近視視網(wǎng)膜病變與CaMKKβ/AMPK信號通路的相關(guān)性

龍丹寧 莫亞 何希 郭傳恒 馬捷

近視是一種多因素疾病，其特征是平行光聚焦在視網(wǎng)膜前方，而不是聚焦在放松眼睛的視網(wǎng)膜上。在視覺通路中，視網(wǎng)膜是第一個檢測光信號并將光信號轉(zhuǎn)化為神經(jīng)元信號的地方。近視視網(wǎng)膜病變作為近視的主要并發(fā)癥之一，其對視功能有一定的危害，甚至引起失明，會帶來極大的經(jīng)濟負擔、社會壓力和心理壓力。目前雖然對近視視網(wǎng)膜致病機制通路方面的研究頗多，例如前列腺素F2α-FP受體信號通路[1]、miRNA- mRNA信號通路[2]、多巴胺受體D1信號通路[3]等，但是對于自噬在近視視網(wǎng)膜病變研究方面尚未見報道，CaMKKβ/AMPK信號通路作為新的研究熱點及經(jīng)典通路，已有研究表明二者存在相關(guān)性，且自噬和氧化應(yīng)激均與視網(wǎng)膜病變高度相關(guān)，故本文將主要從這方面來闡述表達，旨在為近視視網(wǎng)膜病變提供新的研究和治療方向。

1 近視與視網(wǎng)膜病變

1.1 近視總體概要 近視是全球范圍內(nèi)一種常見的眼病，近年來屈光不正尤其是近視的患病率在急劇上升,且呈低齡化趨勢[4]。2000年全球有近14億人近視，據(jù)估計，到2050年此數(shù)字將高達48億，高度近視患病率占10億，且未矯正的近視將會是全球遠距離視力障礙的主要原因[5]。近視進一步發(fā)展導致的高度近視眼底病變會出現(xiàn)脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜萎縮、視網(wǎng)膜脫離、后鞏膜葡萄腫、視網(wǎng)膜撕裂及視網(wǎng)膜變薄等并發(fā)癥，可致不可逆的視力損害，甚至引起失明，且研究表明大多數(shù)不可逆的失明是由視網(wǎng)膜疾病引起的[6]。筆者發(fā)現(xiàn)目前尚不清楚近視確切的發(fā)病機制。多數(shù)研究認為近視是由環(huán)境和遺傳風險因素共同引起的[7]，迄今為止發(fā)現(xiàn)的所有遺傳位點都表明屈光發(fā)育是由許多重疊的生物學過程介導的異質(zhì)過程，因此不可能由一個基因(或基因家族)單獨負責視網(wǎng)膜萎縮或新生血管病變的發(fā)展[8]，有一些環(huán)境風險因素例如競爭性和壓力性教育系統(tǒng)[9]，睡眠時間變短，戶外活動時間減少及長時間觀看電子產(chǎn)品等也參與近視的形成過程。已有研究表明控制近視進展可以使近視視網(wǎng)膜疾病的相對風險降低約3倍[10]，因此，在近視的進展過程中需要采取有效策略來延緩近視的發(fā)生發(fā)展并預防并發(fā)癥的出現(xiàn)，以避免視功能障礙，進一步影響生活質(zhì)量。

