2022版中國臨床腫瘤學(xué)會胃癌診療指南更新解讀

杜曉輝 晏陽 劉帛巖

胃癌是最常見的惡性腫瘤之一，具有高發(fā)病率和高死亡率，嚴(yán)重威脅人民健康[1]。2020年，我國新發(fā)胃癌47.9萬例，相關(guān)死亡37.4萬例[2]。中國臨床腫瘤學(xué)會《胃癌診療指南》以循證醫(yī)學(xué)證據(jù)為基礎(chǔ)，結(jié)合全球醫(yī)療進(jìn)展，落腳于中國醫(yī)療現(xiàn)狀。內(nèi)容涵蓋了療效相對穩(wěn)定且適合大多數(shù)病人的基本診療策略以及具有高級別證據(jù)但費(fèi)用較為昂貴的治療方案。中國臨床腫瘤學(xué)會《胃癌診療指南》(2022版)在2021版指南基礎(chǔ)上，融合了近1年來國內(nèi)外最新的臨床進(jìn)展，且更加關(guān)注中國人群研究數(shù)據(jù)，貼近本國臨床實(shí)踐。

一、胃癌診斷

1.影像診斷:為了規(guī)范影像科醫(yī)生在胃癌診斷時(shí)的分期，將影像學(xué)報(bào)告模板調(diào)整為結(jié)構(gòu)式模板。在按照流程完成標(biāo)準(zhǔn)的CT掃描后，可在結(jié)構(gòu)式模板內(nèi)進(jìn)行勾選，以保證分期的準(zhǔn)確，為后續(xù)治療提供指導(dǎo)。

2.病理診斷:在病理組織學(xué)診斷方面，相比于2021版只針對高級別上皮內(nèi)瘤變/腺瘤推薦行內(nèi)鏡下剝離并將標(biāo)本送病理診斷，2022版《指南》對于低級別的上皮內(nèi)瘤變/腺瘤也建議行內(nèi)鏡下切除并送病理組織學(xué)診斷(1級推薦)。在分子診斷方面，對于新診斷的胃癌病人，2022版《指南》均常規(guī)推薦進(jìn)行微衛(wèi)星不穩(wěn)定性/錯(cuò)配修復(fù)功能缺陷(MSI/MMR)狀態(tài)評估(1B類推薦)。對于擬采用針對程序性死亡受體-1(PD-1)及其配體-1(PD-L1)抑制劑治療的胃癌病人，推薦胃癌組織中評估PD-L1表達(dá)狀態(tài)，且PD-L1檢測推薦選用獲得認(rèn)證的抗體及平臺，確保檢測結(jié)果的可靠性。

二、非轉(zhuǎn)移性胃癌的治療

(一)可手術(shù)切除胃癌的治療

可手術(shù)切除的胃癌包括早期胃癌及可手術(shù)切除局部進(jìn)展期胃癌。對于符合適應(yīng)癥的早期胃癌，可首選內(nèi)鏡治療。原則上，內(nèi)鏡治療適用于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移可能性極低的胃癌[3]。而日本的一項(xiàng)多中心研究以及日本《胃癌治療指南》(第5版)中則認(rèn)為，可將內(nèi)鏡下處理的胃癌的適應(yīng)癥放寬[4]。2022版《指南》補(bǔ)充了內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)(ESD)的擴(kuò)大適應(yīng)癥：直徑<2 cm肉眼可見的黏膜內(nèi)癌(cT1a)，未分化型，不伴潰瘍；初次ESD或內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)(EMR)后判斷內(nèi)鏡可治愈性為C1，局部復(fù)發(fā)后內(nèi)鏡下判斷為cT1a的病變；對于高齡(年齡>75歲)或服用抗血栓藥物治療的早期胃癌病人。對于不適合內(nèi)鏡下治療的病人，可行開腹或腹腔鏡手術(shù)。

2022版《指南》指出，對于進(jìn)展期食管胃結(jié)合部癌，可選擇新輔助放化療或術(shù)前化療。目前對新輔助治療后疾病進(jìn)展以及無法實(shí)現(xiàn)R0切除病人的補(bǔ)救治療尚缺乏充分的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，如未出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移且未接受術(shù)前放療者，放療是可以選擇的治療手段，建議對這類病人依據(jù)個(gè)體情況進(jìn)行多學(xué)科討論，制定最佳治療方案。在進(jìn)展期胃癌術(shù)前治療及圍手術(shù)期化療方面，2022版《指南》補(bǔ)充了免疫治療相關(guān)內(nèi)容：對于dMMR病人的免疫治療，免疫新輔助和輔助是未來發(fā)展趨勢，但現(xiàn)有證據(jù)仍不足支持其作為標(biāo)準(zhǔn)推薦，建議病人積極參加免疫治療臨床研究。此外，對于dMMR/MSI-H的胃癌病人，其(新)輔助治療策略決策優(yōu)先為參加免疫治療臨床研究，其次建議與病人及家屬詳細(xì)溝通，選擇術(shù)后觀察或化療。

