食管胃結(jié)合部腺癌的診療策略

李雙喜 李子禹

近30年來(lái)，雖然胃癌的發(fā)病率呈現(xiàn)緩慢下降的趨勢(shì)，但食管胃結(jié)合部腺癌(adenocarcinoma of the esophagogastric junction,AEG)的發(fā)病率卻逐步增高。我們結(jié)合循證醫(yī)學(xué)證據(jù)及本中心經(jīng)驗(yàn)論述AEG的外科診斷與治療思路。

一、AEG的定義及分型

上消化道為一個(gè)連續(xù)貫通的管腔，其中食管與胃移行交界的區(qū)域稱(chēng)為食管胃結(jié)合部(esophgogastric junction,EGJ)。在組織學(xué)上，它是復(fù)層鱗狀上皮向單層柱狀上皮過(guò)渡的區(qū)域，主要被覆賁門(mén)腺上皮；在生理學(xué)上，它處于食管下段括約肌的末端；在解剖學(xué)上，食管下段柵欄狀血管(lower esophageal palisade vessels,LEPV)和胃黏膜縱行皺褶的口側(cè)端是較為恒定的解剖標(biāo)志。AEG正是起源于此區(qū)域黏膜的腫瘤[1]。

目前，關(guān)于AEG的定義與分型尚未統(tǒng)一，共同點(diǎn)是都將EGJ作為中心，向肛側(cè)及口側(cè)延伸，并以腫瘤的中心點(diǎn)落于該范圍內(nèi)作為定義的依據(jù)。Nishi分型是日本癌研醫(yī)院的西滿(mǎn)正(Nishi Mitsumasa)教授于1973年提出[2]，該定義以EGJ為中心分別向兩側(cè)延伸2 cm的范圍，該范圍與賁門(mén)腺體的分布相似，因此可稱(chēng)之為“真性賁門(mén)癌”。Siewert分型是目前應(yīng)用更為廣泛的概念[3]，該定義是J?rg Rüdiger Siewert教授于1987年提出的，它以EGJ為中心向兩側(cè)延伸5 cm的范圍，涵蓋了“食管下段癌”、“真性賁門(mén)癌”以及“賁門(mén)下癌”。2018年發(fā)布的我國(guó)AEG外科治療共識(shí)是由腹部外科和胸部外科專(zhuān)家共同參與制訂的共識(shí)性指南[4]，其中AEG的定義與Siewert分型相近，但增加了限定條件，即“腫瘤跨越或接觸EGJ”。在2022年發(fā)布的食管胃結(jié)合部解剖、病理生理、臨床特征京都國(guó)際共識(shí)中[5]，專(zhuān)家又提出了GOJZ(gastro-oesophageal junction zone)腺癌的概念,即發(fā)生于EGJ上下1 cm范圍內(nèi)的腺癌。該定義旨在將腫瘤的發(fā)生區(qū)域進(jìn)一步限定在“真賁門(mén)腺”的范圍內(nèi)。但目前針對(duì)“真賁門(mén)腺”的起源尚存在爭(zhēng)議。

中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)的定義將Siewert分型中爭(zhēng)議不大的近EGJ腫瘤(如單純食管下段癌、單純賁門(mén)下癌)排除出AEG的定義，概念更為純粹。另一方面，將腫瘤的組織類(lèi)型限定為腺癌(Nishi分型對(duì)組織類(lèi)型不加限制)以純化生物學(xué)特征，同時(shí)保持與Siewert分型的基本一致，有利于國(guó)際間學(xué)術(shù)交流和經(jīng)驗(yàn)推廣。

二、AEG的診斷

無(wú)論采用何種定義及分型，AEG的診斷都需要明確如下位置信息，即EGJ的位置、腫瘤中心點(diǎn)的位置、以及腫瘤上下緣的位置，通過(guò)腫瘤中心點(diǎn)與EGJ的相對(duì)距離判斷AEG的分型。其中EGJ的辨認(rèn)是AEG診斷的基礎(chǔ)，臨床上常將賁門(mén)齒狀線(鱗柱交界)作為EGJ的標(biāo)志。需要注意的是，在黏膜正常的情況下齒狀線與EGJ處于同一水平，可以被認(rèn)作EGJ；當(dāng)存在返流性食管炎(Barrett食管)時(shí)齒狀線可能向口側(cè)移動(dòng)，兩者不再處于同一水平。根據(jù)日本食道學(xué)會(huì)指南的推薦[6]，EGJ的辨認(rèn)首選內(nèi)鏡下的LEPV以及胃壁黏膜縱行皺褶。這一標(biāo)準(zhǔn)已得到一些研究的采納，目前仍需在國(guó)內(nèi)進(jìn)行普及驗(yàn)證。

