我國生物醫(yī)學期刊稿約醫(yī)學倫理審查及臨床試驗注冊管理現況調查研究 *

蔡靚 莫琳芳 楊柳 張寓景 胡友花樊夢雅 王岳楊 甘輝亮?

醫(yī)學期刊是醫(yī)學信息展示的窗口，是醫(yī)學科研工作者對外分享科研成果的重要平臺。生物醫(yī)學期刊作為其中較特殊的一類，經常涉及人體試驗成果的發(fā)表，其倫理和試驗規(guī)范化方面的問題，以及涉及人的醫(yī)學試驗中受試者權益保護的話題，受到越來越多關注。早在1964年頒布的《赫爾辛基宣言》就提出，涉及人的醫(yī)學試驗必須先經過倫理委員會的審查同意后方可展開研究[1]。2016年，我國國家衛(wèi)生和計劃生育委員會頒布了《涉及人的生物醫(yī)學研究倫理審查辦法》，以建立健全受試者合法權益保護為目的，進一步規(guī)范了我國醫(yī)學倫理審查和知情同意的內容和工作流程。[2]臨床試驗注冊是提高臨床研究質量、避免發(fā)表偏倚、減少重復研究的重要措施。醫(yī)學倫理規(guī)范和知情同意被要求為隨機對照臨床試驗注冊的前提。目前主要的臨床試驗注冊平臺包括中國臨床試驗注冊中心（ChiCTR）、美國國家醫(yī)學圖書館的臨床試驗注冊中心（ClinicalTrials.gov）和國際標準隨機對照試驗注冊庫（ISRCTN）。[3]在指定的平臺上登記注冊研究方案，不僅可以使研究過程透明化，也能夠規(guī)范隨機對照試驗的設計流程，減少試驗偏差，提高試驗質量。[4]2010年，國際醫(yī)學期刊編輯委員會（International Committee of Medical Journal Editors，英文縮寫ICMJE）規(guī)定，未經過注冊的隨機對照臨床試驗不得在期刊上公開發(fā)表，并提出將倫理審查制度與臨床試驗注冊結合。[5]隨機對照臨床試驗需嚴格遵循試驗實施方法。20世紀，國際臨床試驗者、統計學家、臨床流行病學家和生物醫(yī)學編輯共同制定了針對臨床隨機試驗的臨床試驗報告規(guī)范（Consolidated Standards of Reporting Trials，簡稱“CONSORT聲明”），該規(guī)范為臨床試驗報告提供了方法學的支持。

規(guī)范的倫理審查和臨床試驗注冊程序是保證高質量臨床試驗的關鍵步驟。根據既往調查，國際生物醫(yī)學期刊發(fā)表的文章對倫理審批情況的報道可達到93.7%[6]，而我國中文生物醫(yī)學期刊文章報道倫理委員會審批情況僅有13.91%[7]，遠低于國際生物醫(yī)學期刊。在臨床試驗注冊方面，趙宏杰等[8]指出即使在我國高影響因子中文醫(yī)學期刊中，臨床試驗注冊情況也并不理想，注冊比例僅有4.8%。而在ICMJE創(chuàng)辦的5種醫(yī)學期刊中，有96%的臨床試驗研究報道了試驗注冊情況。[9]有調查顯示，中國學者在國際英文期刊上發(fā)表的研究對倫理審查和知情同意報道的比例并不低[10—11]。由此可以看出，在醫(yī)學倫理審查和臨床試驗注冊方面，目前我國生物醫(yī)學期刊與國際生物醫(yī)學期刊存在較大差距。

