乳糜瀉合并代謝相關(guān)脂肪性肝病1例

王楚瑩 姜炅 王進(jìn)海 伍潔 蔡尚軒 史海濤

患者，女性，25歲，因“間斷腹瀉伴雙下肢、顏面部水腫4個(gè)月”于2021年11月2日入西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院消化內(nèi)科。4個(gè)月前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)腹瀉伴顏面及雙下肢重度水腫。腹瀉4～5次/日，黃色水樣便，無(wú)膿血，偶伴嘔吐，嘔吐物為胃內(nèi)容物，外院查血常規(guī)、尿常規(guī)、糞常規(guī)、糞培養(yǎng)、腫瘤指標(biāo)、甲狀腺功能等均未見明顯異常，肝功示丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)：129 U/L，天冬氨酶氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)：346 U/L，白蛋白15.8 g/L，上腹部B超示脂肪肝，腸鏡無(wú)明顯異常，胃鏡提示：慢性非萎縮性胃炎。給予輸注白蛋白、保肝、止瀉、調(diào)節(jié)腸道菌群、抗感染治療后好轉(zhuǎn)，后上述癥狀反復(fù)發(fā)作，為行進(jìn)一步診治來(lái)我院。既往6個(gè)月前剖宮產(chǎn)術(shù)產(chǎn)下一低體質(zhì)量男嬰，孕期無(wú)上述癥狀, 余無(wú)特殊。家族無(wú)相關(guān)疾病史。

入院查體見慢性病容，生命體征平穩(wěn)，身高160 cm，體質(zhì)量33 kg，體質(zhì)量指數(shù)(BMI)：12.9 kg/m2, 雙側(cè)眼瞼重度水腫，全身未見皮疹，心肺腹未見陽(yáng)性體征，雙下肢重度凹陷性水腫。入院后查肝功能示：ALT:80 U/L, AST:133 U/L, 白蛋白(Alb)：17.0 g/L, 谷酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT):86 U/L, 堿性磷酸酶(ALP):200 IU/L; 血脂全套示：總膽固醇3.44 mmol/L,甘油三酯：2.18 mmol/L,高密度脂蛋白：0.63 mmol/L,低密度脂蛋白2.34 mmol/L,電解質(zhì)示：Na+：135.3 mmol/L,K+:3.2 mmol/L;血糖、血尿酸、心肌酶等未見異常。甲狀腺B超未見異常。血常規(guī)、尿常規(guī)、糞常規(guī)、凝血系列、自身抗體、風(fēng)濕系列、血沉、CRP、甲狀腺功能、腫瘤、骨髓檢查均未見明顯異常。小腸CTE示右中腹部及左下腹部分小腸腸壁增厚，肝實(shí)質(zhì)密度彌漫性減低?？紤]脂肪肝，肝囊腫，獺尾肝；膠囊內(nèi)鏡示十二指腸黏膜皺襞較少，絨毛扁平、萎縮成龜裂狀，部分絨毛消失，空腸全段絨毛扁平，萎縮呈蛇皮樣，回腸絨毛稍短??；胃鏡檢查示十二指腸球部和遠(yuǎn)端黏膜絨毛萎縮，呈小結(jié)節(jié)樣，貝殼樣，表面光滑，于球部及降部取材，病理示：“十二指腸黏膜”絨毛萎縮、淋巴細(xì)胞增多，隱窩增生，病理為Marsh 3期改變(圖1)；乳糜瀉相關(guān)抗體示抗組織谷氨酰胺轉(zhuǎn)移酶抗體(anti-tissue transglutaminase，抗-tTG) IgA>300 U/mL, IgG>300 U/mL；抗肌內(nèi)膜抗體(endomysium antibodies，EMA) IgA>300 U/mL, IgG>191.2 U/mL；抗去酰胺基麥膠蛋白肽(antibodies to deamidated gliadin peptides，抗-DGP) IgA>300 U/mL, IgG>120.79 U/mL。結(jié)合患者臨床癥狀、內(nèi)鏡表現(xiàn)、病理學(xué)及血清學(xué)檢查結(jié)果，確診為乳糜瀉。結(jié)合2020年MAFLD診斷標(biāo)準(zhǔn)，患者存在脂肪肝的影像學(xué)證據(jù)，同時(shí)存在甘油三酯增高(>1.7)、高密度脂蛋白(<1.3)兩項(xiàng)代謝異常風(fēng)險(xiǎn)因素，診斷為代謝相關(guān)脂肪性肝病(metabolic associated fatty liver disease，MAFLD)。囑嚴(yán)格無(wú)麩質(zhì)飲食，給予多烯磷脂酰膽堿，異甘草酸鎂保肝治療。1周后復(fù)查肝功能，結(jié)果示：ALT:32 U/L, AST:60 U/L, Alb:28.4 g/L, GGT:47 U/L, ALP: 132 U/L。大便1～2次/日，基本成形，顏面及雙下肢水腫較前明顯好轉(zhuǎn)，遂囑繼續(xù)無(wú)麩質(zhì)飲食出院。出院后2個(gè)月電話隨訪，未再出現(xiàn)腹瀉及水腫癥狀。體質(zhì)量增至41 kg，BMI：16 kg/m2。