Siewert分型的判斷是AEG診斷的另一個(gè)關(guān)鍵因素。既往常采用內(nèi)鏡下腫瘤中心點(diǎn)與齒狀線的相對(duì)位置進(jìn)行判斷，該方法可能因齒狀線移動(dòng)、腫瘤偏心潰瘍、消化道的彈性誤差等情況出現(xiàn)偏差。我中心嘗試采用CT掃描的“三段公式”法進(jìn)行Siewert分型的影像學(xué)診斷[7]，具備一定的臨床可行性，該方法在Siewert Ⅱ型腫瘤中靈敏度為97.7%，特異度為72.2%；在Siewert Ⅲ型腫瘤中靈敏度為73.3%，特異度為97.9%。國(guó)內(nèi)也有學(xué)者提出了CT掃描下的“三層四分”法[8]，對(duì)腫瘤浸潤(rùn)上緣進(jìn)行判斷，從而指導(dǎo)外科治療。但CT對(duì)于腫瘤T分期以及黏膜下浸潤(rùn)的判讀能力較弱，而核磁具有軟組織對(duì)比度高的優(yōu)勢(shì)，在AEG侵犯范圍、新輔助治療療效判斷等方面嘗試應(yīng)用[9]。另?yè)?jù)報(bào)道，超聲內(nèi)鏡在AEG的診斷中與CT相比在T/N分期方面有更高的準(zhǔn)確率[10]，且在AEG新輔助治療評(píng)效方面也有所應(yīng)用[11]。

在病理診斷方面，根據(jù)NCCN指南推薦，活檢病理需要報(bào)告組織類(lèi)型(Lauren分型)、分化程度、MMR/MSI狀態(tài),以及HER2、PDL1表達(dá)等，這些對(duì)于AEG預(yù)后判斷以及術(shù)前治療方案的制定至關(guān)重要。尤其組織類(lèi)型為彌漫型/低黏附腫瘤時(shí)，其淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率高，腫瘤浸潤(rùn)范圍廣，切緣陽(yáng)性率及復(fù)發(fā)率高[12]，制定治療策略時(shí)需加注意。

三、AEG的外科手術(shù)治療

胃和食管的切除是AEG外科治療的基本術(shù)式，手術(shù)的目的是獲得腫瘤的根治性切除，涉及安全的切緣、合理的淋巴結(jié)清掃范圍，以及可以接受的手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)等。因此AEG的手術(shù)策略制定需要相應(yīng)考慮手術(shù)入路、腫瘤切除范圍、淋巴結(jié)清掃范圍及消化道重建方式等，同時(shí)結(jié)合手術(shù)醫(yī)師團(tuán)隊(duì)的技能、病人全程管理經(jīng)驗(yàn)及設(shè)備條件等因素，尚無(wú)法形成一定之規(guī)，需各團(tuán)隊(duì)根據(jù)自身?xiàng)l件來(lái)獲得相應(yīng)目標(biāo)的最佳實(shí)施。

