四逆萸連湯治療內(nèi)鏡陽性肝胃郁熱型胃食管反流病的臨床療效評(píng)價(jià)

李勇 仲璨 李慧麗 秦俊嶺 李成偉 王福琴

胃食管反流病(Gastroesophageal reflux disease,GERD)是消化內(nèi)科常見疾病,嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量,并可能出現(xiàn)食管出血、梗阻、癌變以及食管外并發(fā)癥如慢性咳嗽、哮喘等疾病。為證實(shí)本院脾胃病科經(jīng)驗(yàn)方四逆萸連湯治療該病的臨床療效,本研究選擇86 例內(nèi)鏡陽性肝胃郁熱型胃食管反流病作為研究對(duì)象進(jìn)行分析,現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2017 年10 月～2020 年7 月到德州市中醫(yī)院脾胃病?？凭驮\的86 例內(nèi)鏡陽性肝胃郁熱型胃食管反流病患者作為研究對(duì)象。將患者采用隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組(42 例)與對(duì)照組(44 例)。治療組患者中男26 例,女16 例；年齡18～72 歲,平均年齡(54.42±11.17)歲；病程最長6 年,最短1 個(gè)月。對(duì)照組患者中男28 例,女16 例；年齡18～70 歲,平均年齡(52.27±15.16)歲；病程最長5.6 年,最短1 個(gè)月。兩組患者性別、年齡等一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05),具有可比性。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較(n,±s)

表1 兩組患者一般資料比較(n,±s)

注：兩組比較,P＞0.05

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《2020 年中國胃食管反流病專家共識(shí)意見》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)制定：①有胃食管反流病癥狀：包括泛酸、燒心、胸骨后燒灼樣不適及其他不典型癥狀；食管外癥狀包括食管反流所致的咳嗽、咽喉炎、哮喘等。②質(zhì)子泵抑制劑(PPI)診斷性治療癥狀明顯改善(洛賽克試驗(yàn)陽性)。③內(nèi)鏡檢查：內(nèi)鏡下顯示食管下端有點(diǎn)狀或條狀發(fā)紅、糜爛等黏膜破損情況。診斷標(biāo)準(zhǔn)：具有①,且有②、③之一者即可診斷。

1.2.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參考《胃食管反流病中醫(yī)診療專家共識(shí)意見(2017)》制定：①主癥：a.燒心；b.反酸。②次癥：a.胸骨后灼痛；b.胃脘灼痛；c.脘腹脹滿；d.噯氣或反食；e.易怒；f.易饑。③舌脈：a.舌紅,苔黃；b.脈弦。證型確定：具有①,并有②所列癥狀2 項(xiàng)以上,結(jié)合舌苔、脈象加以診斷。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合以上中、西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)者；②年齡18～65 歲,男女不限；③自愿接受實(shí)驗(yàn)方案,簽署知情同意書,獲得知情同意過程符合藥品臨床試驗(yàn)管理規(guī)范(GCP)；④本研究符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)標(biāo)準(zhǔn),經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)認(rèn)可。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) ①不符合中醫(yī)和(或)西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)患者；②已知明確伴有消化道惡性腫瘤、消化道梗阻、消化性潰瘍、食管潰瘍、Barrett 食管患者；③有嚴(yán)重的心、肝、腎或血液系統(tǒng)等基礎(chǔ)疾病或原發(fā)病,肝、腎功能不全患者；④已知對(duì)中藥組或?qū)φ战M組成成分有過敏史患者；⑤有酗酒史、精神病、消化系統(tǒng)外惡性腫瘤患者；⑥哺乳、妊娠或正準(zhǔn)備妊娠的婦女；⑦就診前8 周內(nèi)曾接受針對(duì)胃食管反流病的中醫(yī)及西醫(yī)干預(yù)措施患者。

1.5 方法

1.5.1 基礎(chǔ)治療 兩組患者均給予基礎(chǔ)治療。包括避免過飽及餐后3 h 內(nèi)平臥；肥胖者采取減肥措施；保持大便通暢；避免或減少高脂、高糖食物攝入；避免或減少飲用咖啡、濃茶、可樂、碳酸飲料等。

1.5.2 治療組 患者給予四逆萸連湯湯劑口服。四逆萸連湯組成：醋柴胡12 g,炒枳實(shí)15 g,赤芍30 g,甘草9 g,炒黃連9 g,吳茱萸3 g、白術(shù)15 g、茯苓30 g、法半夏9 g、黃芩12 g。以上藥物由本院制劑室制備,用煎藥機(jī)煎取400 ml,分成2袋,早飯和晚飯后30 min 溫服,1 劑/d。在服藥期間,禁食生冷、辛辣、油膩、甜食等食物,避風(fēng)寒,防止感冒。

