口服與經(jīng)皮絕經(jīng)激素治療對絕經(jīng)后女性血脂與血糖的影響

徐文嫻

（浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院婦科 浙江 杭州 310006）

絕經(jīng)是女性必經(jīng)的生理階段，其本質(zhì)是卵巢功能衰退，引起一系列激素水平以及代謝指標(biāo)的變化，研究顯示，圍絕經(jīng)期及絕經(jīng)后期的女性的心血管疾病的發(fā)生風(fēng)險顯著增加。其中，血脂、血糖水平的異常與心血管疾病的發(fā)病密切相關(guān)。有研究表明，絕經(jīng)激素治療（menopause hormone therapy, MHT）對血脂及血糖調(diào)節(jié)有積極的作用。在臨床應(yīng)用過程中MHT 的激素種類、劑型、給藥途徑多樣，不同的用藥方式效果可能帶來差異。本文旨在比較口服與經(jīng)皮途徑MHT 對血脂、血糖的影響，為臨床應(yīng)用提供參考依據(jù)。

1.資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2016 年6 月—2021 年6 月浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院婦科內(nèi)分泌門診因圍絕經(jīng)期綜合征行絕經(jīng)激素治療的200 例絕經(jīng)后女性臨床資料，根據(jù)用藥方法不同分為口服MHT組（= 129）與經(jīng)皮MHT組（= 71）。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（＞0.05），具有可比性，具有可比性，見表1。本研究符合《赫爾辛基宣言》要求。

表1 口服MHT 組與經(jīng)皮MHT 組治療前一般資料比較結(jié)果[M（Q1，Q3）]

納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡40 ～60 歲，絕經(jīng)1 年以上；②具有MHT 適應(yīng)證。排除標(biāo)準(zhǔn)：①存在MHT 禁忌證；②子宮或（和）卵巢切除者；③治療前3 個月曾使用激素類藥物及植物性雌激素藥物；④既往已確診為冠心病、高血壓、糖尿病者；⑤惡性腫瘤病史者；⑥治療1 年內(nèi)用藥方案調(diào)整者；⑦治療1 年內(nèi)未按醫(yī)師指導(dǎo)用藥者，包括自行停藥、換藥。

表1（續(xù)）

1.2 方法

口服MHT 組：戊酸雌二醇片（商品名稱：補佳樂，規(guī)格：1 mg）1 mg/d+地屈孕酮片（商品名稱：達芙通，規(guī)格：10 mg）5 mg/d 連續(xù)聯(lián)合。經(jīng)皮MHT 組：雌二醇凝膠（商品名稱：愛斯妥，規(guī)格：0.06%）1.25 g/d+地屈孕酮片5 mg/d 連續(xù)聯(lián)合。所有研究對象均連續(xù)治療1 年。

1.3 觀察指標(biāo)

（1）用藥前，記錄研究對象一般資料，如年齡、絕經(jīng)年齡、絕經(jīng)時間、身高、體重等，根據(jù)身高與體重計算并記錄體質(zhì)量指數(shù)（body mass index, BMI）。（2）用藥前和用藥1 年后采集研究對象清晨空腹安靜休息后外周血樣本，檢測血清甘油三酯（triglyceride,TG）、總膽固醇（total cholesterol, TC）、高密度脂蛋白膽固醇（high-density lipoprotein cholesterol, HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C）、空腹血糖（fast plasma glucose, FPG）及空腹胰島素（fast insulin, FINS）結(jié)果。（3）根據(jù)穩(wěn)態(tài)模型評估公式（HOMA-IR=FPG×FINS/22.5）計算獲得胰島素抵抗指數(shù)（homeostasis model assessment of insulin resistance, HOMA-IR）。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 26.0 統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)處理，計量資料經(jīng)Shapiro-Wilk 檢驗各變量均不符合正態(tài)分布，故采用中位數(shù)和四分位數(shù)[（1,3）]表示。組間比較采用Mann-Whitney分析，組內(nèi)比較采用Wilcoxon 符號秩檢驗分析。＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2.結(jié)果

2.1 血脂代謝指標(biāo)比較

治療前，口服MHT 組與經(jīng)皮MHT 組間的血清TG、TC、HDL-C 與LDL-C 水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（＞0.05）。治療1 年后，兩組TG、TC、HDL-C 與LDL-C水平與治療前比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（＞0.05），見表2。

表2 兩組治療前與治療1 年后血脂指標(biāo)[M（Q1，Q3）,mmol·L-1]

2.2 血糖代謝指標(biāo)比較

治療前，口服MHT 組與經(jīng)皮MHT 組間的血清FPG、FINS 水平，HOMA-IR 水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（＞0.05）。與治療前比較，口服MHT 組治療1 年后血清FPG、FINS 水平，HOMA-IR 水平均下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（＜0.001）；經(jīng)皮MHT 組治療1 年后血清FPG、FINS 水平，HOMA-IR 水平與治療前比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（＞0.05），見表3。

