靶控輸注羅庫溴銨用于梗阻性黃疸手術(shù)病人的藥效學(xué)評(píng)價(jià)

陳昊 管少迪 譚茜 魯佩 徐卉

梗阻性黃疸是由于各種原因致肝內(nèi)外膽管阻塞無法排出膽汁所致。羅庫溴銨是一種中時(shí)效甾體類非去極化神經(jīng)肌肉阻滯劑，其主要經(jīng)過肝臟代謝，膽道排泄[1]，其藥效動(dòng)力學(xué)會(huì)受到病人年齡、肝腎功能以及膽道梗阻等因素的影響[2]。目前，臨床上羅庫溴銨給藥方式可以單次間斷推注，也可以靶控輸注(target-controlled infusion,TCI)，對(duì)于梗阻性黃疸病人來說，羅庫溴銨的藥效動(dòng)力學(xué)會(huì)受到影響，本研究采用Szenohradszkay模型[3]，觀察羅庫溴銨TCI對(duì)梗阻性黃疸病人肌松效應(yīng)的影響。

對(duì)象與方法

一、對(duì)象

2020年8月～2021年8月因梗阻性黃疸擬在全身麻醉下行開腹膽胰手術(shù)的病人60例,術(shù)前未使用對(duì)神經(jīng)肌肉阻滯有影響的藥物。運(yùn)用隨機(jī)數(shù)字化表法將病人隨機(jī)分為兩組，觀察組30例，采用羅庫溴銨TCI，對(duì)照組30例，采用羅庫溴銨間斷靜注。排除標(biāo)準(zhǔn)：白蛋白低于35 g/L，腎功能不全，凝血功能障礙，糖尿病，妊娠及哺乳期婦女，各種原因所致的神經(jīng)肌肉功能麻痹和Hb<90 g/L，術(shù)中發(fā)生嚴(yán)重呼吸、循環(huán)功能紊亂，術(shù)后需要繼續(xù)控制或輔助呼吸治療以及手術(shù)可能影響神經(jīng)肌肉恢復(fù)的病例不列入本研究。本研究實(shí)施前得到華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)及所有病人的知情同意。

二、方法

1.麻醉方法：所有病人均不術(shù)前用藥。麻醉誘導(dǎo)為靜脈注射舒芬太尼0.5 μg/kg，丙泊酚2 mg/kg，待病人意識(shí)消失后，觀察組TCI羅庫溴銨，效應(yīng)室濃度為3 μg/ml，對(duì)照組靜脈推注0.6 mg/kg。采用四個(gè)成串刺激(TOF)-Watch SX肌松監(jiān)測(cè)儀(Organon Ltd,Ireland)監(jiān)測(cè)肌松程度。兩組T1到達(dá)0時(shí)，使用視頻喉鏡進(jìn)行氣管內(nèi)插管，潮氣量6～8 ml/kg，呼吸頻率12～14次/分以維持呼氣末CO2在35～45 mmHg。麻醉維持采用丙泊酚(血漿靶濃度3～4 μg/ml)復(fù)合瑞芬太尼每分鐘0.1～0.3 μg/kg全憑靜脈麻醉，根據(jù)腦電雙頻譜指數(shù)BIS值(40～60)來調(diào)整麻醉深度。對(duì)照組T1>10%時(shí)，靜脈組追加0.15 mg/kg羅庫溴銨；觀察組根據(jù)肌松監(jiān)測(cè)結(jié)果逐漸遞增血漿靶濃度，遞增幅度為0.1 μg/ml，最終血漿靶濃度選擇以維持T1≤10%。當(dāng)效應(yīng)室濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)，并獲得最大藥效，即T1穩(wěn)定在同一水平至少1分鐘后方調(diào)整羅庫溴銨血漿靶濃度。兩組病人手術(shù)結(jié)束前30分鐘停用肌松藥，手術(shù)結(jié)束停用丙泊酚和瑞芬太尼，不予肌松拮抗藥拮抗，送術(shù)后恢復(fù)室拔管，觀察肌松自然恢復(fù)情況。當(dāng)病人自主呼吸恢復(fù)，潮氣量達(dá)到7～8 ml/kg，意識(shí)完全清醒后拔除氣管導(dǎo)管，當(dāng)TOF恢復(fù)至T1/Tc≥90%時(shí)結(jié)束肌松監(jiān)測(cè)。

2.觀察指標(biāo)：包括病人神經(jīng)肌肉阻滯監(jiān)測(cè)的起效時(shí)間(注藥畢至T1達(dá)最大阻滯時(shí)間)、T1恢復(fù)時(shí)間、恢復(fù)指數(shù)(T1從25%恢復(fù)至75%的時(shí)間)，并記錄羅庫溴銨的誘導(dǎo)用量以及維持用量。記錄術(shù)中骨骼肌松弛情況，術(shù)中骨骼肌松弛條件分級(jí)：1級(jí)為T1/Tc始終是0；2級(jí)為010%，1級(jí)或2級(jí)視為術(shù)中骨骼肌松弛條件滿意。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