1.5.3 對(duì)照組 患者給予雷貝拉唑鈉腸溶片(山東新華制藥有限公司,國藥準(zhǔn)字H20080683,規(guī)格：20 mg/片)口服,20 mg/次,1 次/d,早飯前30 min 口服。服藥期間注意事項(xiàng)同治療組。

如服藥過程中,患者出現(xiàn)對(duì)中、西藥物過敏或不良反應(yīng)情況,不適合繼續(xù)接受試驗(yàn)者,即符合中止標(biāo)準(zhǔn),立刻中止實(shí)驗(yàn),并給予相應(yīng)治療措施。

8周為1 個(gè)療程,兩組均治療1 個(gè)療程。

1.6 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn) 比較兩組治療前后主要臨床癥狀積分,主要臨床癥狀、中醫(yī)證候、胃鏡下食管黏膜炎癥療效。

1.6.1 中醫(yī)療效性指標(biāo) ①主要臨床癥狀：觀察兩組治療前、治療結(jié)束及治療結(jié)束后6、12 個(gè)月兩組燒心、反酸主要臨床癥狀積分。②中醫(yī)證候：包括燒心、反酸等主要臨床癥狀與胸骨后灼痛等次要臨床癥狀。主要臨床癥狀及中醫(yī)證候療效判定標(biāo)準(zhǔn)參照《胃食管反流病中西醫(yī)結(jié)合診療共識(shí)意見(2017)》中的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)制定。燒心、反酸及中醫(yī)證候療效均分為痊愈、顯效、有效、無效。

1.6.2 西醫(yī)療效性指標(biāo) 觀察治療前、治療結(jié)束及治療結(jié)束后6、12 個(gè)月食管黏膜炎癥狀態(tài)。胃鏡下食管黏膜炎癥療效判定標(biāo)準(zhǔn)參照《胃食管反流病中醫(yī)診療專家共識(shí)意見(2017)》制定：胃鏡下食管黏膜炎癥分級(jí)按1994 年美國洛杉磯世界胃腸病大會(huì)制訂的《洛杉磯分類(LA 分類)法》。療效判定標(biāo)準(zhǔn)見表2。

表2 胃鏡下食管黏膜炎癥療效判定標(biāo)準(zhǔn)

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)研究數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示,采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率(%)表示,采用χ2檢驗(yàn)；等級(jí)計(jì)數(shù)資料采用Ridit 檢驗(yàn)。P＜0.05 表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后主要臨床癥狀積分比較 治療前、治療結(jié)束后及治療結(jié)束后12 個(gè)月,兩組燒心、反酸癥狀積分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=0.399、1.896、1.826,1.305、0.876、1.805；P＞0.05)；治療結(jié)束后6 個(gè)月,治療組燒心、反酸癥狀積分均低于對(duì)照組,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=7.747、15.394,P＜0.05)。見表3。

表3 兩組治療前后主要臨床癥狀積分比較(±s,分)

表3 兩組治療前后主要臨床癥狀積分比較(±s,分)

注：與對(duì)照組治療結(jié)束后6 個(gè)月比較,aP＜0.05

2.2 兩組主要臨床癥狀及中醫(yī)證候療效比較 治療結(jié)束后、治療結(jié)束后12 個(gè)月,兩組燒心癥狀療效比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=0.247、1.563,P＞0.05)；治療結(jié)束后6 個(gè)月,治療組燒心癥狀療效優(yōu)于對(duì)照組,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=3.187,P＜0.05)。見表4。治療結(jié)束后、治療結(jié)束后12 個(gè)月,兩組反酸癥狀療效比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=0.335、1.880,P＞0.05)；治療結(jié)束后6 個(gè)月,治療組反酸癥狀療效優(yōu)于對(duì)照組,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=2.460,P＜0.05)。見表5。治療結(jié)束后、治療結(jié)束后12 個(gè)月,兩組中醫(yī)證候療效比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=0.251、0.780,P＞0.05)；治療結(jié)束后6 個(gè)月,治療組中醫(yī)證候療效優(yōu)于對(duì)照組,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=2.475,P＜0.05)。見表6。

表4 兩組燒心癥狀療效比較(n)

表5 兩組反酸癥狀療效比較(n)

表6 兩組中醫(yī)證候療效比較(n)