1.2 近視的視網(wǎng)膜病變

1.2.1 視網(wǎng)膜厚度：視網(wǎng)膜位于眼球壁的內(nèi)層，為一層柔軟而透明的膜，其是由色素上皮層和視網(wǎng)膜感覺層組成。視網(wǎng)膜有包含感知圖像焦點的機制，可在屈光發(fā)育過程中產(chǎn)生調(diào)節(jié)眼睛生長的信號。屈光狀態(tài)的改變將伴隨眼軸長度的改變，在組織學上，眼軸的變長會導致視網(wǎng)膜的生物力學伸展，進而引起視網(wǎng)膜變薄[11]，影響視網(wǎng)膜細胞的供血和供氧[12]。近視程度與視網(wǎng)膜厚度顯著相關(guān)，隨著近視程度的增加，小凹旁和小凹周圍區(qū)域的視網(wǎng)膜厚度將會迅速減小[13]，主要與赤道和赤道前區(qū)域的視網(wǎng)膜厚度變薄有關(guān)，中央凹區(qū)域受影響較小，水平軸和垂直軸的視網(wǎng)膜厚度的也是不對稱的[14]。有研究表明近視兒童的中心凹旁視網(wǎng)膜厚度平均變薄6 μm，然而在18個月內(nèi)，視網(wǎng)膜厚度和各層的縱向變化幅度很小(18個月內(nèi)平均變化< 2 μm)，且在12歲時的顳側(cè)視網(wǎng)膜厚度變薄與隨后1年內(nèi)的眼軸增長有強烈的相關(guān)性，在性別上男孩的眼軸長度增加較女孩多[15]。在高度近視眼中黃斑部的個體視網(wǎng)膜厚度與眼軸<26 mm的眼睛年齡呈負相關(guān)，主要是在內(nèi)層視網(wǎng)膜、光感受器和總視網(wǎng)膜中，可能原因為衰老與視網(wǎng)膜神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細胞損傷有關(guān)[16]。

1.2.2 視網(wǎng)膜氧供：視網(wǎng)膜是一個需氧量高、新陳代謝強、氧化還原反應(yīng)活躍的組織。在生理條件下，視網(wǎng)膜不斷受到外界光線的刺激，引起光氧化作用，促進氧自由基的形成。此外，細胞內(nèi)的有效抗氧化劑，如超氧化物歧化酶是可以及時清除氧自由基的。氧氣主要通過兩種方式組合傳遞到視網(wǎng)膜，包括脈絡(luò)膜血管床和視網(wǎng)膜脈管系統(tǒng)。視網(wǎng)膜作為主要的耗氧組織之一，而且還作為人體中氧化環(huán)境最明顯的組織之一，在光感受器內(nèi)節(jié)盤膜和內(nèi)部叢狀層的區(qū)域中視網(wǎng)膜最容易發(fā)生缺氧[17]。隨著近視程度的加深，黃斑區(qū)淺表和深層視網(wǎng)膜血管密度降低[18]，血管的異常會改變氧氣的供應(yīng)，自由基超氧化物或過氧亞硝酸鹽的產(chǎn)生會損害視網(wǎng)膜導致視網(wǎng)膜萎縮、視網(wǎng)膜脫離等的出現(xiàn)，因為眼睛血管化為視網(wǎng)膜提供了較高的局部氧氣壓力。視網(wǎng)膜中的氧化應(yīng)激還會引起視網(wǎng)膜色素上皮層細胞變性和感光細胞的丟失[19]，視網(wǎng)膜的退行性病變又促進近視形成和發(fā)展。