1.手術(shù)入路:因AEG解剖部位的特殊性，腫瘤上界位置越高，經(jīng)腹入路的手術(shù)難度越大，反之亦然。因此，針對(duì)不同類(lèi)型的AEG所采取的手術(shù)方式會(huì)有所區(qū)別。目前基本達(dá)成的共識(shí)為：Siewert Ⅰ型腫瘤推薦采用經(jīng)胸手術(shù)入路，而Siewert Ⅲ型則推薦采用經(jīng)腹經(jīng)膈肌裂孔(TH)入路。對(duì)于Siewert Ⅱ型腫瘤，Siewert教授的研究顯示，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移以賁門(mén)周、胃小彎和胃左動(dòng)脈為主，且經(jīng)胸手術(shù)增加術(shù)后30天內(nèi)病死率，因此建議采用經(jīng)腹手術(shù)入路[13]。JCOG9502研究也得出類(lèi)似的結(jié)果，對(duì)于Siewert Ⅱ/Ⅲ型腫瘤，TH入路較經(jīng)胸入路(LTA)獲得生存獲益[14]。值得注意的是，上述兩項(xiàng)研究的開(kāi)展年代較早，而JCOG9502研究設(shè)計(jì)本為5年生存LTA優(yōu)于TH(26% vs 15.5%)的優(yōu)效檢驗(yàn)，研究結(jié)論與假設(shè)完全相反。但研究中存在兩組病人基線不平衡(經(jīng)胸組病人Siewert Ⅲ型比例更高，第16組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移比例更高)，研究者分析LTA手術(shù)創(chuàng)傷更大相關(guān)的病人輸血需求更多和并發(fā)癥更高等因素可能影響最終結(jié)果，值得我們進(jìn)一步思考。另一項(xiàng)研究對(duì)比了經(jīng)胸入路(Ivor-Lewis)與經(jīng)腹入路(TH)在Siewert Ⅱ型AEG中的臨床療效[15]，結(jié)果提示，經(jīng)胸入路較之經(jīng)腹入路生存獲益(中位生存時(shí)間：未達(dá)到 vs 33.6個(gè)月，P=0.02)，雖然兩組病人基線資料存在差異(經(jīng)胸組年齡<70歲比例更高，Lauren非腸型比例更高)，但經(jīng)過(guò)多因素分析后手術(shù)方式依舊是獨(dú)立的預(yù)后影響因素。目前，尚無(wú)Ivor-Lewis手術(shù)對(duì)比TH入路的隨機(jī)對(duì)照研究數(shù)據(jù)。值得注意的是，左開(kāi)胸與右開(kāi)胸兩種入路在術(shù)野暴露、淋巴結(jié)清掃、心肺功能干擾等方面均有所不同，其優(yōu)劣需要進(jìn)一步驗(yàn)證。近年來(lái)食管癌等領(lǐng)域的胸腔鏡手術(shù)較之開(kāi)放手術(shù)獲得的優(yōu)效結(jié)果也提示我們，不能忽視AEG治療中手術(shù)創(chuàng)傷相關(guān)的不利影響[16]。隨著手術(shù)設(shè)備器械的發(fā)展，局部解剖及相關(guān)手術(shù)認(rèn)識(shí)的加深，手術(shù)安全性正獲得逐步提高。近年來(lái)國(guó)內(nèi)外的多項(xiàng)研究提示，手術(shù)入路(經(jīng)腹/胸腹聯(lián)合)不是Siewert Ⅱ 型腫瘤的獨(dú)立預(yù)后因素[17-18]。隨著微創(chuàng)技術(shù)的發(fā)展，腹腔鏡TH入路、腹腔鏡經(jīng)膈肌入路、腹腔鏡聯(lián)合胸腔鏡入路、腹腔鏡聯(lián)合縱隔鏡入路等創(chuàng)新術(shù)式被不斷研發(fā)、嘗試用于AEG及下段食管癌切除[19-23]，孰優(yōu)孰劣仍需要經(jīng)過(guò)進(jìn)一步的循證醫(yī)學(xué)驗(yàn)證。如前述目前無(wú)論采用何種手術(shù)入路，須結(jié)合手術(shù)團(tuán)隊(duì)的經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行，而對(duì)于局部解剖的熟識(shí)加之精細(xì)、合理的操作以減少并發(fā)癥是手術(shù)成功的基礎(chǔ)。

2.腫瘤的安全切緣:根據(jù)日本胃癌治療指南的要求，對(duì)于T>2的腫瘤，近端切緣應(yīng)≥3 cm；對(duì)于浸潤(rùn)性腫瘤(Borrmann3/4型)切緣應(yīng)≥5 cm[24]。我國(guó)AEG專(zhuān)家共識(shí)中的推薦為：對(duì)于Siewert Ⅰ型或食管受累≥3 cm的Siewert Ⅱ型腫瘤，近端切緣應(yīng)≥5 cm；對(duì)于Siewert Ⅲ型或食管受累<3 cm的Siewert Ⅱ型腫瘤，近端切緣應(yīng)≥2 cm[4]。各指南/共識(shí)都推薦可使用術(shù)中冰凍病理協(xié)助近端切緣的判斷。AEG的腫瘤大小、Borrmann分型、Lauren分型、腫瘤分化程度、T分期、N分期均顯著影響食管的浸潤(rùn)范圍，因此在考量AEG近側(cè)安全切緣時(shí)，應(yīng)綜合考慮上述因素[25]。判斷困難時(shí)采用術(shù)中內(nèi)鏡有助于近側(cè)切緣的確定。目前針對(duì)AEG近端切緣距離的不同研究顯示，2～8 cm可作為安全切緣，仍缺乏高質(zhì)量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，多數(shù)經(jīng)驗(yàn)來(lái)自于回顧性研究或隊(duì)列研究[25-29]。而AEG的遠(yuǎn)側(cè)切緣不存在太多爭(zhēng)議，但需注意的是如果手術(shù)預(yù)案擬行近端胃切除，術(shù)前一定要仔細(xì)評(píng)估病人的腫瘤情況以免在術(shù)中發(fā)現(xiàn)因遠(yuǎn)側(cè)切緣不足需實(shí)施全胃切除、臨時(shí)改變手術(shù)方式的風(fēng)險(xiǎn)。

