青年煙霧病患者的卒中類型及危險因素分析

符荷琯，沈栩軒，徐佳麗，張厚地，李斌，鄒正興，馮捷，段煉，韓聰

青年卒中（18～45歲）占卒中總數(shù)的5%～ 15%[1]，且此比例近年呈上升趨勢。與中老年卒中患者相比，青年卒中具有發(fā)病急、病情重、預(yù)后差的特點。煙霧病是引起青年卒中的重要疾病之一，有研究報道，煙霧病引起的卒中事件在青年卒中事件中的比例為6%～15%[2]。煙霧病是一種病因不明的，以雙側(cè)頸內(nèi)動脈末端以及大腦前、中動脈慢性狹窄閉塞，顱底穿支動脈代償增生成煙霧狀血管為特征的腦血管病[3]。煙霧病在疾病進(jìn)展過程中，既可以引起腦出血又可以引起腦梗死，對青年患者危害極大，嚴(yán)重者可導(dǎo)致患者喪失自理能力甚至死亡。目前對青年煙霧病患者卒中類型及危險因素的相關(guān)研究鮮有報道?；诖?，本文將初步分析青年卒中型煙霧病患者的臨床特征及危險因素，為探究青年煙霧病患者的卒中風(fēng)險提供相關(guān)參考及幫助。

1 對象與方法

1.1 研究對象 回顧性分析2020年1月-2021年12月在解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心神經(jīng)外科就診的青年卒中型煙霧病患者的臨床資料、影像學(xué)資料及實驗室資料。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡18～45歲；②經(jīng)過DSA證實符合2012年日本厚生省煙霧病診斷指南的標(biāo)準(zhǔn)[4]；③既往發(fā)生過卒中（腦出血或腦梗死）事件，卒中事件與DSA檢查間隔時長在1～3個月；④未行腦血管重建術(shù)治療。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①煙霧綜合征（合并動脈粥樣硬化、自身免疫性疾病、甲狀腺功能亢進(jìn)、顱內(nèi)腫瘤、頭顱感染等其他系統(tǒng)疾病引起的腦血管損傷）以及診斷存疑；②合并其他重大疾?。ò籽?、其他系統(tǒng)惡性腫瘤等危及患者生命的疾?。?；③多次卒中以及出血合并缺血性卒中。

對照組為同期就診的經(jīng)DSA證實為煙霧病，且根據(jù)病史及影像學(xué)檢查既往無腦梗死或腦出血證據(jù)的未行血管重建術(shù)治療的患者。

1.2 資料收集 收集所有入組患者的人口學(xué)資料（包括年齡、性別等）、腦血管病的危險因素（家族史、吸煙史、飲酒史、勞動強(qiáng)度、睡眠障礙、高血壓、糖尿病、高脂血癥、高同型半胱氨酸血癥、高尿酸血癥、低血紅蛋白血癥）、臨床癥狀（分為無癥狀、頭暈、頭疼嘔吐、肌力減退、感覺障礙、視覺障礙、語言障礙、意識障礙）、動脈瘤及鈴木分期。

1.2.1 危險因素評估標(biāo)準(zhǔn) 高血壓、糖尿病、高脂血癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)分別參考《中國高血壓防治指南（2018年修訂版）》[5]、《中國2型糖尿病防治指南（2020年版）[6]、《中國成人血脂異常防治指南（2016年修訂版）》[7]；高同型半胱氨酸血癥：Hcy＞15 μmol/L；高尿酸血癥：男性＞420 μmol/L，女性＞360 μmol/L；低血紅蛋白血癥：男性＜120 g/L，女性＜110 g/L。

其他危險因素：將患者發(fā)病前每天吸煙10支以上，且持續(xù)6個月以上記錄為有吸煙史；將患者發(fā)病前每天飲酒30 g以上或每周210 g以上，且持續(xù)6個月以上記錄為有飲酒史。根據(jù)《中華人民共和國勞動法》規(guī)定的體力勞動強(qiáng)度分級，將發(fā)病前的勞動強(qiáng)度分為輕、中、重、極重4個等級。睡眠障礙包括失眠癥、睡眠呼吸暫停綜合征等。