1.2.3 視網(wǎng)膜血管：視網(wǎng)膜是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的一部分，具有大腦特有的新陳代謝，且眼部的代謝水平遠遠高于腦組織，視網(wǎng)膜的高能量需求通常與大量代謝物匹配，當視網(wǎng)膜血流受損時視網(wǎng)膜神經(jīng)元有興奮性毒性細胞死亡的風險[20]。視網(wǎng)膜微血管網(wǎng)絡(luò)維持眼內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)，可直接為視網(wǎng)膜組織提供氧氣和營養(yǎng)，近視性血管損傷致使穩(wěn)態(tài)失衡而會引起細胞變性壞死，導致近視視網(wǎng)膜疾病甚至喪失視功能。脈絡(luò)膜作為眼睛的血管層可間接為外層視網(wǎng)膜提供氧氣和營養(yǎng)。近視導致眼軸延長會機械拉伸視網(wǎng)膜組織，并隨著軸向伸長方向使視盤傾斜，從而導致視網(wǎng)膜中央凹旁微血管密度減少[21]，視網(wǎng)膜小動脈血氧飽和度降低，中央凹無血管區(qū)面積增大，且深層視網(wǎng)膜血管密度減少與視網(wǎng)膜平均光敏感度、最佳矯正視力的降低密切相關(guān)。此外，視盤傾斜程度與乳頭周及深小凹旁血管密度和中央凹無血管區(qū)面積呈正相關(guān)。同時伴隨近視的進展，眼軸延長使視網(wǎng)膜厚度變薄會導致視網(wǎng)膜血管內(nèi)皮細胞和視網(wǎng)膜色素上皮細胞變性，從而引起血管內(nèi)皮生長因子產(chǎn)生和微血管密度的相應(yīng)降低[22]，在高度近視眼中會出現(xiàn)淺表血管密度降低，視網(wǎng)膜外流量增加[23]，而視網(wǎng)膜微血管血流速度保持不變。視網(wǎng)膜微血管網(wǎng)絡(luò)的改變可能歸因于隨著近視進展而發(fā)生的眼軸延長，對視網(wǎng)膜微血管系統(tǒng)的新定量分析可能有助于表征近視的潛在病理生理學，并能夠及早發(fā)現(xiàn)和預防近視性視網(wǎng)膜病變[24]。

1.2.4 視網(wǎng)膜微生態(tài):視網(wǎng)膜色素上皮是高度特化的單層色素細胞，在神經(jīng)視網(wǎng)膜和血管脈絡(luò)膜之間形成屏障，在維持視網(wǎng)膜穩(wěn)態(tài)方面起著非常重要的作用。視網(wǎng)膜作為感光組織，可檢測和處理視覺圖像[25]，它是通過感測光并產(chǎn)生脈沖來實現(xiàn)此目的，然后通過視神經(jīng)將其傳輸?shù)酱竽X[26]。視網(wǎng)膜細胞可在屈光發(fā)育過程中產(chǎn)生調(diào)節(jié)眼睛生長的信號，其中散焦圖像對視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞的信號傳導影響顯著，例如可降低視神經(jīng)中峰值的頻率。在近視患者中發(fā)現(xiàn)多焦視網(wǎng)膜電圖反應(yīng)密度下降，這種改變主要是由于視網(wǎng)膜感受器功能受損所致[27]。線粒體功能障礙可改變有氧能量代謝，與許多視網(wǎng)膜疾病有關(guān)，其中包括感光細胞變性[28]。Ca2+在視桿和視錐感光細胞的功能和存活中起重要作用，因此保持適當?shù)腃a2+穩(wěn)態(tài)對光感受器的健康和生存至關(guān)重要[29]。血清 25-羥基維生素 D與近視發(fā)展及眼部炎癥呈負相關(guān)趨勢，維生素 D 可在Ca2+調(diào)節(jié)功能中起作用，例如抗氧化或抗炎。體內(nèi)和體外的既往研究均表明，近視發(fā)生過程中視網(wǎng)膜色素上皮組織形態(tài)學和離子穩(wěn)態(tài)發(fā)生變化，且視網(wǎng)膜色素上皮分泌的多巴胺、乙酰膽堿等神經(jīng)遞質(zhì)和轉(zhuǎn)化生長-β、肝細胞生長因子和胰島素樣生長因子等多種生長因子與近視發(fā)展過程密切相關(guān)[30]。與室內(nèi)光線相比，室外陽光有更強烈的短波輻射，視網(wǎng)膜多巴胺水平會隨著短波光的反應(yīng)而增加，視網(wǎng)膜電路中的紫外線錐體可能是短波光保護的基礎(chǔ)[31]。Yang等[32]研究發(fā)現(xiàn)近視進展與葡萄糖含量增加和脂質(zhì)生物合成減少之間呈負相關(guān)，在近視進展過程中檢測到大部分已知的氨基酸，發(fā)現(xiàn)酪氨酸、蘇氨酸、纈氨酸、異亮氨酸均是減少的。

