缺血性腦卒中后認(rèn)知障礙危險(xiǎn)因素前瞻性隊(duì)列研究

陳昕灝，盧根娣

（上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院，上海 201203）

腦卒中后認(rèn)知障礙 （post-stroke cognitive impairment，PSCI） 是指在卒中這一臨床事件后出現(xiàn)達(dá)到認(rèn)知障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)的一系列綜合征，83%的患者至少在一個(gè)認(rèn)知域出現(xiàn)損害，50%的患者在多個(gè)（≥3）認(rèn)知域受損[1]。 目前腦卒中后認(rèn)知障礙尚無特效治療手段，且長期加重患者殘疾程度，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量[2]。 因此，及時(shí)識(shí)別腦卒中后認(rèn)知障礙的危險(xiǎn)因素，進(jìn)行早期篩查、預(yù)防，管理相關(guān)危險(xiǎn)因素對(duì)延緩缺血性腦卒中患者認(rèn)知功能惡化有著重要作用[3]。 本研究旨在通過前瞻性隊(duì)列研究調(diào)查缺血性腦卒中后認(rèn)知障礙的發(fā)生現(xiàn)狀及危險(xiǎn)因素， 為臨床缺血性腦卒中后認(rèn)知障礙的預(yù)防提供科學(xué)依據(jù)。

1 對(duì)象和方法

1.1 研究對(duì)象 本研究為前瞻性、觀察性研究。 采用便利抽樣法， 選擇2020 年12 月—2021 年12 月間于上海2 家中西醫(yī)結(jié)合三級(jí)甲等醫(yī)院診斷為缺血性腦卒中的患者為研究對(duì)象。 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡≥18 歲；（2）符合《中國各類主要腦血管診斷要點(diǎn)2019》[4]中“缺血性腦卒中”診斷標(biāo)準(zhǔn)；（3）意識(shí)清楚；（4）經(jīng)臨床評(píng)估認(rèn)知功能正常；（5）知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）精神障礙或精神疾病者；（2）現(xiàn)今或既往腦出血者；（3）有腦腫瘤、血管性癡呆、帕金森病等既往嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)疾病史者；（4）有嚴(yán)重意識(shí)、視覺、聽覺功能障礙，無法完成評(píng)估者；（5）經(jīng)臨床評(píng)估存在認(rèn)知障礙者；（6）發(fā)病前2 個(gè)月內(nèi)服用過影響認(rèn)知功能藥物者；（7）不同意參與本研究者。

1.2 研究工具

1.2.1 危險(xiǎn)因素收集表 該收集表基于循證檢索、文獻(xiàn)回顧及專家咨詢法構(gòu)建危險(xiǎn)因素收集表， 用于收集、整理信息。 項(xiàng)目包括5 大類，分別為：（1）人口學(xué)資料包括年齡、性別、學(xué)歷、體質(zhì)指數(shù)（body mass index，BMI）；（2）血管性危險(xiǎn)因素包括吸煙史、飲酒史、糖尿病、高血壓、高脂血癥、冠心病、心房顫動(dòng)；（3）血清學(xué)指標(biāo)包括載脂蛋白E、同型半胱氨酸；（4）卒中相關(guān)因素包括既往卒中史、 卒中類型、 卒中部位、卒中嚴(yán)重程度、頸動(dòng)脈斑塊、溶栓治療情況、他汀類藥物使用、生活自理能力；（5）缺血性腦卒中的中醫(yī)證型。其中，吸煙史是指一生中累計(jì)或連續(xù)吸煙≥6 月者（至少4 根/周）；飲酒史是指現(xiàn)在或曾經(jīng)乙醇攝入量≥140 g/周（女性≥70g/周）；卒中類型分為單發(fā)型、多發(fā)型；卒中部位根據(jù)大腦解剖部位認(rèn)知區(qū)域分為顳葉和非顳葉梗死；卒中嚴(yán)重程度通過美國國立衛(wèi)生院卒中量表(National Institute of Health Stroke Scale，NIHSS)評(píng)分來評(píng)估；溶栓治療情況是指卒中事件發(fā)生后是否采取靜脈溶栓治療； 他汀類藥物使用是指缺血性腦卒中事件發(fā)生后采用阿托伐他汀10～20 mg/d 或瑞舒伐他汀5～10 mg/d 進(jìn)行降脂治療；生活自理能力通過Barthel 指數(shù)評(píng)分量表評(píng)定；缺血性腦卒中的中醫(yī)證型是根據(jù)中管局的2017 年中醫(yī)臨床路徑中分類標(biāo)準(zhǔn)[5]，包括風(fēng)痰阻絡(luò)證、痰熱腑實(shí)證、陰虛風(fēng)動(dòng)證、氣虛血瘀證、痰蒙清竅證、痰熱內(nèi)閉證。

