管擴(kuò)張作用及改善心室順應(yīng)性、舒張功能、心室-動(dòng)脈偶合及心力衰竭患者的心功能儲(chǔ)備等作用，維利西呱很適合作為心力衰竭藥物進(jìn)行開發(fā)。

二、維利西呱的基礎(chǔ)研究及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)

維利西呱相關(guān)的基礎(chǔ)研究及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)迄今為數(shù)不多。其中，F(xiàn)ollmann等對(duì)過量表達(dá)sGC的大鼠重組細(xì)胞系研究顯示，維利西呱對(duì)重組sGC的刺激具有濃度依賴性，且該刺激可被sGC抑制劑完全阻斷，即維利西呱表現(xiàn)出強(qiáng)效和選擇性sGC激動(dòng)劑的所有特征。而大鼠離體心臟研究的結(jié)果顯示，在測(cè)試的最高濃度下，維利西呱對(duì)心臟收縮舒張功能及心率均無明顯影響，維利西呱以濃度依賴的模式降低冠狀動(dòng)脈灌注壓。此外，用NO合酶抑制劑處理的腎素轉(zhuǎn)基因大鼠的長(zhǎng)期研究結(jié)果顯示，使用3mg/kg 每日1次(QD)及10mg/kg QD維利西呱的大鼠血壓升高的速度顯著延緩，心室肥大劑量依賴性減少，腎臟功能明顯改善，同時(shí)21天后的存活率呈劑量依賴性增加，分別為70%及90%，而安慰劑組的存活率僅為25%。這些研究結(jié)果表明，維利西呱能在高血壓引起的內(nèi)臟損傷模型中維持心臟及腎臟功能，并大幅降低總體病死率，顯示其對(duì)治療與心腎綜合征有關(guān)的心血管疾病具有有益作用。

三、維利西呱治療心力衰竭的臨床研究

維利西呱的Ⅰ期臨床試驗(yàn)包括來自歐洲、中國及日本的6項(xiàng)獨(dú)立、隨機(jī)、單/雙盲臨床試驗(yàn)，研究了維利西呱的安全性、耐受性、藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)(pharmacodynamics，PD)及藥物代謝動(dòng)力學(xué)(pharmacokinetics，PK)。通過讓健康受試男性單次及多次口服1.25、2.5、5及10mg維利西呱以確定其最佳藥物劑量。與安慰劑組比較，經(jīng)維利西呱治療的受試者表現(xiàn)出心排出量及心臟指數(shù)的增加。PD指標(biāo)的變化表明，維利西呱5mg及以上的劑量具有明顯的血管舒張作用。PK參數(shù)支持維利西呱QD口服給藥。健康的歐洲、中國及日本受試者對(duì)維利西呱口服10mg QD的耐受性普遍良好。此外，Becker等研究評(píng)估了維利西呱與心力衰竭患者常用藥物ARNI、阿司匹林、華法林、地高辛及其他藥物如奧美拉唑、氫氧化鋁、利福平等之間安全性及與PD、PK的相互作用，結(jié)果顯示，未觀察到臨床相關(guān)的PD或PK相互作用且藥物劑量無需調(diào)整，這些結(jié)論肯定了維利西呱的安全性，也表明維利西呱適用于需要多藥治療的患者群體。

Ⅱ期可溶性鳥苷酸環(huán)化酶激動(dòng)劑在心力衰竭患者中的研究SOCRATES包括兩項(xiàng)隨機(jī)、平行分組、安慰劑對(duì)照、雙盲、多中心研究。其中SOCRATES-REDUCED研究旨在評(píng)估在臨床穩(wěn)定后惡化的慢性心力衰竭及左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)<45%的患者中，口服4種不同劑量(1.25、2.5、5及10mg QD)的維利西呱治療12周對(duì)鈉尿肽軌跡的影響及耐受性。除1.25mg QD組外，所有積極治療組均以2.5mg QD作為起始劑量。結(jié)果表明，對(duì)慢性惡性射血分?jǐn)?shù)減低型的心力衰竭(heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF)患者使用維利西呱，并不能顯著改善12 周后N末端腦鈉肽前體(N-terminal of the prohormone brain natriuretic peptide，NT-proBNP)水平(>0.05)，不過該藥物耐受性較好。雖然10mg QD組出現(xiàn)暈厥及低血壓的情況相對(duì)較多，但大多發(fā)生在開始兩周接受2.5mg QD劑量組，因此并沒有影響研究的進(jìn)行，并且10mg QD組的NT-proBNP水平有臨床意義的下降趨勢(shì)。除此以外，使用維利西呱治療12周，HFrEF患者的超敏C反應(yīng)蛋白及尿酸較基線有劑量依賴性下降。