2 CaMKKβ/AMPK信號通路在近視視網(wǎng)膜病變中的運用

2.1 CaMKKβ/AMPK信號通路 AMP激活蛋白激酶(AMP-activated protein kinase，AMPK)是由一個催化α亞基和兩個調(diào)節(jié)亞基β和γ組成的異構(gòu)復合物[33]，不同組合可創(chuàng)建12個不同的AMPK復合物。α亞基包含激酶結(jié)構(gòu)域和關(guān)鍵殘基Thr172，該殘基被上游激酶磷酸化。β亞基包含碳水化合物結(jié)合模塊，該模塊允許AMPK與糖原結(jié)合。γ亞基使AMPK能夠響應(yīng)ATP與AMP比率的變化，因為它包含四個串聯(lián)腺嘌呤核苷酸β-合酶結(jié)構(gòu)域，并與腺嘌呤核苷酸結(jié)合。Ca2+是二級信使，在細胞信號傳導中起重要作用，鈣調(diào)蛋白(Calmodulin,CaM)是一種較小的蛋白質(zhì)[34]，CaMKKβ為CaMKK的一種亞型，是被細胞內(nèi)鈣水平升高激活的主要激酶。

AMPK是能量穩(wěn)態(tài)的中央調(diào)節(jié)器[35]，被提議用來調(diào)節(jié)能量穩(wěn)態(tài)[36]，細胞生長，自噬和線粒體生物學[37]。作為細胞能量傳感器，AMPK具有兩種激活模式，可以通過細胞本身或通過AMPK介導的上游酶激活[38]。上游AMPK激酶CaMKKβ可以在響應(yīng)細胞Ca2+增加的情況下激活AMPK[39]，而不需要ATP/ADP/AMP水平的任何顯著變化[40]，AMPK的最獨特的核苷酸非依賴性調(diào)節(jié)是CAMKKβ將Thr172磷酸化[41]。

CaMKKβ/AMPK信號通路是調(diào)節(jié)細胞能量代謝的經(jīng)典途徑之一[42]。AMPK不僅是氧化還原信號的傳感器，而且一旦被激活也起著抗氧化的作用[43]，氧化應(yīng)激已被認為是導致近視發(fā)生的潛在機制[44]，近期也有研究首次提出近視、氧化應(yīng)激以及生長因子3個因素可在近視患者中共存。

2.2 自噬與CaMKKβ/AMPK信號通路 自噬是一種基本的分解代謝機制，可維持細胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)，最早由De Duve[45]于1963年提出在巨噬細胞自噬過程中，噬菌體的成核和膨脹導致自噬體形成，隨后自噬體成熟，與溶酶體融合，產(chǎn)生自溶酶體[46]，它降解異?；蚴軗p的蛋白質(zhì)和細胞器[47]，最終的分解產(chǎn)物，例如氨基酸，核苷，碳水化合物和脂肪酸，為生物合成和能量產(chǎn)生提供了底物，從而維持了細胞的新陳代謝[48]。自噬主要可以分為三種類型：宏觀自噬，伴侶介導的自噬和微自噬。

自噬水平在生理條件下較低，但在低氧條件下可增加，這種增加可以加重傷害，但也可以起到保護作用。自噬在免疫系統(tǒng)中有多個角色，例如調(diào)節(jié)炎癥，參與微生物的降解等[49]?；罨腁MPK調(diào)節(jié)各種代謝過程，包括自噬，還可以上調(diào)線粒體的自噬降解(有絲分裂)，因為它可以誘導網(wǎng)絡(luò)中受損的線粒體破碎，并促進自噬機制向受損的線粒體移位[50]。1993年Gordon等第一次報告了Ca2+對自噬的調(diào)節(jié)[51]，自噬與細胞內(nèi)Ca2+調(diào)節(jié)相關(guān)，對細胞內(nèi)或細胞外Ca2+離子的去除可抑制自噬。最近的研究證明Ca2+可通過CaMKKβ激活AMPK，進一步抑制mTOR并激活自噬，CAMKKβ抑制劑可有效阻斷AMPK活性和自噬通量，從而降低細胞活力[52]。自噬的有效控制對于開發(fā)針對缺氧性損傷的新治療策略至關(guān)重要[53]。