A: 胃鏡：十二指腸球部和遠(yuǎn)端黏膜絨毛萎縮，呈小結(jié)節(jié)樣，貝殼樣；B: 膠囊內(nèi)鏡：空腸全段絨毛扁平，萎縮呈蛇皮樣；C：病理：“十二指腸黏膜”絨毛萎縮、淋巴細(xì)胞增多，隱窩增生，HE染色，×100；D、E：小腸CTE：肝實(shí)質(zhì)密度彌漫性減低，考慮脂肪肝，右中腹部及左下腹部分小腸腸壁增厚

討論乳糜瀉(或麩質(zhì)敏感性腸病)是一種自身免疫性疾病，由食用麩質(zhì)和其他谷物中的麥膠蛋白部分引發(fā)，表現(xiàn)為不同程度的小腸絨毛萎縮和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)吸收不良[1]。在一般人群中的發(fā)病率為 0.5%～1%[2]。臨床主要表現(xiàn)為非特異性的腸道癥狀，如吸收不良引起的腹瀉、脹氣和體質(zhì)量減輕[3]。乳糜瀉的發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，可能是由遺傳、環(huán)境和免疫因素的共同作用觸發(fā)，最強(qiáng)的遺傳易感因素是HLA-DQ2和HLA-DQ8[3]。麥膠蛋白結(jié)合抗原呈遞細(xì)胞表面的 HLA-DQ2 或 HLA-DQ8激活T細(xì)胞反應(yīng)，釋放炎性細(xì)胞因子，導(dǎo)致黏膜炎癥和上皮損傷，同時(shí)誘導(dǎo)B細(xì)胞反應(yīng)，導(dǎo)致抗-tTG等抗體的產(chǎn)生[4]。診斷乳糜瀉需結(jié)合血清學(xué)中抗-tTG、EMA、抗-DGP IgA及IgG[5-6]的定量結(jié)果、十二指腸或小腸活檢、HLA-DQ2及HLA-DQ8的基因檢測(cè)明確診斷。

然而，乳糜瀉是一種全身性疾病，可與腸道以外的器官疾病有關(guān)，如結(jié)腸、甲狀腺、皮膚、胰腺和肝臟疾病。在1型糖尿病與自身免疫性甲狀腺炎的患者中，乳糜瀉的患病率均高于一般人群[7]。乳糜瀉肝功能障礙可表現(xiàn)為非特異性肝炎的癥狀，如不適和疲勞[8]。10%～50%的乳糜瀉患者血清轉(zhuǎn)氨酶水平升高[9]，乳糜瀉患者中轉(zhuǎn)氨酶升高通常為輕度至中度。堿性磷酸酶(ALP) 可以正常或升高 4%～20%，膽紅素和γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶(GGT)通常正常，但凝血酶原時(shí)間和白蛋白水平是非特異性的，可能因吸收不良而改變[10]。

乳糜瀉與兩種不同的肝功能障礙有關(guān)，分別是隱源性的肝損傷及自身免疫性肝臟疾病。其中隱源性的肝損傷表現(xiàn)為輕微到嚴(yán)重的肝炎，血清學(xué)顯示單獨(dú)的轉(zhuǎn)氨酶升高[11]，而在所有隱源性肝損傷中，約9%的患者通過(guò)血清學(xué)抗體及小腸活檢最終診斷為乳糜瀉[12, 13]。病理學(xué)顯示乳糜瀉患者隱源性肝損傷肝小葉基本結(jié)構(gòu)未受損，門靜脈周圍及小葉間有輕度的淋巴單核細(xì)胞浸潤(rùn)及Kupffer細(xì)胞的增生，無(wú)麩質(zhì)飲食后，隱源性的肝損傷可得到明顯改善[14, 15]。本例患者即表現(xiàn)為隱源性的肝功能損傷，伴吸收不良所致嚴(yán)重的低蛋白血癥，表現(xiàn)為單純的轉(zhuǎn)氨酶升高，在進(jìn)行嚴(yán)格的無(wú)麩質(zhì)飲食并保肝治療后，轉(zhuǎn)氨酶明顯下降。乳糜瀉患者的AIH 發(fā)病率高于一般人群，為 4%～6.4%[1]，PBC的發(fā)生率為 3%～7%[16]，乳糜瀉合并的自身免疫性肝病組織學(xué)顯示肝小葉中單核和嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，可能同時(shí)合并有膽紅素的升高并存在特征性的循環(huán)自身抗體，如抗核抗體(ANA)、抗平滑肌抗體(ASMA)，抗肝腎微粒體(LKM1)等，通常需要無(wú)麩質(zhì)飲食結(jié)合類固醇藥物及免疫抑制劑同時(shí)治療。