1.2.2 簡(jiǎn)易智力狀態(tài)檢查量表 （Mini-Mental State Examination，MMSE） 簡(jiǎn)易智力狀態(tài)檢查量表是Folstein 等于1975 年編制的一種適用于認(rèn)知功能障礙的篩查工具[6]，包括7 個(gè)方面：時(shí)間定向力、地點(diǎn)定向力、即刻記憶、注意力及計(jì)算力、延遲記憶、語言、視空間，該量表是目前最具影響的認(rèn)知缺損篩選工具之一。目前我國臨床上對(duì)于腦卒中后認(rèn)知障礙患者篩查常用的是張明園修訂的簡(jiǎn)易智力狀態(tài)檢查量表中文版，其Cronbach α 系數(shù)為0.833，重測(cè)信度為0.924[7]；量表總分30 分，其中得分≤24 分評(píng)定為認(rèn)知障礙（文盲≤17分，小學(xué)≤20 分）；＞24 分為認(rèn)知功能正常。

1.3 調(diào)查方法 由2 名經(jīng)過系統(tǒng)培訓(xùn)的研究人員采用統(tǒng)一指導(dǎo)語以面對(duì)面的形式對(duì)入院缺血性腦卒中患者是否符合納入標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)估， 并在取得患者知情同意后完成其一般資料、既往史等信息采集。在患者出院時(shí)，告知其隨訪時(shí)間，并在電子病歷系統(tǒng)中收集患者住院期間的相關(guān)信息。 其中中醫(yī)證型由兩名臨床醫(yī)師獨(dú)立判斷，如有疑問，由另一名高職稱醫(yī)師判斷。 在缺血性腦卒中發(fā)生后第3 個(gè)月在神經(jīng)內(nèi)科門診進(jìn)行簡(jiǎn)易智力狀態(tài)檢查量表評(píng)估，測(cè)評(píng)其認(rèn)知障礙發(fā)生情況。

1.4 質(zhì)量控制 本研究嚴(yán)格進(jìn)行質(zhì)量控制， 包括：（1） 成立研究小組， 統(tǒng)一培訓(xùn)各項(xiàng)目調(diào)查和收集方法， 以保證收集表各項(xiàng)內(nèi)容的規(guī)范填寫和臨床資料的客觀收集；（2）雙人錄入數(shù)據(jù)，并在完成后由1 名未參與該研究相關(guān)數(shù)據(jù)錄入的人員隨機(jī)抽取其中10%資料信息并與原始資料信息進(jìn)行檢查核對(duì)，以保證數(shù)據(jù)準(zhǔn)確性；（3）建立微信群，統(tǒng)一給予出院患者指導(dǎo)，定期隨訪，以確保未出現(xiàn)其他影響認(rèn)知的因素； 若患者由于各種原因無法在規(guī)定時(shí)間內(nèi)進(jìn)行復(fù)診及認(rèn)知測(cè)評(píng)，則通過微信視頻及電話進(jìn)行隨訪，失聯(lián)患者則作為失訪樣本脫落。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 24.0 進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用均數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)差（±S）描述，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)或單因素方差分析；非正態(tài)分布的計(jì)量資料采用中位數(shù)（四分位間距）描述，組間比較采用Mann-Whitney U 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用頻數(shù)、構(gòu)成比描述，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。 采用Logistic 回歸分析缺血性腦卒中后認(rèn)知障礙影響因素，變量的篩選方式為向前LR。 均采用雙側(cè)檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者一般資料及現(xiàn)狀 本研究納入符合納入、排除標(biāo)準(zhǔn)的研究對(duì)象共有422 例， 失訪7 例， 最終415 例（98.3%）完成認(rèn)知功能測(cè)評(píng)并納入數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)。415 例缺血性腦卒中患者的年齡32～95（67.51±10.68）歲；男性306 例，女性109 例。文化程度：文盲34 例，小學(xué)143 例，初中170 例，高中及以上68 例。簡(jiǎn)易智力狀態(tài)檢查量表評(píng)分為（23.69±5.26）分，發(fā)生認(rèn)知障礙患者178 例，發(fā)生率為42.9%。