另一項(xiàng)研究SOCRATES-PRESERVED招募LVEF≥45%的患者且選用NT-proBNP及左心房容積作為兩個(gè)主要終點(diǎn)。與安慰劑比較，在研究劑量范圍內(nèi)使用維利西呱治療12周后并沒有降低任何一個(gè)主要終點(diǎn)，但接受兩種較高劑量(5mg及10mg QD)維利西呱的患者表現(xiàn)出癥狀減輕，堪薩斯心肌病問卷(Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire，KCCQ)評(píng)分呈劑量依賴性改善。該研究表明，維利西呱在射血分?jǐn)?shù)保留型的心力衰竭(heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF)患者中具有良好的耐受性，且可能提升其生活質(zhì)量。

Ⅱb期VITALITY-HFpEF試驗(yàn)招募了心力衰竭失代償后的HFpEF患者，其主要目標(biāo)是確定在治療24周后與安慰劑組比較，15mg QD及10mg QD的高劑量維利西呱是否能改善HFpEF患者的KCCQ 評(píng)分(0～100分，數(shù)值越高表示功能越好)，次要目標(biāo)是評(píng)估6分鐘步行測(cè)試距離方面的療效。結(jié)果顯示，與安慰劑組比較，維利西呱組均沒有顯著改善KCCQ 評(píng)分或6分鐘步行測(cè)試距離(>0.05)。在安全性方面，維利西呱15、10mg QD組及安慰劑組出現(xiàn)癥狀性低血壓的患者比例分別為6.4%、4.2%及3.4%，暈厥患者分別為1.5%、0.8%及0.4%，維利西呱15mg QD相對(duì)于10mg QD及安慰劑未發(fā)現(xiàn)明顯優(yōu)勢(shì)。

Ⅲ期VICTORIA 試驗(yàn)是一項(xiàng)隨機(jī)、安慰劑對(duì)照、平行組、多中心、雙盲的臨床試驗(yàn)，該研究納入了5050例患有慢性心力衰竭且LVEF<45%的受試者，其主要目標(biāo)是確定在標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理(standard-of-care，SOC)的背景下，維利西呱相比于安慰劑可否延長(zhǎng)HFrEF患者出現(xiàn)心血管病死亡或首次心力衰竭住院復(fù)合終點(diǎn)的時(shí)間。受試者首先服用維利西呱2.5mg QD連續(xù)兩周作為起始劑量，再服用維利西呱5mg QD連續(xù)兩周，之后服用維利西呱10mg QD達(dá)到目標(biāo)劑量。該研究結(jié)果顯示，在中位時(shí)間10.8個(gè)月時(shí)，使用維利西呱的受試者主要結(jié)果的發(fā)生率明顯低于使用安慰劑者(<0.05)。在安全性方面，此次研究過程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)事件主要為癥狀性低血壓、暈厥及貧血，雖然維利西呱組相較于安慰劑組更易出現(xiàn)不良反應(yīng)，但不良反應(yīng)事件總體發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

由于心力衰竭患者住院后病死率及再入院率較高，而維利西呱降低HFrEF患者心血管死亡或心力衰竭住院的風(fēng)險(xiǎn)，因此相關(guān)研究者對(duì)參加VICTORIA 試驗(yàn)的相關(guān)患者數(shù)據(jù)進(jìn)行了二次分析。在基線時(shí)這5050例患者中有3378例(67%)出院時(shí)間小于3個(gè)月或正在住院，871例(17%)出院時(shí)間為3～6個(gè)月，801例(16%)為心力衰竭惡化接受門診治療者。研究發(fā)現(xiàn)，中位隨訪期10.8個(gè)月內(nèi)，出院時(shí)間小于3個(gè)月的患者更易發(fā)生心血管死亡或心力衰竭再住院事件。此外，與安慰劑比較，接受維利西呱治療降低心血管死亡或心力衰竭住院的風(fēng)險(xiǎn)在因心力衰竭惡化接受門診治療的患者中最為顯著(HR=0.78，95%CI：0.60～1.02)，這一研究肯定了維利西呱有益于心力衰竭患者的遠(yuǎn)期預(yù)后，并為需要反復(fù)門診靜脈利尿治療的患者提供了治療新選擇。