2.3 CaMKKβ/AMPK信號通路在近視視網(wǎng)膜病變中的應(yīng)用 由于近視而引起的視網(wǎng)膜病變通常會導致視力障礙，其潛在的分子機制在很大程度上尚不清楚[54]。直到最近，研究才專注于自噬在視覺系統(tǒng)中的作用。自噬的經(jīng)典過程可以概括為5個步驟：起始/成核，延伸，成熟，融合和降解[55]。眼睛，尤其是視網(wǎng)膜，暴露于各種環(huán)境損害和壓力下，包括基因突變和與年齡有關(guān)的變化，這些都會導致功能障礙[56]。近視視網(wǎng)膜疾病中，自噬起著雙重作用：促進視網(wǎng)膜細胞的存活和死亡。正常水平的自噬有助于視網(wǎng)膜細胞防御有害壓力。但是，自噬過多會導致視網(wǎng)膜退化[57]及視網(wǎng)膜毛細血管周細胞死亡。在近視小鼠研究中發(fā)現(xiàn)視網(wǎng)膜神經(jīng)生長因子相關(guān)受體的表達增加，其與視網(wǎng)膜神經(jīng)細胞凋亡密切相關(guān)。同時在形覺剝奪性近視形成過程中發(fā)現(xiàn)視網(wǎng)膜色素上皮層細胞中的Ca2+濃度增高，進一步激活CaMKKβ/AMPK信號通路而誘發(fā)自噬。

線粒體的選擇性自噬，稱為線粒體吞噬，是重要的線粒體質(zhì)量控制機制[58]，許多視網(wǎng)膜病變，例如糖尿病性視網(wǎng)膜病變中繼發(fā)性視錐細胞感光細胞死亡，都與線粒體功能障礙直接或間接相關(guān)[59]，同時相關(guān)的動物實驗證明在近視小鼠視網(wǎng)膜微血管內(nèi)皮細胞中，自噬可通過CaMKKβ/AMPK信號通路在缺氧狀態(tài)下被激活，從而起到對視網(wǎng)膜的調(diào)控作用。在近視視網(wǎng)膜疾病形成過程中炎性因子也參與疾病進展，例如白介素-6、腫瘤壞死因子-α、核因子kB等，CaMKKβ/AMPK可在炎性因子的刺激下被激活起到抗炎作用，多種作用協(xié)同可對近視視網(wǎng)膜疾病起到調(diào)控作用。

3 近視視網(wǎng)膜疾病分子細胞機制及信號通路探索

3.1 近視視網(wǎng)膜疾病的探索

3.1.1 近視的治療現(xiàn)狀：近視目前全球高患病率及低齡化趨勢，已成為青少年的首要眼病，同時已有研究證實在近視進展過程中大多數(shù)不可逆的失明是由視網(wǎng)膜疾病引起的，例如引起的眼底并發(fā)癥脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜萎縮、視網(wǎng)膜變薄、視網(wǎng)膜脫離、視網(wǎng)膜劈裂等，其中視網(wǎng)膜的內(nèi)層劈裂多發(fā)生在神經(jīng)纖維層和神經(jīng)節(jié)細胞層，由內(nèi)部牽拉引起(即玻璃體、內(nèi)界膜牽引及視網(wǎng)膜血管微褶皺牽拉引起)，外層視網(wǎng)膜劈裂多發(fā)生在外叢狀層和外顆粒層(主要由外部牽拉，即后鞏膜葡萄腫)[60]。雖然近視引起的視覺模糊癥狀通過光學方式可以矯正，但近視問題不僅僅在于光學方面，還在于眼部的病理改變。目前對于近視的治療已提出多種方法干預，例如生活方式干預、藥理干預、光學策略及屈光手術(shù)治療等多種方法，但在肯定治療效果的前提下也出現(xiàn)了不可避免的并發(fā)癥，例如使用不同濃度的阿托品滴眼液會引起畏光、視力模糊以及停藥后近視反彈等的并發(fā)癥，屈光手術(shù)會產(chǎn)生一過性或永久性眩光或光暈，尤其是夜間視力下降等。因此為進一步改善近視的致病及發(fā)展途徑，開始從潛在分子/細胞機制探索。