1.2.2 影像學(xué)評估

（1）腦梗死：通過病史及MRI檢查證實1～3個月內(nèi)發(fā)生過缺血性卒中。按照既往研究歸納的煙霧病缺血性卒中類型將其分為3個亞型：①大動脈梗死型，包括大腦前、中、后動脈供血區(qū)的腦梗死；②血流動力學(xué)梗死型，包括前分水嶺梗死及后分水嶺梗死；③穿支動脈梗死型[8]。

（2）腦出血：通過病史及CT檢查證實1～3個月內(nèi)發(fā)生過腦出血。腦出血基于出血部位不同分為腦室出血、腦實質(zhì)出血、蛛網(wǎng)膜下腔出血[9]。

（3）無卒中：依據(jù)病史及影像學(xué)檢查既往無腦梗死或腦出血證據(jù)。

（4）動脈瘤及煙霧病分期：動脈瘤診斷依據(jù)DSA檢查結(jié)果判定；煙霧病的病變嚴(yán)重程度采用鈴木分期（Suzuki分期）評估。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 使用SPSS 26.0版本軟件處理數(shù)據(jù)，計數(shù)資料采用構(gòu)成比（%）描述，采用χ2檢驗或Fisher確切概率法比較組間差異。非正態(tài)分布的計量資料采用M（P25～P75）表示，兩組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗。以卒中事件為因變量（卒中事件=1，無卒中=0），將單因素logistic回歸分析中P＜0.2的變量納入后續(xù)多因素logistic回歸分析，統(tǒng)計分析不同卒中類型可能存在的危險因素。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基線資料 2020年1月-2021年12月中心收治年齡18～45歲的青年煙霧病患者中，符合入組標(biāo)準(zhǔn)的卒中型煙霧病患者108例，104例患者納入無卒中對照，26例因出現(xiàn)反復(fù)的卒中事件、合并重大疾病、診斷不明確被除外本研究。108例卒中型煙霧病患者中，男性66例（61.1%），女性42例（38.9%），中位年齡38.0（32.5～42.0）歲；對照組中男性54例（51.9%），女性50例（48.1%），中位年齡34.0（29.0～39.0）歲。

入組卒中型煙霧病患者中，出血性卒中22例（20.4%），缺血性卒中86例（79.6%）。與缺血性卒中組相比，出血性卒中組女性和合并動脈瘤者比例更高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。兩組年齡、家族史、吸煙史、飲酒史、勞動強(qiáng)度、睡眠障礙、高血壓、糖尿病、高脂血癥、高同型半胱氨酸血癥、高尿酸血癥、低血紅蛋白血癥、鈴木分期分布差異無統(tǒng)計學(xué)意義（表1）。

表1 青年煙霧病出血性卒中組與缺血性卒中組患者的臨床特征比較

2.2 不同卒中類型的亞型分布及臨床癥狀對比分析 在臨床癥狀分布方面，出血性卒中組頭痛嘔吐的癥狀比例高于缺血性卒中組（P＜0.001），而肌力減退（P=0.002）和語言障礙（P=0.006）的癥狀分布比例低于缺血性卒中組（表2）。

出血性卒中組的亞型分布：腦室出血12例（54.5%），腦實質(zhì)出血7例（31.8%），蛛網(wǎng)膜下腔出血3例（13.6%）；缺血性卒中組亞型分布：大動脈梗死型21例（24.4%），血流動力學(xué)梗死型36例（41.9%），穿支動脈梗死型29例（33.7%）。不同亞型之間的臨床癥狀比較結(jié)果顯示，盡管出血性卒中組三個亞型之間的總體臨床癥狀分布差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.176），但蛛網(wǎng)膜下腔出血組和腦室出血組頭痛嘔吐的比例更高（P=0.031）；缺血性卒中組三個亞型之間的總體臨床癥狀分布差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.034），血流動力學(xué)梗死型和穿支動脈梗死型中肌力減退者的比例更高（P=0.037），而大動脈梗死型視覺障礙的發(fā)病比例更高（P=0.046）（表2）。

表2 青年煙霧病出血性卒中組與缺血性卒中組臨床癥狀分布差異[單位：例（%）]

