妊娠中期血清視黃醇結(jié)合蛋白4(RBP-4)與胰島素抵抗的關(guān)系

白力偉 牛紫如 賈曉嬌 華天書(shū) 陸強(qiáng) 韓忠厚

妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus,GDM) 是由于妊娠后母體糖代謝異常而首次發(fā)生的糖尿病，與非 GDM 妊娠比較，GDM孕婦母嬰不良結(jié)局的發(fā)生率增高，而且 GDM 對(duì)母親和后代的代謝健康都有影響[1]。目前 GDM 的發(fā)病機(jī)制尚不明確，在其中起主要作用的代謝紊亂是胰島素抵抗和 β 細(xì)胞功能障礙。脂肪組織參與產(chǎn)生脂肪因子，脂肪因子在調(diào)節(jié)人體許多關(guān)鍵過(guò)程中發(fā)揮關(guān)鍵作用，如葡萄糖和脂質(zhì)代謝、胰島素敏感性、食欲、免疫反應(yīng)和炎癥等[2]。越來(lái)越多的臨床和實(shí)驗(yàn)研究證據(jù)表明，以脂肪因子異常產(chǎn)生為特征的脂肪組織功能障礙是胰島素抵抗(IR)和 GDM 發(fā)生的重要因素[3]。視黃醛結(jié)合蛋白4(RBP-4)是一種主要由肝臟、脂肪組織產(chǎn)生和分泌的脂肪因子。RBP-4似乎是 GDM 病理生理學(xué)中的一個(gè)重要因素，可能通過(guò)某種途徑在GDM的病理生理過(guò)程中發(fā)揮作用。本研究通過(guò)病例對(duì)照分析，對(duì)比分析正常糖耐量(NGT)及GDM孕婦的 RBP-4水平，RBP-4與糖脂代謝指標(biāo)及脂肪因子Leptin、Adiponection水平的關(guān)系，旨在為GDM的防治提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2017年9月至2019年11月在秦皇島市婦幼保健醫(yī)院進(jìn)行常規(guī)產(chǎn)前檢查的單胎妊娠孕婦共166例，在妊娠第24～28周行口服75 g葡萄糖耐量試驗(yàn)(OGTT)，根據(jù)OGTT結(jié)果確定NGT組(n=81)和GDM組(n=85)。GDM的診斷是根據(jù)2009年國(guó)際妊娠合并糖尿病協(xié)會(huì)(international association of the diabetes and pregnancy study groups,IADPSG)及2011年美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)依據(jù)高血糖與不良妊娠結(jié)局(hyperglycemia and adverse pregnancy outcome,HAPO)的研究結(jié)果所推薦的診斷標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)也是我國(guó)2011年12月起實(shí)施的中華人民共和國(guó)衛(wèi)生行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的診斷標(biāo)準(zhǔn)：空腹靜脈血糖≥5.1 mmol/L或75 g OGTT負(fù)荷后1 h血糖≥10.0 mmol/L或 2 h 血糖≥8.5 mmol/L。本研究通過(guò)秦皇島市婦幼保健醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者均知情同意并簽署知情同意書(shū)。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 糖尿病家族史，糖尿病合并妊娠，妊娠高血壓綜合征，其他代謝性疾病病史如甲狀腺相關(guān)疾病、多囊卵巢綜合征，急慢性感染性疾病、嚴(yán)重創(chuàng)傷或外科手術(shù)，吸煙、飲酒、嚴(yán)重肝腎疾病，其他嚴(yán)重內(nèi)科疾患，近期應(yīng)用影響糖脂代謝的藥物等。

1.3 方法

1.3.1 資料收集：對(duì)受試者詢(xún)問(wèn)病史，記錄年齡、孕周、孕前體重、生育史，行體格檢查，測(cè)量身高、體重，計(jì)算孕前和孕期BMI，BMI=體重/身高2(kg/m2),計(jì)算孕期增重，孕期增重=妊娠中期體重-孕前體重。安靜狀態(tài)下水銀血壓計(jì)測(cè)右肱動(dòng)脈血壓，測(cè)2次取平均值并記錄。

1.3.2 臨床生化指標(biāo)檢測(cè)：所有孕婦均夜間禁食8～10 h后，次日晨起抽取靜脈血，留取標(biāo)本，應(yīng)用中心實(shí)驗(yàn)室全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)空腹血糖(FPG)、三酰甘油(TG)、血清總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-c)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-c)、肌酐、尿酸、尿素氮、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶。放射免疫法檢測(cè)(美國(guó)Linco公司)空腹胰島素(FINS)水平。采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)測(cè)定空腹血清RBP-4、脂聯(lián)素(AdiPonection)及瘦素(LePtin)，均為美國(guó)RD公司。上述脂肪因子標(biāo)本經(jīng)離心10 min(3 000 r/min)，分離血清后保存于-80℃冰箱待同批檢測(cè)，操作嚴(yán)格按試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。