2.2 缺血性腦卒中患者卒中后認(rèn)知障礙發(fā)生情況的單因素分析 根據(jù)是否發(fā)生卒中后認(rèn)知障礙，將缺血性腦卒中患者分為非認(rèn)知障礙組237 例（57.1%）和認(rèn)知障礙組178 例（42.9%），比較不同特征缺血性腦卒中患者卒中后認(rèn)知障礙發(fā)生情況。 單因素分析結(jié)果顯示，年齡、載脂蛋白E、同型半胱氨酸、NIHSS 評(píng)分、學(xué)歷、吸煙史、冠心病、心房顫動(dòng)、既往卒中史、頸動(dòng)脈斑塊、卒中部位、中醫(yī)證型的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意 義（P＜0.05），見表1。

表1 缺血性腦卒中患者卒中后認(rèn)知障礙發(fā)生情況的單因素分析（n=415）

2.3 缺血性腦卒中患者卒中后認(rèn)知障礙危險(xiǎn)因素Logistic 回歸分析 以缺血性腦卒中患者卒中后3個(gè)月是否發(fā)生認(rèn)知障礙作為因變量 （未發(fā)生=0，發(fā)生=1），單因素分析結(jié)果有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的影響因素作為自變量，其中中醫(yī)證型以風(fēng)痰阻絡(luò)證（非認(rèn)知障礙組占比最高） 作為對(duì)照設(shè)置啞變量， 進(jìn)行多因素Logistic 回歸分析。 結(jié)果顯示，年齡、載脂蛋白E、同型半胱氨酸、吸煙史、NIHSS 評(píng)分、既往卒中史、卒中部位為顳葉、 中醫(yī)證型為氣虛血瘀證和痰熱內(nèi)閉證是缺血性患者發(fā)生卒中后認(rèn)知障礙的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05），見表2。

表2 缺血性腦卒中患者卒中后認(rèn)知障礙危險(xiǎn)因素的Logistic 回歸分析

3 討論

3.1 本組缺血性腦卒中患者卒中3 個(gè)月認(rèn)知障礙發(fā)生率為42.9% 本研究納入的樣本共415 例，卒中事件后3 個(gè)月的認(rèn)知障礙發(fā)生率為42.9%（178/415），低于Qu 等[8]研究隨訪3 個(gè)月的缺血性腦卒中后認(rèn)知障礙發(fā)生率（56.6%），可能與部分入院患者由于缺血性腦卒中患者急性期腦部水腫導(dǎo)致昏迷、譫妄狀態(tài)無法進(jìn)行量表評(píng)估，而被本研究剔除；高于國外研究[9]（30%），且該研究發(fā)現(xiàn)糖尿病是缺血性腦卒中患者發(fā)生卒中后認(rèn)知障礙的獨(dú)立危險(xiǎn)因素， 與本研究結(jié)果不同，可能與種族及其不同生活方式有關(guān)。另外，本研究由于人力、物力等因素，采用便利抽樣法進(jìn)行調(diào)查，可能會(huì)影響總體的發(fā)生率和代表性。

卒中后認(rèn)知障礙作為缺血性腦卒中患者最常見的并發(fā)癥，相對(duì)于肢體功能障礙，卒中后認(rèn)知障礙更具隱蔽性，主要表現(xiàn)為記憶力減退、定向力受損、情緒淡漠等，發(fā)展為癡呆后5 年生存率僅為39%[10]。 目前尚無缺血性腦卒中后認(rèn)知障礙的有效治療手段，因此及時(shí)識(shí)別危險(xiǎn)因素， 早期預(yù)防干預(yù)是延緩缺血性腦卒中后認(rèn)知障礙發(fā)生的關(guān)鍵。

3.2 缺血性腦卒中患者卒中后認(rèn)知障礙的危險(xiǎn)因素分析

3.2.1 年齡 本研究結(jié)果顯示年齡與缺血性腦卒中后認(rèn)知障礙發(fā)生有強(qiáng)相關(guān)性，與一項(xiàng)Meta 分析[11]結(jié)論相同。 由于隨著年齡增加， 腦血管的基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)退化，血管彈性、收縮等功能下降，因此當(dāng)缺血性腦卒中發(fā)生后引起腦部缺血、缺氧更嚴(yán)重，增加淀粉樣蛋白沉積，造成認(rèn)知障礙出現(xiàn)提前[12]。 Sun 等[13]研究發(fā)現(xiàn)年齡≥65 歲將增加腦卒中后認(rèn)知障礙發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，且年齡增高后，發(fā)生高血壓、糖尿病等基礎(chǔ)慢性疾病的風(fēng)險(xiǎn)對(duì)應(yīng)增加， 導(dǎo)致機(jī)體長期處在亞健康或慢性疾病消耗狀態(tài)中，出現(xiàn)疾病與疾病之間的負(fù)性關(guān)聯(lián)。因此， 建議針對(duì)高齡缺血性腦卒中患者盡早進(jìn)行認(rèn)知篩查，及時(shí)開展認(rèn)知訓(xùn)練，延緩卒中后認(rèn)知障礙的發(fā)生。

