青年顱內(nèi)動脈狹窄合并維生素B12缺乏相關(guān)的偏側(cè)不自主運動1例報道

司倩倩，李明利，柳青，徐蔚海

1 病例介紹

患者男性，20歲，大學在校學生，未婚。主訴“發(fā)作性右側(cè)肢體抖動2年余”于2020年8月14日入院。2018年5月某日患者臥床休息時突然出現(xiàn)右側(cè)肢體抖動，不受控制，持續(xù)數(shù)秒，不伴肢體無力麻木、視物模糊、言語不清，無意識喪失，發(fā)作后無不適。此后反復(fù)出現(xiàn)上述發(fā)作性右側(cè)肢體抖動，每次幅度、持續(xù)時間不一，最短持續(xù)10 s，最長持續(xù)2 h，數(shù)天1次（入院前4個月發(fā)作15次）。發(fā)作與姿勢位置無關(guān)，無明確誘因，睡眠中無發(fā)作。發(fā)作間期神經(jīng)科查體正常。期間外院住院治療，頭顱常規(guī)MRI檢查未見異常，頭頸CTA示：左側(cè)大腦前動脈A1段、左側(cè)大腦中動脈M1段狹窄。出院時考慮TIA、顱內(nèi)血管狹窄（血管炎可能），予潑尼松抗炎、抗血小板聚集、調(diào)脂藥物口服，治療3個月無好轉(zhuǎn)。為求進一步診治，就診于北京協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)科。

既往史：哮喘病史（近8年未發(fā)作），唇腭裂術(shù)后10余年，有碘對比劑過敏史。否認高血壓、糖尿病、高血脂、煙酒史。否認毒物接觸史。自幼不喜食蛋肉（身高183 cm，體重76 kg）。否認家族史：父母及一姐姐和一弟弟均體健。

體格檢查：（發(fā)作間期）心肺腹查體未見異常。神經(jīng)科查體：神清語利，顱神經(jīng)反射檢查未見異常。四肢肌力5級，肌張力正常。感覺、共濟查體未見異常。病理征未引出。行走步態(tài)正常。認知篩查：MMSE 26分，MoCA 23分；精神行為篩查：醫(yī)院焦慮抑郁量表（hospital anxiety and depression scale，HADS）評估焦慮8分，抑郁0分。

外院輔助檢查：

血指標（2020-05-08）：血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、凝血指標、Hcy、糖化血紅蛋白、甲狀腺功能、感染8項均未見異常，銅藍蛋白、抗鏈球菌溶血素O試驗、類風濕因子、CRP、抗核抗體譜、核周型和細胞質(zhì)型抗中性粒細胞胞質(zhì)抗體、抗心磷脂抗體、免疫球蛋白、補體、抗腎小球基底膜抗體等測定均正常；腰椎穿刺（2020-05-13）：常規(guī)、生化、感染指標未見異常；視頻腦電監(jiān)測（2020-05-08）：未抓到臨床發(fā)作，發(fā)作間期無癇樣放電；超聲心動圖（2020-05-09）未見異常。頭顱常規(guī)MRI（2020-05-09）未見明顯結(jié)構(gòu)異常；頭頸CTA（2020-05-09）顯示左側(cè)大腦前動脈A1段、左側(cè)大腦中動脈M1段狹窄。

入院診斷：

發(fā)作性右側(cè)肢體抖動原因待查

Limb-shaking綜合征可能

顱內(nèi)血管狹窄

診療經(jīng)過：此病例為青年顱內(nèi)血管狹窄患者，入院前未發(fā)現(xiàn)腦血管病危險因素。入院后復(fù)查（2020-08-14）：血常規(guī)、肝腎功能、血脂、糖化血紅蛋白、甲狀腺功能、血管炎抗體譜、抗核抗體譜等未見明顯異常，Hcy水平稍高（22.1 μmol/L，正常參考值0～15 μmol/L，外院2020年5月8日結(jié)果：15.06 μmol/L），維生素B12缺乏（115 pg/mL，正常參考值180～914 pg/mL，外院未測），葉酸正常范圍內(nèi)（5.6 ng/mL）。復(fù)查腦電圖（2020-08-15）：未見明顯異常；頭顱常規(guī)MRI（2020-09-02）：未見明顯結(jié)構(gòu)異常（圖1）；完善血管壁MRI（2020-09-08）：左側(cè)大腦前動脈A1段、左側(cè)大腦中動脈M1段管壁輕度增厚，局部明顯強化，管腔狹窄，考慮炎癥改變可能（圖2A～C），ASL示左側(cè)基底節(jié)區(qū)灌注略減低（圖2D）。