胃切除范圍根據(jù)腫瘤部位決定，手術(shù)關(guān)鍵是保證足夠的切緣。對于T1期胃癌，切緣應(yīng)大于2 cm。T2以上的Borrmann Ⅰ型及BorrmannⅡ型胃癌，切緣應(yīng)至少達(dá)到3 cm，Borrmann Ⅲ型及Borrmann Ⅳ型胃癌切緣應(yīng)達(dá)到5 cm，如果腫瘤侵犯食管或幽門，則需要冰凍病理陰性以保證腫瘤能夠切除干凈。腹腔鏡技術(shù)憑借其手術(shù)切口小、術(shù)中出血少、術(shù)后恢復(fù)快、住院時(shí)間短等優(yōu)勢，在早期胃癌的應(yīng)用中已趨于成熟[5]。一項(xiàng)日本的臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，接受腹腔鏡遠(yuǎn)端胃癌根治術(shù)的ⅠA及ⅠB期胃癌病人5年無病生存率及總生存率均為98.2%，與開腹手術(shù)相當(dāng)[6]。在并發(fā)癥方面，腹腔鏡手術(shù)與開腹手術(shù)未見明顯差異[7]。此外，保留功能的手術(shù)成為早期胃癌病人的福音。近端胃切除術(shù)、保留幽門的遠(yuǎn)端胃切除術(shù)、次全胃切除術(shù)等術(shù)式已獲得2018日本胃癌治療指南(第五版)推薦[8]。進(jìn)展期胃癌的手術(shù)治療主要為切除原發(fā)灶的同時(shí)進(jìn)行區(qū)域淋巴結(jié)清掃。Songun等[9]研究顯示，接受D2根治術(shù)的病人局部復(fù)發(fā)率及病死率顯著低于接受D1根治術(shù)的病人。D2淋巴結(jié)清掃術(shù)作為cT2-4及cT1N+的胃癌病人的標(biāo)準(zhǔn)推薦。有研究顯示，胃上部癌的脾門淋巴結(jié)陽性率顯著高于胃下部癌[10]。同時(shí)，Yura等[11]建議脾門淋巴結(jié)清掃應(yīng)作為D2淋巴結(jié)清掃術(shù)的一部分。據(jù)此，建議對以下病人進(jìn)行脾門淋巴結(jié)清掃：原發(fā)腫瘤直徑>6 cm；腫瘤位于中上部大彎側(cè)；術(shù)前分期為T3或T4。由于聯(lián)合切除脾臟的胃癌根治術(shù)術(shù)后病死率及并發(fā)癥率均明顯升高，且遠(yuǎn)期生存未見明顯改善，因此并不推薦以淋巴結(jié)清掃為目的的脾切除[12]?；仡櫺匝芯匡@示，遠(yuǎn)端胃癌的腸系膜上靜脈根部淋巴結(jié)(No.14v淋巴結(jié))的陽性率達(dá)18.3%～19.7%，而Ⅰ、Ⅱ期遠(yuǎn)端胃No.14v淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為0和1.6%[13-14]。據(jù)此建議，對以下病人進(jìn)行No.14v淋巴結(jié)清掃：臨床分期Ⅲ期的中下部胃癌，特別是幽門區(qū)淋巴結(jié)陽性的病人。日本的一項(xiàng)關(guān)于進(jìn)展期胃癌病人腹主動脈旁淋巴結(jié)清掃的臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，清掃組的手術(shù)時(shí)間更長、出血量更大，但5年生存率未見差異[15]。因此不常規(guī)推薦清掃腹主動脈旁淋巴結(jié)。在2022版《指南》中，著重強(qiáng)調(diào)了食管胃結(jié)合部腫瘤的治療。一項(xiàng)日本的臨床研究顯示，腫瘤直徑≤4 cm，No.4d、No.5、No.6淋巴結(jié)的陽性率分別為2.2%、1.1%和1.7%；如果腫瘤直徑≥6 cm，則No.4d、No.5、No.6淋巴結(jié)的陽性率達(dá)6%～10.7%[16]。因此《指南》建議，對于腫瘤直徑≤4 cm的食管胃結(jié)合部腫瘤，術(shù)前影像檢查不考慮No.4d、No.5、No.6淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，可考慮行近端胃切除術(shù)。對于侵犯食管的腫瘤來說，若侵犯食管<2 cm，需清掃No.19淋巴結(jié)；侵犯食管2～4 cm，需清掃No.19、No.110淋巴結(jié)；侵犯食管>4 cm，需要清掃No.19、No.106recR、No.107、No.108、No.109、No.110、No.111、No.112淋巴結(jié)。同時(shí)對于進(jìn)展期食管胃結(jié)合部癌，可選擇新輔助放化療或術(shù)前化療。以上研究規(guī)范了胃癌的切除范圍和淋巴結(jié)清掃范圍，也規(guī)范了胃癌的手術(shù)方式。