結(jié)果

1.兩組病人一般臨床資料比較見表1。兩組病人年齡、體重指數(shù)(BMI)、美國麻醉醫(yī)師協(xié)會(huì)(ASA)分級(jí)、尿素氮、肌酐以及總膽紅素相比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表1 兩組病人一般資料比較

2.兩組病人羅庫溴銨誘導(dǎo)起效時(shí)間以及誘導(dǎo)劑量比較見表2。梗阻性黃疸病人羅庫溴銨TCI的起效時(shí)間較長，誘導(dǎo)插管劑量多于靜脈注射組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表2 兩組病人羅庫溴銨起效時(shí)間以及誘導(dǎo)劑量比較

3.兩組病人T1恢復(fù)時(shí)間以及恢復(fù)指數(shù)等比較見表3。梗阻性黃疸病人羅庫溴銨停止TCI 后T1恢復(fù)到25 %、75 %、90%的時(shí)間以及恢復(fù)指數(shù)短于觀察組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，拔管時(shí)兩組病人TOF值比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表3 兩組病人T1恢復(fù)時(shí)間以及恢復(fù)指數(shù)等比較

4.兩組病人羅庫溴銨單位時(shí)間維持用量及手術(shù)期間總藥量比較見表4。觀察組和對(duì)照組相比，羅庫溴銨TCI的單位時(shí)間維持用藥量和手術(shù)期間羅庫溴銨的總用藥量減少，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表4 兩組病人羅庫溴銨單位時(shí)間維持用量和手術(shù)期間總藥量比較

5.兩組病人術(shù)中醫(yī)生對(duì)肌松滿意程度對(duì)比見表5。TCI組在關(guān)腹時(shí)醫(yī)生對(duì)肌松滿意程度高于間斷推注組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表5 表5兩組病人術(shù)中醫(yī)生對(duì)肌松滿意程度比較(分)

討論

羅庫溴銨TCI誘導(dǎo)時(shí)體內(nèi)藥物分布較慢，無法快速達(dá)到血藥濃度，并不適合麻醉誘導(dǎo)[4]。本研究發(fā)現(xiàn)，在梗阻性黃疸病人中羅庫溴銨TCI誘導(dǎo)時(shí)間過長，且誘導(dǎo)劑量相對(duì)于0.6 mg/kg靜脈推注的劑量更多。麻醉維持期間羅庫溴銨的給藥方式有多種，無論哪種給藥方式都有可能造成羅庫溴銨的蓄積，明顯增加殘余神經(jīng)肌肉阻滯風(fēng)險(xiǎn)，并導(dǎo)致術(shù)后呼吸功能障礙的發(fā)生以及住院時(shí)間延長[4]。因此，選擇合適的術(shù)中維持給藥方式非常重要。羅庫溴銨的藥代動(dòng)力學(xué)符合三房室模型，適合TCI[6]。盡管TCI羅庫溴銨用于麻醉誘導(dǎo)較單次注射的起效時(shí)間延長，但術(shù)TCI模式并不會(huì)增加羅庫溴銨的作用時(shí)間[4,7]，相對(duì)于單次推注還能縮短恢復(fù)時(shí)間。本研究中，術(shù)中間斷靜注模式延長了羅庫溴銨在梗阻性黃疸病人體內(nèi)的作用時(shí)間，而羅庫溴銨TCI組病人的T1恢復(fù)至25%、75%、90%的時(shí)間以及恢復(fù)指數(shù)均較間斷靜注組病人明顯縮短。研究發(fā)現(xiàn)羅庫溴銨累積使用劑量與肌松恢復(fù)時(shí)間相關(guān)，術(shù)中大劑量使用羅庫溴銨延長肌松恢復(fù)時(shí)間[8]。本研究中梗阻性黃疸病人羅庫溴銨TCI的單位時(shí)間維持用藥量和手術(shù)期間羅庫溴銨的總用藥量明顯減少，在一定程度上能減少羅庫溴銨的蓄積，降低術(shù)后肌松殘余引起肺部并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。因此，TCI羅庫溴銨可能更適合梗阻性黃疸病人的術(shù)中肌松維持。羅庫溴銨TCI組的病人不需要術(shù)中單次靜脈追加羅庫溴銨，術(shù)中肌松效應(yīng)持續(xù)維持于深肌松水平，有助于改善手術(shù)條件以及減輕術(shù)后疼痛[9]。本研究中，羅庫溴銨TCI組的手術(shù)醫(yī)生對(duì)肌松滿意程度亦明顯增加。本研究中盡管兩組病人拔管后均未發(fā)生呼吸抑制，但拔管時(shí)的TOF值<90%，仍然存在肌松殘余的風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)于存在羅庫溴銨排泄障礙的梗阻性黃疸病人，則更應(yīng)該采用肌松監(jiān)測(cè)來判斷合適的拔管時(shí)機(jī)[10]。