2.3 兩組胃鏡下食管黏膜炎癥療效比較 治療結(jié)束后,兩組胃鏡下食管黏膜炎癥療效比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=0.960,P＞0.05)；治療結(jié)束后6、12 個(gè)月,治療組胃鏡下食管黏膜炎癥療效優(yōu)于對(duì)照組,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=2.557、4.020,P＜0.05)。見表7。

表7 兩組胃鏡下食管黏膜炎癥療效比較(n)

3 討論

胃食管反流病是消化內(nèi)科常見疾病,以燒心、泛酸為主要表現(xiàn),隨著人們生活水平的提高,飲食結(jié)構(gòu)以及工作與生活環(huán)境的改變,本病的發(fā)病率日益增高,并可能出現(xiàn)食管出血、梗阻、癌變,以及食管外并發(fā)癥如慢性咳嗽、哮喘等疾病,嚴(yán)重影響人們的生活質(zhì)量,危害身體健康。較早的流行病學(xué)研究顯示,在上海、北京的成人中,胃食管反流病的患病率為5.77%,反流性食管炎(RE)為1.92%［1］。近年來流行病學(xué)研究提示本病的發(fā)病率更有升高的趨勢(shì)［2］。因此,積極開展對(duì)本病的臨床研究有著重要的意義。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)本病治療的優(yōu)勢(shì)在于,近期療效比較確切,但遠(yuǎn)期療效較差；存在需長期服藥,停藥后易復(fù)發(fā)以及部分患者出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)等問題,對(duì)頑固性胃食管反流病尚缺乏有效的治療手段。中醫(yī)藥能夠降低該病的復(fù)發(fā)率,改善生活質(zhì)量,在遠(yuǎn)期臨床療效方面具有優(yōu)勢(shì)［3］。

現(xiàn)代中醫(yī)對(duì)該病的發(fā)病機(jī)制,各家有著不同的觀點(diǎn)。作者在早期胃食管反流病證型的研究中發(fā)現(xiàn),肝胃郁熱證為胃食管反流病的主要證型［4］,而從肝胃論治該病也多有報(bào)道,如李合國等［5］認(rèn)為,從肝胃論治胃食管反流病,用藥以左金丸為主,可以顯著提高臨床療效；王池［6］以柴胡疏肝散合左金丸與雷貝拉唑鈉腸溶膠囊聯(lián)合應(yīng)用治療胃食管反流病可以有效改善臨床癥狀,并能促進(jìn)食管黏膜愈合。劉完素的《素問玄機(jī)原病式·六氣為病·吐酸》中提及：“酸者,肝木之味也,由火盛制金,不能平木,則肝木自盛,故為酸也”?！端拿餍姆āね趟帷吩疲骸胺矠橥趟岜M屬肝木,曲直作酸也”。病機(jī)十九條中也提及“諸嘔吐酸,皆屬于熱”,可見吞酸、泛酸之證,皆與肝胃氣機(jī)郁滯、日久化熱有關(guān)。

基于以上中醫(yī)對(duì)胃食管反流病病因、病機(jī)的認(rèn)識(shí),認(rèn)為胃食管反流病的根本病機(jī)為氣機(jī)郁滯、日久化熱而成。此氣機(jī)郁滯之說,既包括中焦脾胃氣機(jī)壅塞,脾胃氣機(jī)升降失常,也包括肝膽氣機(jī)失暢,肺氣肅降失職［7-11］?！皻庥杏啾闶腔稹?氣郁化火,肝(膽)胃火熱之氣上逆,則泛酸、嘔苦。肝胃氣機(jī)郁滯,日久化熱,挾胃氣上逆,是胃食管反流病的主要病理機(jī)制。故而疏肝理氣、和胃降逆、清解郁熱為治療該病的主要治療原則［12-14］。