3.2.2 載脂蛋白E 本研究發(fā)現(xiàn)， 隨著血清載脂蛋白E 水平與缺血性腦卒中后認(rèn)知障礙的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)性。 載脂蛋白E 作為一種多態(tài)性蛋白，由腦和內(nèi)皮細(xì)胞加工合成并分泌至人體血漿內(nèi)， 在體內(nèi)參與脂蛋白的轉(zhuǎn)化與代謝，當(dāng)其中出現(xiàn)變異型E4時(shí)， 心血管風(fēng)險(xiǎn)大幅度增加且對(duì)腦功能產(chǎn)生負(fù)面影響[14]。 何茜等[15]研究發(fā)現(xiàn)載脂蛋白E 等位基因頻數(shù)組的缺血性腦卒中患者認(rèn)知障礙發(fā)生率明顯高于認(rèn)知正常組（P＜0.05），其中載脂蛋白基因E4 組在組內(nèi)比較中更易引起認(rèn)知障礙的發(fā)生（P=0.036），可能由于其在血漿中濃度增加而引起活性增強(qiáng)， 造成體內(nèi)脂質(zhì)內(nèi)吞，提升膽固醇水平，加重腦血管硬化。因此，醫(yī)護(hù)人應(yīng)關(guān)注血清載脂蛋白E 水平，結(jié)合脂類代謝疾病的處理與預(yù)防觀點(diǎn)，科學(xué)規(guī)范脂代謝管理，以穩(wěn)定血清載脂蛋白E 水平。

3.2.3 同型半胱氨酸 同型半胱氨酸是缺血性腦卒中發(fā)生的危險(xiǎn)因素之一， 其血清水平升高可導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷以及促進(jìn)動(dòng)脈粥樣斑塊的形成[16]。 本研究結(jié)果顯示， 血清同型半胱氨酸水平是缺血性腦卒中后認(rèn)知障礙的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.001）。 有研究[17]發(fā)現(xiàn)，由于同型半胱氨酸的神經(jīng)興奮毒性作用，將導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞功能受損，從而引起認(rèn)知障礙。但目前同型半胱氨酸并不是公認(rèn)的卒中后認(rèn)知障礙的血液標(biāo)志物，仍需要進(jìn)一步的研究[10]。

3.2.4 吸煙 本研究結(jié)果表明， 有吸煙史的缺血性腦卒中患者卒中后認(rèn)知障礙的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)是無吸煙史患者的2.408 倍。 煙草中含有尼古丁等化學(xué)物質(zhì)，可以引起血管緊張素分泌，促使血壓升高，同時(shí)還參與體內(nèi)氧化反應(yīng)，加速動(dòng)脈硬化，導(dǎo)致腦供血不足，引起認(rèn)知改變[18]。 有大型隊(duì)列研究[19]顯示，通過戒煙等不良生活習(xí)慣改變， 可以減少30%血管性認(rèn)知障礙的發(fā)生。因此，對(duì)缺血性腦卒中患者開展戒煙健康教育，糾正其不良生活行為，可以有效減少卒中后認(rèn)知障礙發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

3.2.5 卒中嚴(yán)重程度 NIHSS 評(píng)分被普遍用于評(píng)估腦卒中患者的神經(jīng)功能缺損程度，包括意識(shí)、凝視、視野、面癱、上肢運(yùn)動(dòng)、下肢運(yùn)動(dòng)等11 項(xiàng)內(nèi)容，總共42 分，0～1 分為正常或近乎正常，1～4 分為輕度卒中，5～15 分為中度卒中，15～20 分為中-重度卒中，21～42 分為重度卒中[20]。 本研究中，缺血性腦卒中后認(rèn)知障礙組的NIHSS 中位數(shù)為5 分， 通過Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，缺血性腦卒中患者入院時(shí)NIHSS 評(píng)分每增加1 分，3 個(gè)月后的認(rèn)知障礙發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加1.155 倍。 本研究結(jié)論與伍瑤佳[16]研究結(jié)論相一致，NIHSS 評(píng)分越高，說明患者卒中程度越嚴(yán)重，其卒中后認(rèn)知障礙發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)越高。因此，護(hù)士在評(píng)估入院患者時(shí)， 發(fā)現(xiàn)缺血性腦卒中患者NIHSS 評(píng)分較高時(shí)，應(yīng)關(guān)注其認(rèn)知功能，開展早期認(rèn)知干預(yù)。