機(jī)器人胃癌手術(shù)是近年來備受關(guān)注的話題，2022版《指南》在2021版基礎(chǔ)上，增加了中國7家大中心的回顧性研究，研究結(jié)果顯示：相比于腹腔鏡手術(shù)，機(jī)器人手術(shù)的并發(fā)癥更低，出血更少、淋巴結(jié)清掃更多，且長期生存相當(dāng)[17]。但機(jī)器人胃癌手術(shù)的優(yōu)勢與價(jià)值仍需要更多臨床研究證據(jù)來加以證實(shí)。

(二)不可手術(shù)切除的胃癌

胃癌不可切除的原因主要有以下幾點(diǎn)：(1)因腫瘤原因不可切除，如原發(fā)腫瘤侵犯周圍正常組織且無法分離或包繞大血管、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移且固定、融合成團(tuán)無法切除、腫瘤發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移無法切除；(2)病人基礎(chǔ)狀況差或合并嚴(yán)重疾病不能耐受手術(shù)或拒絕手術(shù)等。對于不可切除局部進(jìn)展期胃癌病人，通常在放化療后行MDT討論評估手術(shù)完全性切除可能性，或行支持治療/對癥處理以改善營養(yǎng)狀況，緩解出血、梗阻或疼痛等癥狀。

三、晚期轉(zhuǎn)移性胃癌的治療

對于無手術(shù)根治機(jī)會或轉(zhuǎn)移性胃癌病人，目前公認(rèn)應(yīng)采取以全身抗腫瘤藥物治療為主的綜合治療。采取系統(tǒng)性化療、靶向及免疫治療、支持治療、姑息治療等方案以期延長病人生存期并提高生活質(zhì)量。在免疫或靶向治療進(jìn)入一線治療的時(shí)代，聯(lián)合化療序貫維持治療已經(jīng)成為臨床實(shí)踐的主要選擇。

1.免疫治療：近期多項(xiàng)研究顯示，免疫治療可使晚期胃癌病人獲益，因此《指南》中將免疫治療聯(lián)合化療作為一線推薦。我國一項(xiàng)多中心隨機(jī)對照研究的中期結(jié)果顯示，與XELOX方案相比，XELOX聯(lián)合應(yīng)用信迪利單抗可顯著增加病人的中位無進(jìn)展生存期及總生存時(shí)間。該研究為中國晚期胃癌病人的治療提供了新的證據(jù)。Her2陽性往往意味著預(yù)后不良。美國的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)的中期結(jié)果顯示，曲妥珠單抗和化療聯(lián)合帕博利珠單抗可顯著縮小腫瘤，誘導(dǎo)某些病人的完全緩解，顯著提高客觀緩解率[17]。因此《指南》中對于Her2陽性(IHC 3+或2+且FISH+)的病人一線推薦帕博利珠單抗+曲妥珠單抗+XELOX/PF方案。前文中已說明《指南》建議對新診斷的胃癌病人均進(jìn)行MSI/dMMR檢測。有研究顯示，對于MSI-H的晚期胃癌病人，帕博利珠單抗及帕博利珠單抗聯(lián)合化療的療效均優(yōu)于單純化療[18]。同時(shí)在CHECK 649研究結(jié)果顯示，雙免疫治療及免疫聯(lián)合化療均優(yōu)于單純化療[19]。據(jù)此，《指南》對dMMR人群一線免疫治療中，Ⅱ級推薦帕博利珠單抗單藥治療，Ⅲ級推薦雙免疫聯(lián)合治療(納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗)、免疫治療聯(lián)合化療(納武利尤單抗聯(lián)合FOLFOX/XELOX、帕博利珠單抗聯(lián)合順鉑及氟尿嘧啶等方案)、其他免疫檢查點(diǎn)抑制劑、單純化療。