1.3.3 采用穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估法評(píng)估胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)=FINS(mIU/L)×FPG(mmol/L)/22.5；計(jì)算OGTT血糖曲線下面積(AUCG)=FPG/2+糖負(fù)荷1 h血糖+糖負(fù)荷2 h血糖；穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估的胰島β細(xì)胞功能(HOMA-β)=20×FINS/(空腹血糖-3.5)。

2 結(jié)果

2.1 2組人群一般臨床資料、糖脂代謝指標(biāo)及脂肪因子水平比較 2組一般臨床資及代謝指標(biāo)比較中年齡、收縮壓、舒張壓、孕前BMI、TC、HDL-c、LDL-c、TG、UA差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，而孕期BMI、孕期增重水平有差異(P<0.05)。2組受試人群糖代謝指標(biāo)比較中GDM組的FBG、1 h血糖、2 h血糖、FINS、HbA1c、HOMA-IR及AUGG水平均高于對(duì)照組，HOMA-β低于NGT組(P<0.05)。2組受試人群脂肪因子水平比較結(jié)果提示，GDM組RBP-4水平高于NGT組(P<0.05)，而Letptin及Adiponection水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1～3。

表1 2組受試人群一般臨床資料比較

表2 2組受試人群糖代謝指標(biāo)比較

表3 2組受試人群血脂代謝及脂肪因子水平比較

2.2 孕婦RBP-4水平與各指標(biāo)的單因素相關(guān)分析結(jié)果 RBP-4水平與孕前BMI(r=-0.218，P=0.045)，孕期增重(r=0.376，P=0.000)，1 h血糖(r=0.249，P=0.022)，Leptin(r=0,576，P=0.000)，Adiponection(r=-0.843，P=0.000)相關(guān)；而與年齡(r=-0.034，P=0.723)，0 h血糖(r=0.063，P=0.571)，2 h血糖(r=0.148，P=0.059)，HOMA-IR(r=0.272，P=0.051)，HOMA-β(r=-0.140，P=0.214)，AUCG(r=0.238P=0.087)相關(guān)性無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表4。

表4 孕婦RBP-4水平與各指標(biāo)的單因素相關(guān)分析結(jié)果

2.3 多元線性回歸分析結(jié)果 以RBP-4為應(yīng)變量，以年齡、孕前BMI、孕期BMI、孕期增重、空腹血糖、1 h血糖、2 h血糖、HOMA-IR、HOMA-β、AUCG、Leptin和Adiponection為自變量行多元線性回歸分析。結(jié)果提示，RBP-4水平與Adiponection、Leptin、HOMA-IR、AUCG、1 h血糖及孕期增重相關(guān)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表5。

表5 多元線性回歸分析

3 討論

研究發(fā)現(xiàn)，GDM的發(fā)生與胰島素信號(hào)傳導(dǎo)障礙、脂肪細(xì)胞因子、自身免疫因素、遺傳因素等有關(guān)[4,5]。GDM的風(fēng)險(xiǎn)因素包括超重/肥胖、高齡以及胰島素抵抗和(或)糖尿病家族史等[6]。研究表明，各種脂肪因子包括脂聯(lián)素、瘦素等在 GDM 中失調(diào)，脂肪因子可能具有調(diào)節(jié)胰島素敏感性的作用，與胰島素敏感性、糖脂代謝有關(guān)，在IR和以IR為特征的GDM的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中具有重要作用[7]。