3.1.2 近視視網(wǎng)膜疾病的分子細胞機制探索：視網(wǎng)膜作為眼部耗氧和易發(fā)生氧化應(yīng)激組織之一，對維持眼部穩(wěn)態(tài)起著至關(guān)重要的作用。視網(wǎng)膜任何血管異常都會改變氧氣供應(yīng)并可能導致暫時性缺氧。視網(wǎng)膜中的氧化應(yīng)激會引發(fā)一系列并發(fā)癥，包括色素上皮層和光感受器的功能喪失，嚴重影響視力，并在近視視網(wǎng)膜形成過程中，色素上皮層的Ca2+濃度會增高，Ca2+的增加過多會引起視網(wǎng)膜光感受器細胞的變性。視網(wǎng)膜毛細血管網(wǎng)絡(luò)直接為視網(wǎng)膜組織提供氧氣和營養(yǎng)，這可能促使視網(wǎng)膜更容易受到近視相關(guān)改變的影響，同時Yuan等[61]研究發(fā)現(xiàn)輕度眼內(nèi)炎癥近視性視網(wǎng)膜病變的發(fā)生和發(fā)展中也起重要作用。此外，在晶狀體誘發(fā)近視和形式剝奪性近視治療后，視網(wǎng)膜中許多基因的表達水平也發(fā)生了變化。已有動物實驗研究證實在近視早期豚鼠視網(wǎng)膜有顯著的脂質(zhì)代謝異常[62]。通常，每個視網(wǎng)膜可以檢測到 1 000 多個蛋白質(zhì)點。其中 32 個在近視和未治療的視網(wǎng)膜之間顯示出差異表達，例如β-肌動蛋白、烯醇化酶 1、胞質(zhì)蘋果酸脫氫酶等[63]。視網(wǎng)膜連接蛋白35/36的功能調(diào)節(jié)對于近視視網(wǎng)膜中的視覺信號傳遞過程至關(guān)重要，在近視視網(wǎng)膜蛋白質(zhì)點很多受Ca2+的影響，進一步激活CaMKKβ/AMPK信號通路引起自噬，對近視視網(wǎng)膜疾病起到調(diào)節(jié)作用。