2.靶向治療：《指南》的更新主要包括抗血管生成藥物和抗體偶聯(lián)藥物在胃癌上的應(yīng)用。在晚期胃癌的二線治療上，推薦紫杉醇聯(lián)合雷莫西尤單抗治療。雷莫西尤單抗是人血管內(nèi)皮生長因子受體2(VEGFR2)拮抗劑，能夠特異性地與VEGFR2結(jié)合，阻斷這一受體與VEGF-A、C、D的結(jié)合，從而抑制血管增生，產(chǎn)生抗腫瘤的作用。一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、多中心Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，雷莫西尤單抗聯(lián)合紫杉醇二線治療的中位總生存期比紫杉醇單藥長[20]。同時(shí)RAINBOW-Asia Ⅲ期臨床試驗(yàn)也顯示，接受雷莫西尤單抗聯(lián)合紫杉醇治療的病人較紫杉醇單藥顯著延長生存時(shí)間[21]。抗體偶聯(lián)藥物是將化療藥物與抗體結(jié)合，通過抗原-抗體結(jié)合特異性識別腫瘤細(xì)胞，使化療藥物精準(zhǔn)的發(fā)揮作用。維迪西妥單抗就是這樣一種藥物。研究顯示，維迪西妥單抗用于既往已接受過二線及以上治療的HER2過表達(dá)(IHC 2+或3+)的晚期胃癌病人有明確療效[22]。在《指南》中維迪西妥單抗也被推薦用于HER2過表達(dá)的病人。

《指南》特別關(guān)注晚期轉(zhuǎn)移性胃癌病人營養(yǎng)狀況的維持、并發(fā)癥的積極預(yù)防和及時(shí)處理，盡量維持病人的生活質(zhì)量，也進(jìn)一步明確了營養(yǎng)干預(yù)的五階梯原則，當(dāng)下一階梯不能滿足60%目標(biāo)能量需求3～5天時(shí)，應(yīng)該選擇上一階梯。

四、遺傳相關(guān)胃癌的篩查和診斷

《指南》對該部分內(nèi)容進(jìn)行了重新布局，邏輯更加清晰。其中，在遺傳相關(guān)胃癌風(fēng)險(xiǎn)評估和篩查方面，《指南》推薦具有以下特征的胃癌病人或者家族史的個(gè)人進(jìn)行胃癌遺傳風(fēng)險(xiǎn)篩查：(1)40歲以前發(fā)?。?2)50歲以前發(fā)病，同時(shí)有1個(gè)一、二級親屬患胃癌；(3)不考慮發(fā)病年齡，一、二級親屬中有2個(gè)或2個(gè)以上胃癌病人；(4)同時(shí)患胃癌和乳腺癌，且其中一種疾病發(fā)病小于50歲；(5)不考慮發(fā)病年齡，一、二級親屬中有50歲以前患乳腺癌的病人；(6)不考慮發(fā)病年齡，有JP綜合征或胃腸息肉或Lynch綜合征家族史；(7)親屬有已知的胃癌易感基因突變；(8)有一、二級親屬40歲以前診斷胃癌；(9)有2個(gè)一、二級親屬50歲以前診斷胃癌；(10)有3個(gè)一、二級親屬患胃癌，不考慮發(fā)病年齡；(11)有親屬同時(shí)患胃癌和乳腺癌，其中一種疾病發(fā)病年齡<50歲，親屬有JP或胃腸息肉綜合征。

五、附錄

在附錄中“胃癌常用全身抗腫瘤藥物治療方案”這一部分， 2021版《指南》分別從順鉑+氟尿嘧啶類、奧沙利鉑+氟尿嘧啶類、三藥聯(lián)合方案、單藥方案和靶點(diǎn)治療五部分進(jìn)行列表闡述。而2022版《指南》對相關(guān)該部分內(nèi)容進(jìn)行了重新梳理和分類：具體細(xì)分為術(shù)后輔助化療常用方案、新輔助化療常用方案、一線治療常用方案、二線及后線治療常用方案四部分，邏輯更加符合現(xiàn)代臨床診療模式。

六、總結(jié)

隨著醫(yī)學(xué)的發(fā)展，腫瘤治療已經(jīng)從大眾化的經(jīng)驗(yàn)性治療逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)樽非筢槍π缘膫€(gè)性化治療，從單一的手術(shù)切除轉(zhuǎn)變?yōu)橐酝饪浦委煘楹诵牟⒔Y(jié)合化療、放療、免疫治療等眾多方案的綜合治療模式。外科技術(shù)的進(jìn)步以及內(nèi)科治療特別是免疫治療和靶向治療的發(fā)展(如雷莫西尤單抗、抗體偶聯(lián)藥物等)為既往被認(rèn)為無法臨床獲益的晚期腫瘤病人帶來了新的希望?！吨改稀纺依藘?nèi)外科治療方案，涵蓋了針對不同病期胃癌病人的有效治療手段，并根據(jù)我國病人特點(diǎn)，納入了最新的臨床研究結(jié)果，提出了符合我國病人特征的診療建議。相信隨著胃癌診療規(guī)范化的逐步推廣，越來越多的病人必將從中獲益。