2.3 影響青年煙霧病患者卒中事件發(fā)生的危險因素分析 將出血性卒中組與缺血性卒中組分別與對照組進(jìn)行對比分析。單因素logistic回歸分析結(jié)果顯示，出血性卒中組在年齡、高脂血癥患者比例、低血紅蛋白血癥患者比例以及合并動脈瘤患者比例方面與對照組比較，P＜0.2；缺血性卒中組在年齡、性別、吸煙史、勞動強(qiáng)度、高血壓、糖尿病、高脂血癥、高尿酸血癥及鈴木分期方面與對照組比較，P＜0.2。將單因素分析中P＜0.2的變量納入多因素logistic回歸分析，結(jié)果顯示，合并動脈瘤為青年煙霧病患者發(fā)生出血性卒中的獨立危險因素（表3），增齡、糖尿病、高鈴木分期為青年煙霧病患者發(fā)生缺血性卒中的獨立危險因素（表4）。

表3 青年煙霧病出血性卒中的影響因素logistic回歸分析

表4 青年煙霧病缺血性卒中的影響因素logistic回歸分析

3 討論

煙霧病是一種原因不明的慢性進(jìn)展性腦血管病。盡管煙霧病在各年齡層均有發(fā)病，但多項區(qū)域性的流行病學(xué)調(diào)查研究結(jié)果顯示，煙霧病的發(fā)病年齡高峰在4～9歲的兒童和30～40歲的青年[9-11]。煙霧病是兒童卒中的主要病因之一，也是造成青年卒中的重要疾病。本研究主要針對青年（18～45歲）煙霧病人群的卒中類型和危險因素進(jìn)行初步分析。

既往研究顯示，在青年卒中人群中，缺血性卒中比例為61%，出血型卒中比例為39%[12]。本研究顯示青年煙霧病患者的卒中類型也以缺血性卒中為主（79.6%）。從梗死類型來看，與動脈粥樣硬化型青年卒中人群相比，青年煙霧病患者以血流動力學(xué)梗死和穿支動脈梗死為主。煙霧病是一種顱內(nèi)大動脈慢性進(jìn)展性狹窄、閉塞疾病，由于病程進(jìn)展相對緩慢，煙霧病常常形成豐富的側(cè)支循環(huán)。本課題組的前期研究表明，側(cè)支循環(huán)形成良好與否與煙霧病卒中發(fā)病率密切相關(guān)，也是造成兒童煙霧病患者卒中發(fā)生率顯著低于成人的重要原因[13]。側(cè)支循環(huán)的建立導(dǎo)致煙霧病患者大動脈梗死型卒中的發(fā)生率顯著低于其他類型的青年卒中，而長期低灌注導(dǎo)致的血流動力學(xué)梗死成為青年煙霧病患者的主要梗死類型之一。穿支動脈梗死則是長期低灌注所導(dǎo)致的另一個結(jié)果，灌注的減低導(dǎo)致局部腦血流量降低和栓子清除能力下降，使一些小的栓子和微栓子阻塞管徑相對較細(xì)的穿支動脈造成穿支動脈型腦梗死[14]。

本研究發(fā)現(xiàn)，青年煙霧病患者發(fā)生腦梗死的危險因素主要有增齡、糖尿病及高鈴木分期。年齡和鈴木分期對煙霧病卒中風(fēng)險的影響在既往研究中已經(jīng)有了大量報道[13]，鈴木分期反映了疾病的自然進(jìn)展過程，隨著顱內(nèi)動脈的不斷狹窄、閉塞，煙霧病卒中風(fēng)險的增加是其必然的結(jié)果。而年齡對缺血性卒中發(fā)病率的影響是多方面的，一方面年齡的增加影響煙霧病側(cè)支循環(huán)建立的能力，另一方面隨著年齡的增加，傳統(tǒng)血管危險因素和動脈粥樣硬化導(dǎo)致的卒中風(fēng)險在不斷增加[15]。糖尿病是導(dǎo)致青年卒中的傳統(tǒng)血管危險因素之一，既往報道的青年卒中人群中合并糖尿病的比例約為10%[16]，本研究中缺血性卒中煙霧病患者中38.4%合并糖尿病，高于一般青年卒中人群。研究發(fā)現(xiàn)1型糖尿病在煙霧病人群中高發(fā)，并加重了免疫介導(dǎo)的相關(guān)血管病變[17]。另一篇關(guān)于青年煙霧病患者術(shù)后卒中及影響因素的研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病是青年煙霧病術(shù)后發(fā)生卒中及較差預(yù)后結(jié)果的獨立危險因素[18]。這些研究提示，糖尿病在煙霧病患者病情進(jìn)展和卒中發(fā)生中都起到了重要作用，相關(guān)機(jī)制有待進(jìn)一步探索。本研究中其他傳統(tǒng)的血管危險因素如高血壓、高脂血癥、高同型半胱氨酸血癥以及吸煙史、飲酒史等都與缺血性卒中發(fā)生無明顯關(guān)聯(lián)，結(jié)合前述中大動脈梗死型比例相對較低的研究結(jié)果，再一次說明動脈粥樣硬化介導(dǎo)的大動脈梗死可能并不是煙霧病發(fā)生缺血性卒中的主要病因。