3.2 近視視網(wǎng)膜疾病與CaMKKβ和 AMPK信號通路

3.2.1 自噬與Ca2+信號：自噬作為一種生理細胞過程，可在細胞內(nèi)進行溶酶體介導的自我消化和再循環(huán)來維持穩(wěn)態(tài)，例如在近視視網(wǎng)膜缺氧或暴露于分子等細胞壓力條件下，自噬機制可被激活。自噬也可影響免疫反應(yīng)的幾個關(guān)鍵組成部分，因此在調(diào)節(jié)近視視網(wǎng)膜炎性反應(yīng)中起著關(guān)鍵作用。Ca2+作為機體各項生理活動不可缺少的離子，可對自噬起到雙向調(diào)節(jié)作用。在過去的十年中，Ca2+信號在自噬調(diào)節(jié)中的作用引起了很多爭議。盡管各種信號信使和下游通路都參與自噬調(diào)節(jié)，但最近Ca2+已被認為是不同細胞類型中這一過程的重要參與者。自噬正常進行所需的Ca2+信號可以源自特定的細胞內(nèi)來源(高爾基體、溶酶體或其他酸性囊泡等)或通過不同的Ca2+通道來自細胞外介質(zhì)，如激活下游效應(yīng)器，Ca2+與CaMKKβ/AMKP 信號通路相關(guān)[64]。Ca2+可(維生素 D3、毒胡蘿卜素等)通過涉及 CaMKKβ和 AMPK 的信號通路抑制 MTOR 的活性，從而誘導自噬體積累。此外Ca2+信號傳導也可以獨立于Ca2+介導的 AMPK 激活誘導自噬[65]。Ca2+通道作為離子通道的一種，控制自噬發(fā)生的機制在于可介導離子流入/流出細胞或細胞器，控制跨細胞膜的電位差，另一個機制是可調(diào)節(jié)脂質(zhì)從細胞內(nèi)細胞器和質(zhì)膜到吞噬細胞組裝位點的轉(zhuǎn)移。

3.2.2 CaMKKβ/AMPK信號通路的激活： AMPK 是關(guān)鍵的細胞能量傳感器和代謝穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)器。通常AMPK 有兩種激活模式，可以被細胞本身激活，也可以被 AMPK 介導的上游酶激活。在其上游蛋白質(zhì)中， CaMKKβ是一種重要的上游活化酶，與細胞代謝有關(guān)。而CaMKKβ/AMPK信號通路是調(diào)節(jié)細胞能量代謝的經(jīng)典通路之一。激活的AMPK上調(diào)分解代謝途徑并下調(diào)合成代謝途徑以促進外周組織中ATP的生成。在細胞應(yīng)激期間ATP與 AMP 的比率下降，該蛋白激酶就會被激活。AMPK 激活會下調(diào)消耗能量的途徑，例如蛋白質(zhì)合成，同時上調(diào)產(chǎn)生 ATP 的途徑，例如脂肪酸氧化。既往對AMPK活性基因的研究表明在 CaMKKβ 下游激活的 AMPK 存在于細胞質(zhì)和細胞質(zhì)中。CaMKKβ是一種重要的Ca2+通道激酶，Green等[66]研究表明CaMKKβ/AMPK 復合物存在于靜息細胞的細胞質(zhì)中以及在 Ca2+刺激之后，在Ca2+刺激后 AMPK 的激活首先發(fā)生在細胞質(zhì)中，然后再在細胞核中激活。Ca2+可提高細胞溶質(zhì)鈣濃度，通過激活CaMKKβ/AMPK途徑引起自噬，此外淀粉樣蛋白β也通過相同的 CaMKKβ/AMPK 信號通路促進自噬囊泡的形成?？蓪暤囊暰W(wǎng)膜病變進行預防及治療，同時，對近視進展過程中的氧化應(yīng)激、眼部炎癥、疼痛等也有一定的改善作用。

總之，近視會引起眼部相應(yīng)的視網(wǎng)膜病變，例如視網(wǎng)膜變薄，視網(wǎng)膜萎縮等，既往研究已經(jīng)證明氧化應(yīng)激和自噬與近視視網(wǎng)膜疾病密切相關(guān)，在視網(wǎng)膜發(fā)育的生理過程中會消耗大量的氧氣，近視導致視網(wǎng)膜生物力學的拉伸會進一步增加耗氧量，并且在近視形成過程中，視網(wǎng)膜色素上皮細胞中Ca2+濃度增高[67]，上游AMPK激酶CaMKKβ可以在響應(yīng)細胞Ca2+增加的情況下激活AMPK，從而調(diào)節(jié)能量穩(wěn)態(tài)、細胞生長、自噬和線粒體生物學，進一步應(yīng)對近視視網(wǎng)膜損傷，防止近視視網(wǎng)膜病變。