為加強生物醫(yī)學期刊的醫(yī)學倫理審查和臨床試驗注冊管理情況，生物醫(yī)學期刊首先應該在稿約中對其進行規(guī)范。吳艷妮等[12]調查了10種國際頂尖生物醫(yī)學期刊的稿約，其中9種提及了倫理審批的要求。王雁等[13]研究發(fā)現，僅有51.4%的中文生物醫(yī)學期刊在稿約中提及了醫(yī)學倫理方面的要求。最近的兩項調查顯示，目前我國生物醫(yī)學期刊的稿約中對臨床試驗注冊要求較低：吳艷妮等[14]調查了10種護理科技期刊的稿約，發(fā)現僅有20%要求臨床試驗注冊；李巍等[15]發(fā)現中華醫(yī)學會系列期刊的稿約中僅有63.1%要求臨床試驗注冊。本研究以來自4類評價體系的131種我國生物醫(yī)學期刊為對象，對其2019—2021年發(fā)布的稿約或投稿須知進行統計分析，以了解我國生物醫(yī)學期刊稿約中對于涉及人的醫(yī)學試驗倫理審批和臨床試驗注冊的要求情況，為提高我國生物醫(yī)學期刊醫(yī)學倫理學管理水平與臨床試驗規(guī)范化程度提供參考。

一、研究設計

1.研究對象

從入選中國科技期刊卓越行動計劃（簡稱“卓越計劃”）、中文核心期刊要目總覽（2020版）（簡稱“中文核心”）、2021年中國科技核心期刊目錄（簡稱“科技核心”）及未被以上3類收錄的其他生物醫(yī)學類期刊（簡稱“其他期刊”）中，按照萬方數據庫中醫(yī)藥衛(wèi)生期刊分類的“預防醫(yī)學與衛(wèi)生學”“中國醫(yī)學”“臨床醫(yī)學”“內科學”“外科學”“婦產科學與兒科學”“腫瘤學”“神經病學與精神病學”“五官科學”“特種醫(yī)學”“大學學報（醫(yī)藥衛(wèi)生）”“醫(yī)藥衛(wèi)生總論”12個類別，分別隨機抽取2～3種期刊。共選取期刊131種，其中入選卓越計劃期刊24種、入選中文核心期刊39種、入選科技核心期刊33種，其他期刊35種。

2.資料提取

在各期刊官網和萬方數據庫中檢索2019—2021年發(fā)布的稿約或投稿須知，使用Excel軟件設計資料提取表，從中提取所研究資料，包括：①是否有倫理審查要求；②是否要求獲得倫理委員會審批；③是否要求提供倫理委員會審批文件；④是否要求報道倫理審批文件批號；⑤是否要求報道受試者知情同意情況；⑥隨機對照試驗是否要求在中國臨床試驗注冊中心或美國臨床試驗注冊中心或國際標準隨機對照試驗注冊庫完成臨床試驗注冊； ⑦是否要求報道臨床試驗注冊備案號；⑧隨機對照試驗是否要求遵循CONSORT聲明。所有資料由2名課題組成員分別收集、提取并錄入信息，錄入完成后匯總，如有分歧則請第三方專家重新審讀稿約或投稿須知予以確定。

3.統計學方法

采用Excel軟件錄入數據并進行統計。所有數據均為計數資料，以百分比（%）表示，進行描述性分析。

二、研究結果

1.一般情況

納入統計的131種生物醫(yī)學期刊中，66.41%的期刊在稿約或投稿須知中對涉及人的醫(yī)學研究試驗稿件提出了倫理審查要求，61.83%的期刊要求在稿件中報道倫理審批情況，60.31%的期刊要求在稿件中報道受試者知情同意情況，45.04%的期刊要求提供倫理委員會的審批文件，僅34.35%的期刊要求在稿件中報道倫理審批文件批號；在臨床試驗注冊方面，僅有25.19%的期刊要求隨機對照試驗需完成臨床試驗注冊，27.48%的期刊要求在稿件中報道臨床試驗注冊號，21.37%的期刊要求稿件中報道的隨機對照試驗需遵循CONSORT聲明。（見表1）