腦出血是成人煙霧病患者的主要臨床癥狀之一，在兒童煙霧病患者中極少發(fā)生，造成該臨床癥狀差異的原因目前尚不清楚。而煙霧病腦出血的機(jī)制研究一直是煙霧病研究的熱點，從血管形態(tài)學(xué)的角度目前認(rèn)為造成煙霧病腦出血的主要原因是脈絡(luò)膜前動脈或后交通動脈擴(kuò)張，以及病程中后循環(huán)側(cè)支代償血管與腦室周圍穿支動脈的血管吻合[19]，同時合并動脈瘤也是引起煙霧病出血的獨立危險因素之一[20]。本研究表明出血性卒中組合并動脈瘤的患者比例明顯高于缺血性卒中組及對照組，合并動脈瘤為青年煙霧病患者發(fā)生腦出血的獨立危險因素。但由于本研究僅評估了患者的鈴木分期和是否合并動脈瘤，對病變部位的血管形態(tài)如脈絡(luò)膜前動脈的擴(kuò)張程度和是否存在腦室旁側(cè)支血管吻合未進(jìn)行進(jìn)一步的分析，因此除了合并動脈瘤是特征性的出血風(fēng)險因素外，青年煙霧病患者發(fā)生腦出血是否存在其他影像學(xué)機(jī)制有待進(jìn)一步深入分析。

出血部位方面，本研究中以腦室出血為主的發(fā)病特點與既往報道的煙霧病出血特點相一致[21]。而其他青年出血性卒中人群研究，由于高血壓是造成腦出血的主要病因[21]，出血部位主要在殼核和丘腦。出血部位的差異會導(dǎo)致患者治療策略的不同和臨床預(yù)后的差異[22]。因此，對于出血性煙霧病患者急性出血期的治療和預(yù)后評估需要考慮出血部位的因素，相關(guān)干預(yù)措施也有待進(jìn)一步的規(guī)范。

本研究是一項全面評估青年煙霧病患者卒中類型和危險因素的大樣本研究，但仍存在以下不足：①單中心研究可能對于樣本的選擇造成偏倚；②對煙霧病患者的影像學(xué)評估僅局限于傳統(tǒng)的鈴木分期，未將顱內(nèi)和顱外側(cè)支循環(huán)的相關(guān)路徑納入影像學(xué)危險因素的評估中； ③由于青年卒中發(fā)病機(jī)制的異質(zhì)性較大，無法納入所有跟青年卒中相關(guān)的危險因素，可能對危險因素的分析和結(jié)論造成影響；④本研究的出血型煙霧病患者樣本量較小，結(jié)果的可靠性有待進(jìn)一步的研究驗證。

總之，煙霧病是造成青年卒中的重要原因之一，青年煙霧病的卒中類型和危險因素研究是對青年卒中研究的有益補(bǔ)充。青年煙霧病患者以缺血性卒中發(fā)病為主，血流動力學(xué)梗死和穿支動脈梗死是主要的腦梗死類型，腦室出血是腦出血的主要類型。增齡、高鈴木分期、合并糖尿病和動脈瘤，是影響青年煙霧病患者發(fā)生卒中的獨立危險因素。在對青年煙霧病患者的診療中，必須對相關(guān)危險因素給予足夠的重視和持續(xù)監(jiān)測。

【點睛】煙霧病與其他青年卒中患者在卒中類型及危險因素方面存在差異，需要進(jìn)行個體化的針對性治療。