心血寧膠囊對伴高同型半胱氨酸水平缺血性卒中患者短期功能預后的影響

呂微，王安心，田雪，張曉麗，許玉園，孟霞

卒中是在全球疾病死因中居于第二位的疾病，同時也是居于中國首位的致死性疾病[1]，其發(fā)病率、復發(fā)率、致殘率和致死率均顯著高于其他疾病，已成為全球公共衛(wèi)生問題[2]。雖然近年來我國卒中防治取得了一定成效，但仍面臨巨大挑戰(zhàn)[3]。心血管病患者中伴有高Hcy水平者比例占30%～40%[4]，高Hcy水平造成腦血管內(nèi)皮細胞損傷和功能異常，增加卒中發(fā)生風險[5]。因此伴有高Hcy水平的缺血性卒中患者的治療是目前研究的熱點問題之一。中醫(yī)防治卒中歷史悠久，中西醫(yī)結(jié)合治療在我國已被廣泛應用在卒中的臨床實踐中[6-7]。一項涉及全國48家醫(yī)院3664例患者的橫斷面調(diào)查顯示，約1/3的缺血性卒中患者出院時采用中成藥治療，且藥物品種繁多[8]。心血寧膠囊是由葛根、山楂經(jīng)提取精制而成的一種純中藥制劑，具有活血行氣散瘀、興奮中樞神經(jīng)系統(tǒng)之功效。有學者對葛根、山楂的有效成分進行研究，發(fā)現(xiàn)其均可改善缺血性卒中患者的神經(jīng)功能[9-11]。但心血寧膠囊對伴有高Hcy水平的缺血性卒中患者功能預后影響的相關(guān)研究較少。因此，本研究進一步分析心血寧膠囊對伴有高Hcy水平的缺血性卒中患者短期功能預后的改善效果。

1 對象與方法

1.1 研究設(shè)計 本研究數(shù)據(jù)來源于首都醫(yī)科大學附屬北京天壇醫(yī)院牽頭開展的心血寧膠囊用于缺血性卒中伴高Hcy水平患者的有效性和安全性研究，該研究是一項全國多中心、前瞻性、隨機、雙盲、對照研究，研究周期為2018年10月30日-2019年12月27日，在全國15家醫(yī)院共連續(xù)入組發(fā)病30 d內(nèi)且伴有高Hcy水平（＞15 μmol/L）的缺血性卒中患者271例，采取區(qū)組隨機方式將患者分成3組，分別給予心血寧膠囊、葉酸和安慰劑治療，連續(xù)用藥治療3個月。心血寧組給予心血寧膠囊和葉酸片模擬劑治療（心血寧膠囊0.4克/粒、2粒/次、3次/日，葉酸片模擬劑2片/次、1次/日）；葉酸組給予心血寧膠囊模擬劑和葉酸片治療（心血寧膠囊模擬劑2粒/次、3次/日，葉酸片0.4毫克/片、2片/次、1次/日）；安慰劑組給予心血寧膠囊模擬劑和葉酸片模擬劑治療（心血寧膠囊模擬劑2粒/次、3次/日，葉酸片模擬劑2片/次、1次/日）。該研究通過了北京天壇醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準（文件號：AF/02-06.01/06.1），患者或其法定代理人均簽署了知情同意書。

1.2 研究人群

1.2.1 入選標準 ①年齡＞18歲；②缺血性卒中患者；③發(fā)病后30 d內(nèi)；④Hcy水平升高（＞15 μmol/L）者；⑤簽署知情同意書。

1.2.2 排除標準 ①頭顱CT或MRI發(fā)現(xiàn)有出血或其他病理性腦疾??；②伴有自身免疫性疾病；③維生素B12缺乏引起的巨幼細胞貧血；④胃部腫瘤或伴并發(fā)癥、嚴重肝?。ū彼岚被D(zhuǎn)移酶＞正常值上限3倍）、腎臟病[估計腎小球濾過率＜90 mL·min-1·（1.73 m2）-1]、其他惡性腫瘤及酒精中毒疾病等；⑤隨機化前1個月有特殊治療史；⑥隨機化前1個月內(nèi)使用過葉酸或含葉酸的藥物；⑦患有嚴重非心腦血管疾病，預期生存時間＜3個月；⑧妊娠試驗陰性但拒絕采取有效避孕措施的育齡期女性；⑨正在接受試驗性藥物或儀器試驗；⑩過去30 d參加過其他臨床藥物研究；? 因精神疾病、認知或情緒障礙無法理解和（或）服從研究程序和（或）隨訪；?其他研究者認為不適合參加研究的患者。

1.3 數(shù)據(jù)采集 基線數(shù)據(jù)和3個月隨訪數(shù)據(jù)均由經(jīng)過統(tǒng)一培訓的研究者面對面收集，基線數(shù)據(jù)主要包括年齡、性別、文化程度、病因分型、NIHSS、既往疾病史、吸煙史、飲酒史、血生化指標（Hcy、總膽紅素、血清總蛋白、空腹血糖）；3個月時采集數(shù)據(jù)為患者mRS評分。

吸煙史包括從不吸煙、偶爾吸煙、目前吸煙和既往吸煙。從不吸煙指從未吸過煙；偶爾吸煙指吸煙，但未達到過平均每天吸煙至少1支，連續(xù)吸煙1年以上；目前吸煙指發(fā)病前1年內(nèi)平均每天吸煙至少1支；既往吸煙指一生中曾經(jīng)達到過平均每天吸煙至少1支，連續(xù)吸煙1年以上，但發(fā)病前1年已戒煙。