表1 我國生物醫(yī)學期刊稿約中倫理審查要求及臨床試驗報告注冊要求情況（n=131）

2.各類期刊倫理審查要求及知情同意情況比較

卓越計劃期刊對來稿倫理審查要求較高，在“是否有倫理審查要求”“是否要求獲得倫理委員會審批”兩方面均達到95.84%，“是否要求報道受試者知情同意情況”也達到91.67%。但對于“是否要求提供倫理委員會審批文件”，4類期刊均不足80%。在“是否要求報道倫理審批文件批號”方面，只有卓越計劃期刊達到83.33%，其余均低于50%。在“是否要求報道受試者知情同意情況”方面，各類期刊情況較好，均不低于40%。（見表2）

表2 我國生物醫(yī)學期刊稿約中對涉及人的醫(yī)學研究倫理審查要求情況比較

3.各類期刊臨床試驗注冊情況比較

各類期刊中，僅卓越計劃期刊在“隨機對照試驗是否要求完成臨床試驗注冊”“是否要求報道臨床試驗注冊號”和“隨機對照試驗是否要求遵循CONSORT聲明”等方面均高于50%，分別達到54.17%、66.67%、54.17%；中文核心期刊和科技核心期刊對于以上項目要求均較低；其他期刊更是如此，3項要求占比均只有8.57%。（見表3）

表3 我國生物醫(yī)學期刊稿約中對臨床試驗報告注冊要求情況比較

三、討論

1.我國生物醫(yī)學期刊醫(yī)學倫理審查存在的問題

（1）稿約對醫(yī)學倫理學要求不全面

根據調查情況，我國生物醫(yī)學期刊的醫(yī)學倫理審查意識有待提高。卓越計劃期刊作為我國高質量期刊的代表，對于倫理審查的要求相對比較高，中文核心期刊對倫理審查要求的情況僅次于卓越期刊，而科技核心期刊及其他期刊在倫理審查要求方面表現不佳，各項均低于50%。研究發(fā)現，在倫理審查要求調查的5個項目中，情況最差的是“是否要求提供倫理委員會審批文件”“是否要求報道倫理審批文件批號”，中文核心期刊、科技核心期刊及其他期刊，大多只要求報道倫理審批及受試者知情同意情況，不會進一步核實倫理審批的真實性。期刊對倫理審查的要求不全面、核實力度不足，會導致倫理審查流于形式，影響稿件的嚴謹性和科學性。據調查，目前國內大部分三級醫(yī)院和醫(yī)學院校均設有倫理委員會，但監(jiān)管力度不夠，比如不能逐個調查監(jiān)管受試者知情同意情況，未能很好地盡到倫理委員會的責任。[16]這就要求期刊在研究成果發(fā)表的過程中做出更加嚴格的篩選和監(jiān)督，保障醫(yī)學試驗的合理性、公正性及科學性。

（2）研究者的臨床試驗注冊意識薄弱

除嚴格執(zhí)行倫理審查程序外，臨床試驗注冊也是保障醫(yī)學研究中受試者權益的重要措施和保證隨機對照研究質量的重要手段。但本次調查發(fā)現，我國生物醫(yī)學期刊稿約中對臨床試驗注冊的要求總體情況不理想，在稿約中要求臨床試驗注冊并注明注冊號的比例只有27.48%，其中卓越計劃期刊作為我國高質量領軍期刊的代表，對臨床試驗注冊、報道臨床試驗注冊號及試驗遵循CONSORT聲明的要求分別達到54.17%、66.67%和54.17%，而中文核心期刊和科技核心期刊對這3方面的要求均不足30%，科技核心期刊提出需要遵循CONSORT聲明的稿約僅占6.06%，而其他期刊在這3方面提出要求的均僅占8.57%。嚴格遵循CONSORT聲明能夠提高試驗的透明度，提高研究者的研究水平。[17]目前多項研究表明將臨床試驗注冊和遵循CONSORT聲明作為期刊發(fā)表的必要條件，能夠明顯降低研究成果的發(fā)表偏倚、提高研究質量。[18—19]但本次調查發(fā)現，我國生物醫(yī)學期刊對隨機對照試驗臨床試驗注冊和遵循CONSORT聲明的要求還非常不理想。研究顯示我國在涉及人體的科學基金項目申請時，對臨床試驗注冊提出要求的機構并不多，[20]這可能是導致我國研究者對于臨床試驗注冊和研究方法的規(guī)范性重視程度不夠的原因。如果期刊在發(fā)表成果時提出了嚴格要求，有可能會使通過初審的稿件數量大大減少，影響期刊稿源數量，故而許多期刊未將臨床試驗注冊作為強制要求。