圖1 頭顱常規(guī)MRI檢查結(jié)果

考慮血管炎診斷證據(jù)不充分，予停用激素治療；已規(guī)范抗血小板聚集+他汀類藥物調(diào)脂治療3個月，癥狀無好轉(zhuǎn)，亦無高血脂等動脈粥樣硬化基礎(chǔ)病史，予以停用抗血小板和他汀類藥物；因患者飲食為近素食狀態(tài)，篩查發(fā)現(xiàn)維生素B12缺乏，Hcy水平稍高，加用B族維生素治療（2020年9月10日起甲鈷胺0.5 mg 3次/日、葉酸5 mg 3次/日、維生素B610 mg 1次/日口服至今；2021年5月7日查維生素B12水平仍偏低：126 pg/mL，后加用甲鈷胺0.5 mg 1次/日肌內(nèi)注射，2022年3月14日停用）。發(fā)作性右側(cè)肢體不自主運動逐漸好轉(zhuǎn)，平均發(fā)作持續(xù)時間逐漸縮短，發(fā)作頻率逐漸減少，治療后約5個月（2021-02-02）至今未再發(fā)作。期間，復(fù)查血指標（末次2021-12-21）：維生素B12206 pg/mL，Hcy 13.2 μmol/L；復(fù)查血管壁MRI（2021-06-22）：左側(cè)大腦前動脈A1段、左側(cè)大腦中動脈M1段管壁強化程度較前減輕，管腔狹窄程度較前變化不大（圖2E～G），ASL示左側(cè)基底節(jié)區(qū)灌注較前略改善（圖2H）；復(fù)查血管壁MRI（2021-12-21）：左側(cè)大腦前動脈A1段、左側(cè)大腦中動脈M1段管壁強化似較前明顯，管腔狹窄程度較前變化不大（圖2I～K），ASL示左側(cè)基底節(jié)區(qū)灌注大致同前（圖2L）。完善全外顯子基因檢測（2022-01-07）：RNF213：p.R4810K雜合變異（母源）（圖3），患者母親顱內(nèi)血管檢查未發(fā)現(xiàn)狹窄。

圖2 頭顱MRA+HR-MRI+ASL檢查結(jié)果

圖3 全外顯子基因檢測結(jié)果

最終診斷：

維生素B12缺乏相關(guān)不自主運動可能

顱內(nèi)血管狹窄

高同型半胱氨酸血癥

2 討論

本例青年患者發(fā)作性右側(cè)肢體抖動，病因篩查發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)左側(cè)大腦前動脈A1段、左側(cè)大腦中動脈M1段顯著狹窄，伴左側(cè)基底節(jié)區(qū)灌注略減低，合并維生素B12水平減低。在規(guī)范抗血小板聚集+他汀類藥物降脂治療3個月仍無改善的情況下，僅補充維生素B12等B族維生素治療，癥狀逐漸改善至完全消失，考慮偏側(cè)不自主運動表現(xiàn)的機制為兩種因素共同參與，即血管狹窄、灌注不足基礎(chǔ)上，合并維生素B12缺乏對血管內(nèi)皮功能和能量代謝的影響。