飲酒史包括從不飲酒、偶爾飲酒、目前飲酒和既往飲酒。從不飲酒指從未飲過酒；偶爾飲酒指飲酒，但未達到過每周至少飲酒1次，連續(xù)飲酒1年以上；目前飲酒指發(fā)病前1年內(nèi)，每周至少飲酒1次，連續(xù)飲酒1年以上；既往飲酒指一生中曾經(jīng)達到過每周至少飲酒1次，連續(xù)飲酒1年以上，但發(fā)病前1年已戒酒。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SAS 9.4軟件對數(shù)據(jù)進行分析，所有假設(shè)檢驗采用雙側(cè)檢驗，取α=0.05，以P≤0.05為差異有統(tǒng)計學意義。計量資料若符合正態(tài)分布且滿足方差齊性，采用進行描述，組間差異比較采用方差分析；不滿足正態(tài)分布則采用M（P25～P75）進行描述，組間差異比較采用Kruskal-Wallis秩和檢驗。計數(shù)資料采用頻數(shù)（%）描述，組間比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法。患者治療3個月時功能預后的評價，采用趨勢χ2檢驗。

2 結(jié)果

2.1 基線特征 本研究選取完成3個月藥物治療的患者266例，排除未完成3個月訪視的患者28例，最終納入統(tǒng)計分析的患者為238例，患者平均年齡為64.49±12.48歲，女性43例（18.07%）。其中，心血寧組79例，平均年齡為63.01±13.95歲，女性10例（12.66%）；葉酸組86例，平均年齡為64.65±11.87歲，女性19例（22.09%）；安慰劑組73例，平均年齡為65.90±11.44歲，女性14例（19.18%）?；€信息分析結(jié)果顯示，年齡、性別、文化程度、病因分型、NIHSS、既往疾病史、吸煙史、飲酒史及血生化指標在三組中差異均無統(tǒng)計學意義（表1）。

表1 缺血性卒中伴高Hcy水平患者的基線特征比較

2.2 患者治療3個月后mRS評分比較 治療3個月時mRS 0～1分的患者比例，心血寧組為91.14%（72/79），葉酸組為80.23%（69/86），安慰劑組為80.82%（59/73）。3組患者治療3個月后mRS評分分布見圖1。趨勢檢驗結(jié)果顯示，葉酸組與安慰劑組相比mRS評分沒有趨勢關(guān)系（P=0.89），心血寧組與安慰劑組相比mRS評分有下降趨勢（P=0.04），心血寧組與葉酸組相比mRS評分有下降趨勢（P=0.03）。

圖1 3組患者治療3個月后mRS評分分布

3 討論

伴高Hcy水平的缺血性卒中患者通常有感覺障礙、失語、偏癱、偏盲等癥狀，具有較高的致死率和致殘率[12]，嚴重危害患者生命健康及生活質(zhì)量，故研究伴有高Hcy水平的缺血性卒中患者的功能預后至關(guān)重要。本研究采用隨機、雙盲、對照方法開展研究，結(jié)果顯示對于伴有高Hcy水平的缺血性卒中患者，相比于使用安慰劑或葉酸，使用心血寧膠囊治療可能能夠改善患者3個月功能預后。

心血寧膠囊是我國自行研制開發(fā)的獨家中成藥，依據(jù)中醫(yī)學理論，總結(jié)多年來治療心腦血管疾病的經(jīng)驗及方劑，經(jīng)現(xiàn)代醫(yī)學檢驗及篩選后，重新配伍科學組方而成，是由葛根、山楂經(jīng)提取精制而成的一種純中藥制劑，具有活血化瘀、通絡止痛之功效，用于心脈瘀阻、瘀阻腦絡引起的胸痹、眩暈，以及冠心病、高血壓、心絞痛、高脂血癥等見上述證候者[13-15]。前期有學者對葛根素和山楂進行了相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，葛根素可有效改善缺血性卒中患者的神經(jīng)功能[10-11]。于心洋等[16]研究發(fā)現(xiàn)，葛根素能改善缺血性卒中模型大鼠的神經(jīng)功能，減輕神經(jīng)細胞損傷，其作用機制可能與調(diào)節(jié)Wnt/β-catenin信號通路有關(guān)。另有研究發(fā)現(xiàn)，山楂葉總黃酮具有抗氧化、降血脂、抑制細胞凋亡及膠質(zhì)瘢痕形成的作用[17-18]，對慢性腦缺血大鼠的學習記憶功能具有明顯的改善作用。趙蕾等[19]學者發(fā)現(xiàn)，山楂葉總黃酮聯(lián)合西藥治療急性腦梗死，可減輕腦缺血造成的腦組織損傷，具有較好的腦神經(jīng)保護作用。

本隨機對照研究結(jié)果顯示，對于伴有高Hcy水平的缺血性卒中患者，使用心血寧膠囊治療可能能夠改善患者3個月功能預后，為心血寧膠囊在這部分患者中的使用提供一定的證據(jù)支撐。本研究也具有一定局限性，本研究中的樣本量較小，采用χ2檢驗可能會產(chǎn)生陰性結(jié)果，故后續(xù)需要在更大樣本人群中加以驗證和推廣。

【點睛】對于伴高Hcy水平的缺血性卒中患者，相比于使用安慰劑或葉酸，使用心血寧膠囊治療可能改善患者3個月功能預后。