近年來，一項(xiàng)關(guān)于維利西呱應(yīng)用于HFrEF患者的Ⅲ期臨床試驗(yàn)正在美洲、歐洲、澳洲等地開展，旨在評(píng)估維利西呱相較于安慰劑是否可降低首次心力衰竭住院或心血管病死亡的風(fēng)險(xiǎn)(NCT05093933)。區(qū)別于VICTORIA 試驗(yàn)，該試驗(yàn)的受試者限定為近6個(gè)月未因心力衰竭住院或最近3個(gè)月僅在門診接受利尿劑治療的HFrEF患者。因此，這項(xiàng)試驗(yàn)是對(duì)VICTORIA 試驗(yàn)結(jié)果的補(bǔ)充及驗(yàn)證。目前，該試驗(yàn)正在招募臨床受試者，期待研究最終能取得令人滿意的結(jié)果。

四、維利西呱治療心力衰竭合并癥的效果

ARNI和維利西呱具有相同的細(xì)胞內(nèi)下游信號(hào)，即cGMP途徑，因此在心血管保護(hù)方面具有協(xié)同效應(yīng)。ARNI引起的心房利鈉肽(atrial natriuretic peptide，ANP)水平升高和sGC刺激引起的血管舒張產(chǎn)生的聯(lián)合降壓作用可比每種單一藥物更有效。此外，ANP的增加和cGMP的刺激有利于心血管系統(tǒng)的內(nèi)分泌效應(yīng)，可通過抗肥厚、抗纖維化、抗炎和抗增殖特性減緩高血壓患者的心血管重塑過程。鑒于ARNI和維利西呱均具有降血壓的作用，未來這兩種藥物是否可以聯(lián)合應(yīng)用于頑固性高血壓合并心力衰竭的治療尚需開展進(jìn)一步臨床試驗(yàn)論證。

心房顫動(dòng)作為心力衰竭常見的合并癥，是心力衰竭患者自然病程中潛在的風(fēng)險(xiǎn)因素。研究者對(duì)VICTORIA 試驗(yàn)的患者數(shù)據(jù)進(jìn)行心房顫動(dòng)的相關(guān)分析，結(jié)果顯示在心力衰竭惡化的高危人群中，近一半患者存在心房顫動(dòng)。與安慰劑比較，維利西呱可改善心力衰竭惡化人群的心血管結(jié)局，無論基線檢查時(shí)患者是否合并心房顫動(dòng)。此外，使用維利西呱不會(huì)增加心力衰竭患者發(fā)生心房顫動(dòng)的風(fēng)險(xiǎn)(HR=0.93，95%CI:0.75～1.16)。因此，維利西呱可作為心力衰竭合并心房顫動(dòng)患者的治療新選擇。

此外，在對(duì)參與VICTORIA試驗(yàn)的患者進(jìn)行腎功能結(jié)果分析的研究中顯示，當(dāng)心力衰竭患者合并高鉀血癥或腎功能惡化時(shí)，可能無需減量或停止使用維利西呱，無論基線腎功能如何，維利西呱皆可對(duì)重度心力衰竭患者有益。

五、展 望

目前開展的基礎(chǔ)及臨床研究表明，維利西呱在人群中具有良好的耐受性，對(duì)HFrEF患者有一定的療效?；诖?，加拿大心血管協(xié)會(huì)(Canadian Cardiovascular Society，CCS)/中國心力衰竭論壇(China Heart Failure Symposium，CHFS)2021版心力衰竭治療指南率先推薦HFrEF患者的標(biāo)準(zhǔn)療法及其初始劑量與最佳劑量目標(biāo)，建議維利西呱起始劑量2.5mg QD，目標(biāo)劑量10mg QD。

雖然維利西呱在上述兩項(xiàng)有關(guān)HFpEF患者的臨床試驗(yàn)中均沒有顯著改善主要終點(diǎn)，并且Aimo等通過網(wǎng)絡(luò)Meta分析在HFrEF環(huán)境下探討ARNI、維利西呱及SGLT2i 3種治療方法的相對(duì)療效，結(jié)果顯示，與SOC比較，所有可用的治療方法都給HFrEF患者帶來了生存優(yōu)勢(shì)及降低心血管病死亡或心力衰竭住院風(fēng)險(xiǎn)的趨勢(shì)，其中SGLT2i療效最顯著，維利西呱的療效不甚明顯。但不可否認(rèn)的是，維利西呱給心力衰竭治療帶來了新思路及新選擇，特別是已經(jīng)耐受或不能耐受原有心力衰竭治療的患者及具有心力衰竭合并癥的患者。未來，有關(guān)維利西呱的療效及不良反應(yīng)有待于更多Ⅳ期臨床研究及隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證據(jù)作進(jìn)一步評(píng)價(jià)。維利西呱與其他藥物在心力衰竭患者中的療效對(duì)比及聯(lián)合使用的方法均有待于深入研究。