本例病例影像學檢查提示存在顱內(nèi)血管重度狹窄是出現(xiàn)偏側(cè)不自主運動表現(xiàn)的基礎(chǔ)原因。關(guān)于青年顱內(nèi)血管狹窄的病因，此例患者無傳統(tǒng)高血壓、高血脂、糖尿病等腦血管病危險因素，實驗室檢查僅發(fā)現(xiàn)維生素B12缺乏和血Hcy水平偏高。雖然高Hcy是動脈粥樣硬化性疾病的獨立危險因素，但此患者Hcy水平升高不多，且外院3個月前篩查正常，單一因素不太好解釋青年顱內(nèi)血管重度狹窄?；诖?，筆者團隊送檢了基因檢測，發(fā)現(xiàn)此患者存在RNF213（p.R4810K）雜合變異。雖然攜帶了相同雜合變異的患者母親并沒有顱內(nèi)血管異常，但既往研究證實p.R4810K突變是亞洲人群與煙霧病相關(guān)的最易感基因[1-2]，并且顯著增加大動脈粥樣硬化風險[3]。p.R4810K突變與內(nèi)皮細胞功能障礙、平滑肌細胞功能障礙以及止血異常等有關(guān)[4]。結(jié)合以上，考慮本病例顱內(nèi)動脈狹窄與遺傳因素相關(guān)。顱內(nèi)動脈狹窄與此患者的肢體抖動有無直接關(guān)聯(lián)？國內(nèi)報道顱內(nèi)動脈狹窄占肢體顫抖（Limb-shaking）綜合征病因的65%[5]，但發(fā)作多與體位變化明顯相關(guān)，癥狀持續(xù)時間一般為數(shù)秒或數(shù)分鐘，本例患者與上述血管狹窄所致Limb-shaking綜合征的典型表現(xiàn)有差別，包括持續(xù)時間過長（達2 h），且與活動狀態(tài)無關(guān)；同時，復(fù)查影像學并未發(fā)現(xiàn)血管狹窄有所恢復(fù)，也不曾進行補液等改善灌注治療，這與患者臨床癥狀的好轉(zhuǎn)并不匹配。但是，左側(cè)大腦中動脈狹窄加重了左側(cè)基底節(jié)區(qū)低灌注，可能是此患者右側(cè)偏側(cè)癥狀的基礎(chǔ)。

維生素B12缺乏患者可以出現(xiàn)不自主運動。維生素B12缺乏引起的神經(jīng)系統(tǒng)損害，最常見的部位是周圍神經(jīng)、脊髓后側(cè)索，即導(dǎo)致脊髓亞急性聯(lián)合變性[6]。但是，維生素B12缺乏還可以引起舞蹈癥、肌陣攣、震顫、帕金森樣癥狀、肌張力障礙等多種形式的不自主運動，臨床上較為罕見，通常不易早期識別和診斷[7]。因維生素B12缺乏相關(guān)的不自主運動對維生素B12療效顯著，早期診斷和用藥，可以完全逆轉(zhuǎn)癥狀，逐漸得到部分關(guān)注[8-10]。截至目前，成人發(fā)病的維生素B12缺乏相關(guān)的不自主運動僅有10余例的個案報道，國內(nèi)尚缺乏相關(guān)發(fā)現(xiàn)[11-12]。成人發(fā)病的維生素B12缺乏相關(guān)的不自主運動發(fā)病年齡為31～87歲，病程10 d至5年，臨床表現(xiàn)以舞蹈癥最多見，可以單發(fā)，也可以出現(xiàn)肌陣攣、震顫、眼瞼痙攣、帕金森樣癥狀等多種表現(xiàn)，大部分患者血維生素B12水平減低，少數(shù)可正常，維生素B12治療后最短3 d癥狀消失，最長2年癥狀改善，改善速度和程度與病程相關(guān)[11-12]。