（3）醫(yī)學倫理學及臨床試驗注冊制度培訓與管理不足

按照規(guī)定，在開展涉及人體的醫(yī)學試驗前，必須要通過醫(yī)學倫理的審查。[21]但實際情況是目前大部分承擔醫(yī)學研究工作的醫(yī)療機構或學術機構，在科研項目立項前更多關注的是課題設計的科學性審查，而忽略了項目的倫理性審查。[22]在科研項目提交倫理委員會討論時，倫理學專家會站在受試者角度對項目負責人提出更復雜的課題實施程序，而課題負責人往往容易忽略倫理委員會給出的修改意見。調查發(fā)現，我國醫(yī)務人員對醫(yī)學倫理學認識不足的情況比較普遍，接受的相關培訓也較少，[23]體現出醫(yī)療單位對倫理學建設工作不夠重視。所以有學者認為，我國的醫(yī)學倫理學建設，應該從源頭抓起，基于“教化為本、治理為末”的原則，在對研究者的倫理學相關知識培訓上投入更多精力。[24]

2.對我國生物醫(yī)學期刊醫(yī)學倫理與臨床試驗注冊管理的建議

（1）完善編輯部對醫(yī)學倫理審查和臨床試驗注冊把關流程

編輯部對稿件倫理學和臨床試驗注冊的審核和把關應貫穿從作者投稿至稿件發(fā)表的各個環(huán)節(jié)。在稿約中應對醫(yī)學倫理學相關內容進行明確規(guī)定，包括需要在稿件中報道涉及人的臨床試驗是否符合國際或國內相關機構所制定的倫理學準則，如《赫爾辛基宣言》《紐倫堡法典》《涉及人的生命科學和醫(yī)學研究倫理審查辦法》等[25]938，并且要求試驗需通過所在單位倫理委員會的審批。如試驗已通過倫理委員會審批，則需要提供審批文件或復印件供編輯部查驗，同時要求在稿件中對倫理審批文件批號進行報道，并且明確需要在稿件中報道受試者或受試者委托人知情同意及簽署知情同意書的情況。若所在單位未設立倫理委員會，則需說明試驗內容是否符合以上倫理學要求。臨床試驗注冊情況及是否符合CONSORT聲明也同樣應明確，稿約應要求作者對相關情況進行報道，并在投稿時提供CONSORT聲明清單，以提高臨床試驗報告的規(guī)范化程度。除在稿約中作出相關規(guī)定外，編輯部在初審中可以增加對倫理審查及臨床試驗注冊情況的初篩；提醒外審專家著重關注倫理審查及臨床試驗規(guī)范化問題，并提出專業(yè)意見；終審時也應該注意倫理審查及臨床試驗規(guī)范化的情況，并對存在問題的稿件質疑，幫助初審編輯進行把關。

（2）提高編輯醫(yī)學倫理學素養(yǎng)