四逆萸連湯為作者根據(jù)上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽醫(yī)院消化科朱生樑教授治療胃食管反流病的經(jīng)驗(yàn),結(jié)合自身多年臨床經(jīng)驗(yàn),總結(jié)出的驗(yàn)之于臨床頗有療效的經(jīng)驗(yàn)方。該方以四逆散合黃連、吳茱萸疏肝理脾,清熱和胃,調(diào)暢氣機(jī)為君,白術(shù)、茯苓燥濕健脾為臣,佐以半夏、黃芩清熱降逆,甘草調(diào)和諸藥為使,全方共湊疏肝和胃、清熱降逆之效。對(duì)于四逆散功效的解讀,《醫(yī)宗金鑒》［7］謂其“能外走少陽之陽,內(nèi)走厥陰之陰,則肝膽疏泄之性遂”,故四逆散被認(rèn)為是調(diào)和肝脾、疏肝理氣的基礎(chǔ)方劑；而黃連、吳茱萸的不同劑量配伍,其表現(xiàn)的功效有明顯差異,如黃連與吳茱萸比例為6∶1,名之為左金丸,其治肝經(jīng)郁火不得發(fā)泄,如《丹溪心法》謂“吞酸者,濕熱郁積于肝而出,伏于肺胃之間,……”必以黃連苦寒折其火,吳茱萸辛溫而散其郁；若黃連與吳茱萸比例為1∶1,《景岳全書》名之為“黃連丸”,用于治療腸紅便血；而《太平圣惠方》謂之“茱萸圓方”主治虛寒下痢之水瀉,此時(shí)黃連、吳茱萸之配伍清熱之力大為遜色［15-20］。作者臨床用治胃食管反流病反酸、燒心諸癥,習(xí)以3∶1,或者4∶1 的比例配伍黃連與吳茱萸。蓋因肝胃郁熱之證,當(dāng)以清解肝經(jīng)郁熱之黃連為主,佐以暖肝溫胃,辛散開郁吳茱萸量宜少。個(gè)人臨床淺識(shí),黃連量少用之,則味苦能燥之功突顯,而寒涼之性不著；反之,黃連量大而用之,則寒涼清熱之力尤宏,而燥濕之力弱。四逆萸連湯從氣、血、津液的運(yùn)行與輸布及調(diào)整臟腑功能的角度來看,可以起到調(diào)暢氣血、疏肝健脾、清解郁熱、和胃降逆的作用,故能對(duì)內(nèi)鏡陽性肝胃郁熱型胃食管反流病起到較好的治療療效。

本臨床研究結(jié)果顯示,治療結(jié)束后、治療結(jié)束后12 個(gè)月,兩組燒心癥狀療效比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=0.247、1.563,P＞0.05)；治療結(jié)束后6 個(gè)月,治療組燒心癥狀療效優(yōu)于對(duì)照組,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=3.187,P＜0.05)。治療結(jié)束后、治療結(jié)束后12 個(gè)月,兩組反酸癥狀療效比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=0.335、1.880,P＞0.05)；治療結(jié)束后6 個(gè)月,治療組反酸癥狀療效優(yōu)于對(duì)照組,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=2.460,P＜0.05)。提示在近期療效方面,四逆萸連湯與對(duì)照組療效相當(dāng)；就遠(yuǎn)期療效來看,治療結(jié)束后6 個(gè)月,四逆萸連湯的臨床療效較對(duì)照組存在優(yōu)勢(shì),但尚不能完全證實(shí)四逆萸連湯更為遠(yuǎn)期的臨床療效優(yōu)勢(shì)。在改善內(nèi)鏡下食管黏膜炎癥方面,治療結(jié)束后,兩組胃鏡下食管黏膜炎癥療效比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=0.960,P＞0.05)；治療結(jié)束后6、12 個(gè)月,治療組胃鏡下食管黏膜炎癥療效優(yōu)于對(duì)照組,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=2.557、4.020,P＜0.05)。提示在改善內(nèi)鏡下食管黏膜炎癥方面,四逆萸連湯的遠(yuǎn)期療效優(yōu)于對(duì)照組。

本研究存在的問題在于：①未能將食管24 h pH值監(jiān)測(cè)列入觀察指標(biāo),未能把內(nèi)鏡陰性胃食管反流病列入觀察范圍,所得到的結(jié)論具有一定的局限性,但在針對(duì)內(nèi)鏡陽性胃食管反流病方面,該研究結(jié)果具有較強(qiáng)的說服性；②治療結(jié)束后12 個(gè)月,四逆萸連湯與對(duì)照組比較,在改善反酸、燒心等主要反流癥狀方面,二者未見明顯差異,仍需進(jìn)一步進(jìn)行臨床研究證實(shí),以獲得更為準(zhǔn)確的結(jié)論。

綜上所述,采用四逆萸連湯治療內(nèi)鏡陽性肝胃郁熱型胃食管反流病,其改善主要反流癥狀及食管黏膜炎癥的近期療效與傳統(tǒng)西藥相當(dāng)；改善食管黏膜炎癥的遠(yuǎn)期療效優(yōu)于傳統(tǒng)西藥,改善主要反流癥狀的遠(yuǎn)期療效尚待進(jìn)一步研究。