RBP4是近年臨床新發(fā)現(xiàn)的一種脂肪因子,可與維生素 A 有機(jī)結(jié)合并參與其轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程，還會(huì)參與IR、慢性炎性反應(yīng)、免疫反應(yīng)等過(guò)程[8]。研究發(fā)現(xiàn)，在T2DM人群中，RBP4水平明顯升高，提示RBP4參與T2DM病的發(fā)生發(fā)展[9]。另有研究表明，新診斷的 2 型糖尿病患者的RBP-4水平與糖尿病前期組和正常組之間無(wú)顯著差異[10]。但Perseghin等[11]研究得出，空腹血清RBP-4與外周胰島素敏感性相關(guān)，是IR的重要標(biāo)志物。RBP-4與IR之間的詳細(xì)機(jī)制仍未形成統(tǒng)一的意見(jiàn)，研究表明，RBP-4誘導(dǎo)TLR4表達(dá)，激活小鼠體內(nèi)的NLRP3炎癥小體，導(dǎo)致IL-1β等炎性細(xì)胞因子的表達(dá)，促進(jìn)IR和心肌肥厚[12,13]。RBP4還可通過(guò)誘導(dǎo)肝臟磷酸烯醇或丙酮酸激酶基因表達(dá)增加糖異生作用，使肝糖輸出增加，同時(shí)周?chē)M織對(duì)葡萄糖利用效能顯著下降而促進(jìn)IR發(fā)生[14]；并且，RBP4還可能直接抑制胰島β細(xì)胞功能，從而誘導(dǎo)IR和糖尿病發(fā)生[11]。GDM 和 T2DM 具有相似的病理生理學(xué)機(jī)制，RBP-4 和 GDM 之間是否存在關(guān)聯(lián)還沒(méi)有確切依據(jù)。在GDM的研究中發(fā)現(xiàn)孕中期血清RBP-4與IR呈正相關(guān)，說(shuō)明RBP-4指標(biāo)變化與孕婦機(jī)體IR持續(xù)進(jìn)展有關(guān)[15]。

本研究中，與對(duì)照組比較，GDM組孕婦RBP-4水平增高，且與空腹血糖、空腹胰島素水平呈正相關(guān)，研究結(jié)果表明，RBP-4可能與GDM的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)，并且RBP-4是GDM患者發(fā)生血管病變的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[16]。另一項(xiàng)研究表明，GDM患者的RBP-4及視黃醇水平低于正常孕婦，但RBP-4/視黃醇比值較對(duì)照組高，且與空腹血糖水平相關(guān)[17]。我們的研究結(jié)果顯示，GDM組血清視黃醇結(jié)合蛋白4水平高于NGT組(P<0.05)，校正相關(guān)影響因素后仍提示血清視黃醇結(jié)合蛋白R(shí)BP-4水平與Leptin、Adiponection、HOMA-IR、AUCG、1 h血糖及孕期增重有關(guān)。

雖然有研究認(rèn)為，妊娠期不同糖耐量狀態(tài)下多種脂肪細(xì)胞因子水平均無(wú)顯著差異，并未發(fā)現(xiàn)GDM的有效血清學(xué)預(yù)測(cè)因子[18]。但多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，在妊娠早期，GDM組和對(duì)照組之間的脂聯(lián)素和瘦素存在顯著差異，GDM患者的瘦素水平較高，而脂聯(lián)素較低，兩種脂肪因子可能與GDM的發(fā)生有關(guān)，并在妊娠早期影響胰島素敏感性和β-細(xì)胞功能[19，20]。也有研究認(rèn)為，脂聯(lián)素水平與GDM無(wú)關(guān)，而較高的瘦素水平是GDM獨(dú)立相關(guān)的預(yù)測(cè)因素[21]。高瘦素血癥先于GDM發(fā)生，可作為GDM的良好預(yù)測(cè)指標(biāo)，早期高瘦素水平會(huì)增加GDM的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，母體血漿瘦素水平與患GDM的風(fēng)險(xiǎn)呈線性相關(guān)[22]。在一項(xiàng)隊(duì)列研究中發(fā)現(xiàn)，不論是否肥胖，孕早期測(cè)量的低脂聯(lián)素與GDM的發(fā)生有關(guān)，但在嚴(yán)重肥胖的GDM患者中，瘦素與GDM呈負(fù)相關(guān)，并沒(méi)有提高預(yù)測(cè)GDM的能力[23]。Du等[24]研究發(fā)現(xiàn)RBP4水平在GDM患者中升高，并與孕周呈現(xiàn)正相關(guān)，在孕中期RBP4≥35 mg/L，對(duì)GDM診斷有意義，在分娩后血清RBP4下降程度可反映IR是否恢復(fù)。在Du等[25]的研究中表明RBP4升高可用于評(píng)估IR程度，妊娠早期血清RBP4升高與罹患GDM風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)，妊娠早期血清RBP4水平可用于預(yù)測(cè)GDM的發(fā)生。GDM患者機(jī)體中糖脂代謝的紊亂，可導(dǎo)致INS敏感性減弱，促使INS水平增加以及胰島細(xì)胞的損傷，影響糖原在肝臟的轉(zhuǎn)化，使RBP4在肝臟的轉(zhuǎn)運(yùn)受到影響，血漿中RBP4水平增加[26]。

總之，GDM是環(huán)境與遺傳因素共同作用的復(fù)雜疾病，多種脂肪因子可能參與GDM的發(fā)生、發(fā)展。RPB-4參與改善IR、慢性炎性反應(yīng)、免疫反應(yīng)等多種生理過(guò)程，可能與GDM的發(fā)生有關(guān)。