醫(yī)學倫理學素養(yǎng)是生物醫(yī)學期刊編輯必備的一項素養(yǎng)，生物醫(yī)學期刊編輯倫理學素養(yǎng)的高低程度在很大程度上決定了醫(yī)學期刊的醫(yī)學倫理管理水平，并會對醫(yī)學科研和臨床工作造成比較深遠的影響[25]940。生物醫(yī)學期刊編輯除了需要對醫(yī)學倫理監(jiān)督具有強烈的責任感外，還需準確理解醫(yī)學倫理關系、準則，時刻關注、學習國際、國家和行業(yè)最新出臺的醫(yī)學倫理學及臨床試驗規(guī)范化要求的相關規(guī)定，并以這些準則、規(guī)定對來稿進行規(guī)范化要求，盡可能地避免在刊發(fā)的論文中出現倫理學問題。另外，管理部門也可以采取一些措施加強生物醫(yī)學期刊編輯的倫理意識，提升其相關知識的掌握水平，如舉辦國內外醫(yī)學倫理學最新法律法規(guī)培訓講座、針對有關案例進行分析探討等，提高生物醫(yī)學期刊編輯醫(yī)學倫理審查意識和能力。

（3）加強研究單位醫(yī)學倫理審查規(guī)范和臨床試驗注冊制度監(jiān)管

嚴格的醫(yī)學倫理審查程序是科學研究規(guī)范化必不可少的重要步驟，是臨床試驗注冊的前提，從體制上、機制上加強醫(yī)學研究倫理審查，也是制定臨床試驗注冊制度的根本目的之一。[26]所以，為提高醫(yī)學臨床試驗研究質量和保障受試者權益，研究機構必須設置嚴格的倫理審查制度。加拿大國家科學基金組織發(fā)布的《涉及人類研究倫理政策聲明》對倫理審查主體、審查方式和審查程序等方面都有嚴格的規(guī)定。[27]而我國對于倫理審查的監(jiān)管卻比較單一，主要就是對于研究方案、研究目的及知情同意情況的審查，倫理委員會的操作流程及規(guī)章制度的設立存在較多問題，有些醫(yī)療機構的倫理委員會僅僅為科研項目的立項服務，在具體倫理管理工作的執(zhí)行上形同虛設[28]。大多數研究機構對于臨床試驗注冊都沒有專門的監(jiān)管模式，只能靠研究者的自覺。對于倫理管理和醫(yī)學研究規(guī)范化，首先應根據國家相關法規(guī)和國際通用相關準則設立專門的管理制度，除了嚴格審查項目立項，對于項目實施的全過程都需要有明確的質量跟蹤要求及風險管控措施。其次，研究機構應該注重提升研究人員的醫(yī)學倫理和試驗規(guī)范化意識，對其進行相關法規(guī)規(guī)定的培訓，避免由于在課題設計、項目實施過程中，對倫理學問題及試驗質量監(jiān)管問題的忽視而造成研究風險。

四、結語

完善醫(yī)學倫理審查體系和臨床試驗規(guī)范化制度的建設是推進我國更多生物醫(yī)學期刊走向國際一流舞臺的重要一步。醫(yī)學科研倫理與試驗規(guī)范化是醫(yī)學學術出版領域和醫(yī)學科研領域需要共同面對的重要問題。生物醫(yī)學期刊對于稿件的醫(yī)學倫理審查和臨床試驗注冊的管理水平雖然較過去有所提高，但仍與國際生物醫(yī)學期刊存在差距，管理制度、流程和方式等方面都有待加強。目前，需要提高生物醫(yī)學期刊編輯對醫(yī)學倫理和臨床試驗規(guī)范化的意識和能力，明確編輯在其中的責任，在國際通用規(guī)范和國內相關法規(guī)規(guī)定的基礎上，建立符合期刊自身特色的倫理管理和臨床試驗注冊管理制度。同時也要加強科研單位和研究人員對醫(yī)學倫理審查和臨床試驗注冊的正確認識。通過多角度協作，進一步提升我國生物醫(yī)學期刊發(fā)表科研成果的質量，縮短與國際一流生物醫(yī)學期刊的差距，促進我國醫(yī)學科研成果的交流和轉化。