3.淋巴結(jié)清掃范圍:有研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)腫瘤不超過(guò)4 cm時(shí)，AEG的腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移多發(fā)生在第1、2、3、7、8a、9及11組，而第4d、5、6組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率均低于5%，因此推薦當(dāng)腫瘤不超過(guò)4 cm時(shí)可考慮行近端胃切除[30-33]。當(dāng)腫瘤超過(guò)6 cm時(shí)第4d、5、6任一組淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移率可達(dá)到10.7%，因此對(duì)于腫瘤超過(guò)4 cm的AEG建議行包含遠(yuǎn)端胃淋巴結(jié)清掃的全胃切除。AEG也可能經(jīng)膈下淋巴管系統(tǒng)發(fā)生腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，當(dāng)腫瘤超過(guò)6 cm時(shí)轉(zhuǎn)移率可達(dá)10.1%[34]。這也被JCOG9502研究佐證[14]，該研究中Siewert Ⅱ型腫瘤腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率達(dá)到9.3%，而Siewert Ⅲ型腫瘤的轉(zhuǎn)移率高達(dá)22%。腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移被認(rèn)為是遠(yuǎn)處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，當(dāng)前的觀點(diǎn)是相應(yīng)的病人應(yīng)多學(xué)科會(huì)診基礎(chǔ)上進(jìn)行轉(zhuǎn)化治療。

下縱隔淋巴結(jié)清掃長(zhǎng)期以來(lái)一直是AEG的熱點(diǎn)問(wèn)題。既往研究報(bào)道的Siewert Ⅱ型AEG下縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為8%～18.1%，Siewert Ⅲ型為5%～6%[30-31,35-37]。一項(xiàng)由日本胃癌協(xié)會(huì)和食道協(xié)會(huì)聯(lián)合開(kāi)展的回顧性研究顯示，偏食管型(E、EG、E=G型)AEG的第110組轉(zhuǎn)移率為5.1%，第111組轉(zhuǎn)移率<5%，而偏胃型(G、GE型)AEG的第110、111組轉(zhuǎn)移率均<5%。研究提示下縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與腫瘤浸潤(rùn)深度有關(guān)，例如T1期偏食管型AEG第110組轉(zhuǎn)移率為0.5%，而T2-4期的轉(zhuǎn)移率為5.1%。該研究同時(shí)還計(jì)算了不同組別淋巴結(jié)清掃的治療指數(shù)(淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率×該組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移病人的5年生存率)，其中進(jìn)展期偏食管型AEG第110、111、112組的治療指數(shù)分別為1.9、1.1和0.0，而進(jìn)展期偏胃型AEG第110、111組的治療指數(shù)均為0.0，得出結(jié)論為AEG的下縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率總體較低，臨床清掃的意義尚不明確[38]。為了提供更高級(jí)別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，日本胃癌協(xié)會(huì)和食道協(xié)會(huì)聯(lián)合進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性研究，共納入了42個(gè)中心的363例符合Nishi分型標(biāo)準(zhǔn)的可切除進(jìn)展期癌(cT2-4)，研究結(jié)果顯示，第110組淋巴結(jié)的總體轉(zhuǎn)移率為9.3%，第111組為3.4%，第112組為2.0%。亞組分析顯示，下縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率與食管受侵距離相關(guān)，當(dāng)食管受侵距離≤2 cm時(shí)第110組轉(zhuǎn)移率為6.4%，其余組別均<3%；當(dāng)食管受侵距離在2～3 cm時(shí)，第110組的轉(zhuǎn)移率為10.8%，當(dāng)食管受侵距離在3～4 cm時(shí)，第110組的轉(zhuǎn)移率達(dá)到20.8%，當(dāng)食管受侵距離>4 cm時(shí)，第110組的轉(zhuǎn)移率達(dá)到28.6%，此時(shí)第111組的轉(zhuǎn)移率也達(dá)到10.7%?；诖私Y(jié)果，該文作者建議了一種以食管受侵距離為導(dǎo)向的AEG下縱隔淋巴結(jié)清掃策略，即當(dāng)食管受侵距離≤2 cm時(shí)無(wú)需進(jìn)行下縱隔淋巴結(jié)清掃，當(dāng)食管受侵距離在2～4 cm時(shí)，需要清掃第110組淋巴結(jié)，當(dāng)食管受侵距離>4 cm時(shí)需要增加清掃第111、112組淋巴結(jié)[34]。該研究結(jié)果也被第6版日本胃癌治療指南所采納，為AEG的外科治療及相關(guān)研究奠定了新的基礎(chǔ)。