3.2.6 既往卒中史 既往發(fā)生過缺血性腦卒中的患者出現(xiàn)認(rèn)知障礙的風(fēng)險(xiǎn)是首次缺血性腦卒中患者的2.932 倍。 段?？档萚21]研究發(fā)現(xiàn)，復(fù)發(fā)的缺血性腦卒中患者相比于首次缺血性腦卒中患者更易于發(fā)生卒中后認(rèn)知障礙。 一項(xiàng)Meta 分析[22]顯示，既往卒中史是卒中后認(rèn)知障礙的危險(xiǎn)因素，其OR 值為2.76。上述結(jié)論與本研究結(jié)論一致， 有既往卒中史的患者更易于發(fā)生卒中后認(rèn)知障礙。因此，醫(yī)護(hù)人員應(yīng)高度關(guān)注卒中復(fù)發(fā)，開展相關(guān)行動(dòng)，包括生活方式干預(yù)、卒中危險(xiǎn)因素控制、開展相關(guān)健康教育、定期隨訪高危患者。

3.2.7 卒中部位 本次研究顯示， 卒中部位為顳葉的患者發(fā)生卒中后認(rèn)知障礙的風(fēng)險(xiǎn)是非顳葉梗死患者的2.776 倍。 顳葉位于腦外側(cè)裂之下，與認(rèn)知功能密切相關(guān)的海馬則位于側(cè)副裂和海馬裂之間， 其主要負(fù)責(zé)信息處理（記憶、精神活動(dòng)）；聽覺語言中樞也位于顳葉，又稱為Wernicke 區(qū)；且顳葉前部為精神皮質(zhì)，與人類情緒活動(dòng)相關(guān)，因此顳葉梗死導(dǎo)致血液無法供應(yīng)，信息處理和感知能力將受損，會(huì)出現(xiàn)記憶障礙、聽覺障礙、言語障礙以及視野缺損等認(rèn)知障礙典型癥狀[23]。 Weaver 等[2]研究結(jié)果表明，顳葉梗死直接導(dǎo)致語言與記憶功能受損。因此，對(duì)于入院影像學(xué)檢查存在顳葉梗死的缺血性腦卒中患者， 應(yīng)及早解除顳葉部位缺血情況，采取溶栓、血管支架擴(kuò)張等措施，盡可能減少由于海馬等部位缺血、神經(jīng)元受損而導(dǎo)致不可逆轉(zhuǎn)的認(rèn)知障礙。

3.2.8 中醫(yī)證型 卒中后認(rèn)知障礙在中醫(yī)的范疇中屬于癡呆，被歸為“神志病”范疇，中風(fēng)病發(fā)生后會(huì)出現(xiàn)神志呆滯，喜忘其言；神志病的病位在腦，其發(fā)生發(fā)展主要涉及血瘀、痰熱[24]。 本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，相比于風(fēng)痰阻絡(luò)證， 氣虛血瘀證和痰熱內(nèi)閉證的患者發(fā)生腦卒中后認(rèn)知障礙的風(fēng)險(xiǎn)分別提高了8.694 倍和4.134 倍，與中醫(yī)理論相一致。 曹建文[25]認(rèn)為氣虛血瘀證是導(dǎo)致卒中后認(rèn)知障礙發(fā)生的中醫(yī)病理， 與本研究結(jié)論一致，而譚展飛等[26]研究發(fā)現(xiàn)陰虛證是主要的卒中后認(rèn)知障礙危險(xiǎn)因素，因此，目前現(xiàn)代中醫(yī)對(duì)發(fā)生缺血性腦卒中后認(rèn)知障礙的中醫(yī)證型觀點(diǎn)不一，還需要進(jìn)一步研究。

綜上所述，年齡、載脂蛋白E、同型半胱氨酸、NIHSS 評(píng)分、吸煙史、既往卒中史、卒中部位為顳葉、中醫(yī)證型為氣虛血瘀證和痰熱內(nèi)閉證是缺血性腦卒中患者發(fā)生卒中后認(rèn)知障礙的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。 由于目前缺血性腦卒中后認(rèn)知障礙暫無特效治療手段且發(fā)生率較高， 護(hù)理人員應(yīng)該關(guān)注缺血性腦卒中后認(rèn)知障礙的早期預(yù)防，篩查相關(guān)危險(xiǎn)因素，制定相應(yīng)的認(rèn)知干預(yù)方案， 延緩缺血性腦卒中后認(rèn)知障礙的發(fā)生。

[致謝] 感謝上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院呂樺教授對(duì)本文在數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析方面提供的專業(yè)指導(dǎo)！