維生素B12缺乏導(dǎo)致不自主運動與內(nèi)皮功能損傷及基底節(jié)區(qū)能量代謝異常相關(guān)，但機制仍不明確。維生素B12缺乏主要通過升高Hcy水平介導(dǎo)內(nèi)皮功能障礙和動脈粥樣硬化[13-14]。高同型半胱氨酸血癥與活性氧的增加、NO的生物利用度降低以及炎癥級聯(lián)反應(yīng)有關(guān)，從而引起內(nèi)皮功能障礙。此外，高同型半胱氨酸血癥還會引起神經(jīng)毒性和炎癥活動，并通過組織因子表達的作用影響凝血?？傊咄桶腚装彼嵫Y由于其神經(jīng)毒性作用及其直接或間接的血管和內(nèi)皮誘導(dǎo)的促炎作用在動脈粥樣硬化形成中具有致病作用[15]，已知高同型半胱氨酸血癥可以使紋狀體動脈發(fā)生粥樣硬化[12]。此外，Hcy及其代謝產(chǎn)物濃度增高，能夠激活N-甲基-D-天冬氨酸受體，通過丘腦皮質(zhì)環(huán)路興奮基底神經(jīng)節(jié)，引起肌張力障礙[11，16]。同時，維生素B12水平降低可導(dǎo)致神經(jīng)毒性的甲基四氫葉酸和甲基丙戊二酸水平升高[11]。甲基四氫葉酸的積累會產(chǎn)生類似于亨廷頓病的神經(jīng)元損傷[11]。高甲基丙戊二酸可以通過干擾線粒體供氧而影響基底節(jié)能量代謝[17]。以上途徑均可造成基底節(jié)區(qū)能量代謝受損，而基底節(jié)區(qū)如蒼白球等結(jié)構(gòu)對能量代謝需求又較高，對能量代謝的敏感性增加。已有研究證實，在維生素B12缺乏相關(guān)的不自主運動患者中，影像學出現(xiàn)雙側(cè)蒼白球病變，磁共振波譜（magnetic resonance spectroscopy，MRS）提示乳酸峰升高、N-乙酰天門冬氨酸峰（N-acetyl aspartate peak，NAA-peak）下降，且維生素B12治療后明顯改善[17]。本例患者雖然并未出現(xiàn)基底節(jié)區(qū)病變，也不曾完善相關(guān)代謝檢查，但腦血流顯示左側(cè)基底節(jié)區(qū)經(jīng)過維生素B12補充治療后灌注改善，與臨床癥狀好轉(zhuǎn)平行，支持維生素B12缺乏在偏側(cè)不自主運動中起到關(guān)鍵作用的結(jié)論。

綜上，筆者認為雙重因素作用導(dǎo)致本例患者出現(xiàn)偏側(cè)不自主運動表現(xiàn)。RNF213基因的p.R4810K雜合變異增加了此例青年顱內(nèi)血管狹窄患者遺傳易感基礎(chǔ)，形成了顱內(nèi)血管狹

窄和低灌注表現(xiàn)；而維生素B12缺乏加重了對血管內(nèi)皮和基底節(jié)區(qū)能量代謝的打擊，最終引起了偏側(cè)肢體的不自主運動。本病例提示，積極糾正代謝性因素，對低灌注相關(guān)異常改變有明確的治療作用，但其具體機制仍需要進一步明確。

點評專家：田成林 主任醫(yī)師，教授，碩士研究生導(dǎo)師

E-mail：tianchenglin719@aliyun.com

工作單位：中國人民解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學中心

主要研究方向：腦血管病

出診時間：周二下午、周四上午

專家點評：

本例患者為20歲青年，因偏側(cè)發(fā)作性肢體抖動就診，篩查發(fā)現(xiàn)左側(cè)前循環(huán)顱內(nèi)血管顯著狹窄。無常規(guī)腦血管病危險因素和家族史。進一步檢查發(fā)現(xiàn)維生素B12水平減低，RNF213基因雜合變異。發(fā)作性肢體抖動經(jīng)補充維生素B12治療后完全緩解。盡管尚不能直接證明維生素B12缺乏參與不自主運動的發(fā)生機制，但患者對治療的反應(yīng)提示RNF213基因雜合變異可能是此例患者腦血管狹窄和偏側(cè)不自主運動的遺傳易感基礎(chǔ)，維生素B12缺乏促進了不自主運動的發(fā)生。本例為國內(nèi)第一例報道的維生素B12缺乏相關(guān)的不自主運動，且維生素B12療效顯著，為少見病因的不自主運動提供了診治思路，豐富了讀者對于不自主運動少見病因的認識，也拓展了維生素B12缺乏的疾病表現(xiàn)譜，對臨床工作具有較好的參考價值。