腹腔鏡在胃癌領(lǐng)域應(yīng)用的普及使之在AEG治療中逐漸體現(xiàn)出一些優(yōu)勢(shì)，我中心針對(duì)AEG腹腔鏡下縱隔淋巴結(jié)清掃開(kāi)展了一項(xiàng)IDEAL 2a期單中心、前瞻性病例系列研究。研究對(duì)詳細(xì)技術(shù)進(jìn)行迭代及優(yōu)化，形成了安全有效的操作步驟[25]。該操作理念與鄭州大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院提出的“食管全系膜切除”相似[39]，強(qiáng)調(diào)食管系膜的完整切除，同時(shí)注重相鄰解剖邊界，如雙側(cè)胸膜、心包等的保護(hù)，而其踐行意義就在于手術(shù)操作控制在一個(gè)合理的解剖范圍內(nèi)，避免不必要的過(guò)度損傷風(fēng)險(xiǎn)。近年來(lái)一些“經(jīng)腹入胸”的下縱隔淋巴結(jié)清掃術(shù)式也有報(bào)道[21]，實(shí)施時(shí)可切除部分胸膜、充分顯露下肺韌帶以獲得更為充分的清掃范圍，同時(shí)提供足夠的重建空間以節(jié)省更換病人體位入胸的手術(shù)時(shí)間和創(chuàng)傷。仍如前述，此類(lèi)操作具有手術(shù)操作和病人管理等方面的較高要求，需結(jié)合術(shù)者團(tuán)隊(duì)的經(jīng)驗(yàn)實(shí)施，同時(shí)需通過(guò)進(jìn)一步研究適于此類(lèi)操作AEG病人的適應(yīng)證人群及獲益情況以利于進(jìn)一步推廣。基于食管系膜的完整切除符合腫瘤學(xué)原則，如AEG腫瘤侵犯已超過(guò)食管系膜的解剖邊界，則應(yīng)考慮為類(lèi)T4b、預(yù)后不佳的情況，此時(shí)更需注重結(jié)合系統(tǒng)治療及放療等手段、按照轉(zhuǎn)化治療模式進(jìn)行；擴(kuò)大手術(shù)范圍并不一定能改善此類(lèi)病人預(yù)后，特別是在手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)較大的區(qū)域?qū)嵤r(shí)。

4.消化道重建:因手術(shù)入路、切除范圍、病人自身?xiàng)l件及可選擇器械等不同，AEG術(shù)后的消化道重建選擇較為復(fù)雜，逐漸趨向于個(gè)體化。例如腹腔鏡下行全胃切除，食管離斷較高時(shí)選擇經(jīng)口圓形吻合器利于避免部分病人胸腹聯(lián)合手術(shù)的可能，而食管離斷水平在EGJ水平上2 cm以?xún)?nèi)時(shí)，可以考慮線性吻合器的食管-空腸吻合(Overlap法)。如行近端胃切除，根據(jù)殘胃大小及食管離斷高度可以選擇的重建方式包括雙通路吻合、食管-管狀胃吻合以及一些在研的其他抗返流術(shù)式(Side-overlap、肌瓣成型等)[40-42]。近端胃切除消化道重建中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)(2020版)較為詳細(xì)地分析了我國(guó)目前近端胃切除消化道重建的現(xiàn)狀及各類(lèi)術(shù)式的特點(diǎn)[43]。目前的關(guān)注熱點(diǎn)主要集中在：腔鏡下重建技術(shù)以減少創(chuàng)傷；功能保留手術(shù)以改善術(shù)后生存質(zhì)量、同時(shí)減少食管返流等并發(fā)癥。局部進(jìn)展期AEG手術(shù)時(shí)需將腫瘤的根治性放在首位，在此基礎(chǔ)上選擇重建方式時(shí)應(yīng)充分考慮技術(shù)的可行性及安全性，同時(shí)再次強(qiáng)調(diào)結(jié)合手術(shù)團(tuán)隊(duì)自身的經(jīng)驗(yàn)實(shí)施。