表3 兩組治療前與治療1 年后血糖指標(biāo)[M（Q1，Q3）]

3.討論

既往研究表明，女性在絕經(jīng)后心血管疾病的發(fā)病率顯著上升，超過同齡男性，血脂、血糖水平的異常與心血管疾病的發(fā)病密切相關(guān)。中國絕經(jīng)管理與絕經(jīng)激素治療指南（2018）指出，年齡＜60 歲、絕經(jīng)10 年內(nèi)且無心血管系統(tǒng)疾病的絕經(jīng)后女性通過MHT 能夠降低冠心病病死率和全因病死率，MHT 對血脂及血糖的影響在其中發(fā)揮重要作用。臨床實際應(yīng)用過程中，MHT 的激素種類、劑型、給藥途徑多樣，不同的治療方式對血脂、血糖的作用可能表現(xiàn)出不同的作用。

女性在圍絕經(jīng)期與絕經(jīng)后可表現(xiàn)為血脂代謝紊亂，主要表現(xiàn)為血清LDL-C 升高，其含量與心血管疾病的發(fā)病及病變程度密切相關(guān)。既往文獻報道，MHT 可改變血脂構(gòu)成，給藥方案不同、劑量不同、途徑不同，MHT 對血脂的改變規(guī)律不同。一項針對絕經(jīng)后子宮切除女性應(yīng)用不同途徑MHT 治療后血脂指標(biāo)變化的多中心隨機對照雙盲研究結(jié)果顯示，在治療13 周期后，口服組與經(jīng)皮組的血清LDL-C、TC 均下降，血清HDL-C 和TG 均沒有顯著性變化。一項納入14 個國家共21 項研究的Meta分析發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合應(yīng)用雌孕激素的女性經(jīng)皮給藥與口服給藥對血脂影響沒有顯著差異，而伴有糖尿病、痛風(fēng)等慢性代謝性疾病的絕經(jīng)女性，經(jīng)皮MHT 能明顯降低血清TC水平，且單用雌激素時血清LDL-C 也顯著下降。另一項研究匯總分析了1974—2000 年發(fā)表的248 個不同MHT方案對血脂影響的前瞻性研究，發(fā)現(xiàn)單用雌激素方案血清LDL-C 和TC 降低，HDL-C 升高，但是添加孕激素后會影響或削弱這一有利作用。本文中，絕經(jīng)后女性應(yīng)用口服或經(jīng)皮MHT 的血脂指標(biāo)與治療前比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（＞0.05）?？赡芘c研究對象總體絕經(jīng)時間短、無基礎(chǔ)代謝性疾病、用藥方案合并孕激素等因素綜合相關(guān)。

絕經(jīng)后女性可出現(xiàn)糖耐量降低、高胰島素血癥以及胰島素抵抗，與絕經(jīng)后低雌激素狀態(tài)有關(guān)。多項研究結(jié)果均提示MHT 可改善胰島素抵抗，降低糖尿病發(fā)病危險。一項前瞻性研究顯示使用1 年以上口服MHT 的絕經(jīng)后女性空腹胰島素、胰島素抵抗指數(shù)下降。一項Meta 分析發(fā)現(xiàn)，給予絕經(jīng)后非糖尿病婦女MHT 可以降低空腹血糖、空腹胰島素以及胰島素抵抗指數(shù)，改善腹型肥胖，降低約30%的新發(fā)糖尿病；通過進一步亞組分析，雖然口服治療與經(jīng)皮治療的HOMA-IR 水平下降率比較沒有顯著差異，但經(jīng)皮治療HOMA-IR 水平下降差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義（＞0.05），提示經(jīng)皮治療方案在改善胰島素抵抗方面可能遜于口服治療方案。另一項隨機對照研究結(jié)果顯示，絕經(jīng)后冠心病女性使用經(jīng)皮單用雌激素治療時胰島素抵抗指數(shù)顯著下降，而在加用醋酸甲羥孕酮后上述下降效果被抵消。本文結(jié)果顯示，與治療前比較，口服MHT 組治療1 年后血清FPG、FINS 水平，HOMA-IR 水平均下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（＜0.001）；經(jīng)皮MHT組治療1 年后血清FPG、FINS 水平，HOMA-IR 水平與治療前比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（＞0.05）?？赡芘c用藥方案合并孕激素治療有關(guān)，提示口服MHT 在改善血糖水平方面一定程度上優(yōu)于經(jīng)皮MHT。

綜上所述，相較于經(jīng)皮MHT，口服MHT 在改善血糖水平方面的臨床價值更高。根據(jù)中華醫(yī)學(xué)會婦產(chǎn)科學(xué)會分會絕經(jīng)學(xué)組的指南推薦，應(yīng)用MHT 時仍需綜合考慮婦女的個體情況選擇最合適的用藥方案。