乳糜瀉患者出現(xiàn)肝酶異常的原因仍然未知，腸道滲透性異常所激發(fā)的全身免疫反應(yīng)被認(rèn)為起主要致病作用。麥膠蛋白通過(guò)與 CXCR3 趨化因子受體結(jié)合，誘導(dǎo)腸道通透性增加和MyD88依賴性連蛋白釋放[17]。連蛋白能夠通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞間緊密連接可逆地調(diào)節(jié)腸道通透性。而腸道通透性增加允許毒素、細(xì)胞因子和抗原通過(guò)門脈循環(huán)到達(dá)肝臟，并通過(guò)釋放促炎介質(zhì)導(dǎo)致肝損傷[14]。 研究表明在小腸黏膜受損嚴(yán)重的患者中能夠檢測(cè)到轉(zhuǎn)氨酶的升高，而小腸黏膜正常或輕度受損的患者并未合并肝功能損傷[10]。

與健康對(duì)照相比，患有乳糜瀉的人患非酒精性脂肪性肝病( nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD) 的風(fēng)險(xiǎn)增加，風(fēng)險(xiǎn)比為 2.8[18]。NAFLD 患者的小腸細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)(small intestinal bacterial overgrowth，SIBO) 率更高，細(xì)菌易位可能與腸道通透性增加和脂肪變性以及NAFLD 患者脂肪變性的嚴(yán)重程度相關(guān)[19]。而乳糜瀉患者無(wú)麩質(zhì)飲食后小腸吸收能力增加可能會(huì)引起或加重脂質(zhì)代謝紊亂[20]。NAFLD 經(jīng)常發(fā)生在 2 型糖尿病和肥胖癥患者中。然而，當(dāng)代謝綜合征不存在時(shí)，NAFLD 可能與伴隨的乳糜瀉相關(guān)。因此，在沒(méi)有2型糖尿病或肥胖，以及排除其他肝病原因后，NAFLD 患者應(yīng)篩查乳糜瀉[21]。2020年，專家提出將代謝相關(guān)脂肪性肝病( metabolic associated fatty liver disease，MAFLD)的定義替代NAFLD，并提出診斷標(biāo)準(zhǔn)為：基于肝臟脂肪積聚的組織學(xué)(肝活檢) 、影像學(xué)及血液生物標(biāo)志物證據(jù)，同時(shí)合并以下3 項(xiàng)條件之一: 超重/肥胖、2 型糖尿病、代謝功能障礙。規(guī)定存在至少兩項(xiàng)代謝異常風(fēng)險(xiǎn)因素者為代謝功能障礙[22]。指南中認(rèn)為乳糜瀉相關(guān)的脂肪肝應(yīng)被歸為其他原因相關(guān)脂肪肝。本例患者上腹部影像學(xué)檢查提示輕度脂肪肝，甘油三酯升高，高密度脂蛋白減低。因此根據(jù)新版MAFLD的診斷指南，符合MAFLD的診斷，該病例可能為乳糜瀉引起的代謝紊亂，繼而引起的代謝相關(guān)脂肪肝，也可能為乳糜瀉同時(shí)合并MAFLD。

因此，乳糜瀉患者應(yīng)定期行肝功能檢查。如果發(fā)現(xiàn)異常，則實(shí)施嚴(yán)格的無(wú)麩質(zhì)飲食，并在6～12個(gè)月內(nèi)繼續(xù)監(jiān)測(cè)肝功能。若患者堅(jiān)持無(wú)麩質(zhì)飲食后肝功能仍無(wú)明顯改善，應(yīng)考慮是否合并了其他肝臟疾病并進(jìn)行肝活檢。另一方面，隱源性肝酶升高的患者應(yīng)進(jìn)行乳糜瀉血清學(xué)篩查，如果發(fā)現(xiàn)為陽(yáng)性，則應(yīng)進(jìn)行十二指腸或小腸活檢。